血液科侵襲性肺真菌病病例回顧與思考卡泊芬靜

血液科侵襲性肺真菌病病例

回顧與思考在多種的血液科疾病中，整體危險(xiǎn)因素是什么？危險(xiǎn)因素不取決于具體的疾病，而是患者接受了何種治療危險(xiǎn)因素取決于附加損害有多嚴(yán)重危險(xiǎn)因素取決于免疫抑制狀態(tài)免疫功能低下患者

面臨侵襲性真菌感染的危險(xiǎn)因素免疫功能低下患者的侵襲性真菌感染中高危風(fēng)險(xiǎn)因素中危因素?急性淋巴細(xì)胞白血病?慢性阻塞性肺病（COPD）?慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）?獲得性免疫缺陷綜合征（AIDS）?淋巴瘤

?骨髓增生異常綜合征（MDS）高危因素?急性髓細(xì)胞白血?。ˋML，第一次誘導(dǎo)化療）?異基因造血干細(xì)胞移植（尤其是臍血移植）?移植（心臟，肺，肝臟）AML患者和異基因造血干細(xì)胞移植（HSCT）受者的高危風(fēng)險(xiǎn)最高EORTC2002IFI診斷共識首次提出

依據(jù)真菌感染的可能性，將診斷定義分3個(gè)級別provenIFD——確診probableIFD——臨床診斷possibleIFD——擬診IFI2003年發(fā)布的一項(xiàng)研究，依據(jù)2002IFI診斷共識，血液病患者不同真菌感染的患者類型AnnHematol(2003)82:80–82確診率較低，大部分患者為臨床診斷和擬診EORTC2008較2002版診斷標(biāo)準(zhǔn)更加嚴(yán)格，

以期提高診斷標(biāo)準(zhǔn)的特異性IFIIFD感染轉(zhuǎn)變?yōu)榧膊?，?qiáng)調(diào)是由真菌感染引起的嚴(yán)重疾病狀態(tài)擴(kuò)大宿主因素增加以下三類人群：接受異基因造血干細(xì)胞移植、接受明確的T細(xì)胞免疫抑制劑治療、先天性的重度免疫缺陷，摒棄發(fā)熱相關(guān)的因素臨床標(biāo)準(zhǔn)更嚴(yán)格不分主要和次要臨床標(biāo)準(zhǔn)，更加倚重表明存在持續(xù)真菌感染的影像學(xué)檢測結(jié)果增加了氣管支氣管真菌感染拓寬了間接的微生物學(xué)檢測指標(biāo)GM試驗(yàn)可以用于支氣管肺泡灌洗液或腦脊液標(biāo)本檢新增血清β-D葡聚糖檢測陽性根據(jù)EORTC2008的定義和診斷標(biāo)準(zhǔn)，

臨床診斷和擬診更加嚴(yán)格臨床診斷1項(xiàng)宿主因素1項(xiàng)臨床標(biāo)準(zhǔn)1項(xiàng)微生物學(xué)標(biāo)準(zhǔn)++ClinInfectDis.2008June15;46(12):1813–1821擬診1項(xiàng)宿主因素1項(xiàng)臨床標(biāo)準(zhǔn)+病例資料女，39歲診斷：Ph陽性ALL既往肺部IFD病史，伏立康唑治療有效35363738394041D1D2D3D4D5D6D7D8D9D10D11D12D13D14Incharge（d）Temperature（℃）Chemotherapy

ChemotherapyintermitenceNeutropeniaD15D16D17D18治療經(jīng)過---第一階段頭孢哌酮+阿米卡星亞胺培南+萬古霉素D19D20D21血流感染（G-桿菌）伏立康唑非培養(yǎng)性檢查影像學(xué)實(shí)驗(yàn)室檢查血?dú)猓貉醴謮?0mmHg痰涂片：陰性血培養(yǎng)：陰性GM試驗(yàn)：血：0.45

G試驗(yàn)：血：<18.6pg/ml8月6日治療前持續(xù)發(fā)熱常見原因下呼吸道真菌：CT

檢查至少存在以下三項(xiàng)之一

致密、邊界清楚的病變，伴或不伴暈征空氣新月征空洞氣管支氣管炎支氣管鏡檢發(fā)現(xiàn)以下表現(xiàn)：氣管支氣管潰瘍、結(jié)節(jié)、偽膜、斑塊或結(jié)痂IFD臨床標(biāo)準(zhǔn)(2013版本)2013版中國血液病IFD指南的診斷分層標(biāo)準(zhǔn)

粒缺伴發(fā)熱未確定擬診臨床診斷確診臨床、影像學(xué)特征-粒缺伴發(fā)熱、廣譜抗生素治療無效；-其他陰性無非特征性臨床或影像學(xué)表現(xiàn)特征性臨床或影像學(xué)表現(xiàn)（如胸部CT：致密、邊界清楚病灶，伴或不伴暈征；空氣新月征和空洞形成）實(shí)驗(yàn)室檢查陰性-G/GM/PCR或-顯微鏡檢或-培養(yǎng)陽性陰性-G/GM/PCR或-顯微鏡檢或-培養(yǎng)陽性陰性-G/GM/PCR或-顯微鏡檢或-培養(yǎng)陽性-組織活檢或-無菌部位真菌培養(yǎng)陽性中國侵襲性真菌感染工作組.中華內(nèi)科雜志2013年

