妊娠期的抗栓治療

妊娠期

的

抗

栓

治

療

血

液

高

凝

：

凝血

因

子

水

平

↑

：

↑

Fbg

、

V

、

IX

、

X

和

VII

抗凝活

性

↓

：

↓

PS

，

↑

APC

抵抗

纖溶活性

↓

：

↑

PAI1

和

PAI2

，

↓

tPA

=

凝血酶

生

成

↑

+

血凝塊

溶

解

↓Consultative

Hemost

and

Thromb

（

2012,

3

th

Ed.):P627J

Cardiothoracic

Vas

Anes

,

2013,

27(24S):ppS44

–

S48J

Thromb

Haemost

,

2011,

9:

1441–51

妊娠期的止凝血變化

血

液

瘀

滯

：

髂靜脈受壓

–

右髂動脈騎跨

左

髂靜

脈

–

妊娠子宮

激素介導的靜脈擴張

活動減少（制動）

出

血

風

險

也

增

加

血管損傷

–

分娩時血管受

壓

–

輔助或手術分

娩

血容量增加

–

妊晚期血容量

↑

40%

，子宮血流量

↑

15

倍

–

血管受損或存

在

其它

出

血

風險

時

易

發(fā)生

大

出

血

流行病學圍產期

VTE

：妊娠患者較非妊娠患者

VTE

風