第52卷第8期第704-709頁采用EORTC2008版的診斷標(biāo)準(zhǔn)，

IFD診斷率大幅下降結(jié)果顯示，應(yīng)用2008標(biāo)準(zhǔn)后，IFD(proven+probable+possible)的診斷率由30%變更為6.45%，下降了78%。MedMycol.2012Jul;50(5):538-42n=589回顧性分析了2005-2009年間，血液腫瘤患者的589次高風(fēng)險(xiǎn)病程，分別采用EORTC2002及2008標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行IFD（IA）的分級診斷。然而“未分類”患者并不意味著不存在IFD，

只是無足夠的證據(jù)支持ClinInfectDis.2008June15;46(12):1813–1821;Haematologica2006;91:986-989不能滿足IFD的診斷標(biāo)準(zhǔn)并不意味著不存在IFD，只是無足夠的證據(jù)支持。美國一家癌癥中心連續(xù)15年對血液病患者進(jìn)行尸檢，發(fā)現(xiàn)所有尸檢確認(rèn)的IFD，僅有25%能在死前被診斷未分類患者的死亡率與確診患者接近，

高于擬診患者HerbrechtR,et.JAntimicrobChemother.2012Nov;67(11):2731-8.EORTC標(biāo)準(zhǔn)變化后研究：

近60%接受抗真菌治療的患者未達(dá)到擬診IFD級別一項(xiàng)法國血液病患者抗真菌治療多中心前瞻性觀察性研究，納入419例（298例成人，121例兒童）血液病或HSCT患者；登記前12周內(nèi)這些患者均未予以預(yù)防性抗真菌治療。HerbrechtR,et.JAntimicrobChemother.2012Nov;67(11):2731-8.我國CAESAR研究進(jìn)行抗真菌治療患者的診斷級別：

“未達(dá)到診斷級別”患者臨床常見達(dá)38.1%不同診斷級別患者數(shù)比例（％）臨床診斷+確診

10315.7%擬診30446.2%接受抗真菌治療但是未達(dá)到診斷級別25138.1%總計(jì)658ChemotherapyGroup4889例總體患者中，診斷為IFI的患者407例，院內(nèi)診斷為IFI的有392例包括確診17例，臨床診斷71例，擬診304例；鞏固化療的患者且住院期間未發(fā)生IFI出院后隨至下次化療前，隨訪期間診斷為IFI人群的有15例，包括確診2例，臨床診斷13例。危險(xiǎn)因素（化療患者）粒細(xì)胞缺乏持續(xù)時(shí)間大劑量化療抗生素應(yīng)用劑量和時(shí)間初發(fā)AML患者CornelyOA，etal.JAntimicrobialChemotherapy,2008發(fā)生率AmB/L-AmB:1-9%Caspofungin:2.8-7.3%Voriconazole:1.4-21%35363738394041D1D2D3D4D5D6D7D8D9D10D11D12D13D14Incharge（d）Temperature（℃）Chemotherapy

ChemotherapyintermitenceNeutropeniaD15D16D17D18治療效果---第二階段頭孢哌酮+丁胺卡那亞胺培南+萬古霉素卡泊芬凈D19D20D2136.53737.538D1D2D3D4D5D6D7D8D9D10Incharge（d）Temperature（℃）38.539卡泊芬凈8月6日8月15日Neutropenia治療效果：體溫正常GMvalue:0.28;G

value：<18.6pg/ml9d后復(fù)查胸部CT：病灶較前擴(kuò)大D118月15日Long-TermCTFollow-Upin40Non-HIVImmunocompromisedPatientswithInvasivePulmonaryAspergillosis:KineticsofCT

MorphologyandCorrelationwithClinicalFindingsandOutcome

（AJR:187,August2006）Kineticsoflesionsize：Timepoints(X)indicatedarefirstdiagnosis,firstsightofmaximalarea,lastsightofmaximalarea,timeathalvedmaximalarea,andtimeatcompleteradiologicremission.Ninetypercentof40patientsshowedincreaseoflesionsizeafterdayofdiagnosis;62.5%hadreductiondownto50%ofmaximumsize,and42.5%hadcompleteradiologicremission.影像學(xué)和臨床癥狀之間的關(guān)系Long-TermCTFollow-Upin40Non-HIVImmunocompromisedPatientswithInvasivePulmonaryAspergillosis:KineticsofCT

MorphologyandCorrelationwithClinicalFindingsandOutcome

（AJR:187,August2006））Kineticsofnumbers肺部真菌感染治療后影像學(xué)改善會(huì)滯后于臨床癥狀治療后2周影像學(xué)沒有明顯改善，才考慮療效不佳影像學(xué)和臨床癥狀之間的關(guān)系Incharge（d）8月15日8月23日8月30日8月23日支氣管肺泡灌洗BALFGvale>1600pg/mlBALF鑒定：光滑念珠菌35363738D1D2D3D4D5D6D7D8D9D10D11D12D13D14Incharge（d）Temperature（℃）D15D16D17D18D19D20D218月15日8月23日8月30日治療效果---第三階段2月17日HLA相合同胞供體移植。改良BuCy預(yù)處理，2月24日干細(xì)胞輸注?？ú捶异o二級預(yù)防，直至移植后24天出倉后復(fù)查CT正常停止抗真菌治療3月20日2013版中國血液病IFD指南的診斷分層標(biāo)準(zhǔn)

粒缺伴發(fā)熱未確定擬診臨床診斷確診臨床、影像學(xué)特征-粒缺伴發(fā)熱、廣譜抗生素治療無效；-其他陰性無非特征性臨床或影像學(xué)表現(xiàn)特征性臨床或影像學(xué)表現(xiàn)（如胸部CT：致密、邊界清楚病灶，伴或不伴暈征；空氣新月征和空洞形成）實(shí)驗(yàn)室檢查陰性-G/GM/PCR或-顯微鏡檢或-培養(yǎng)陽性陰性-G/G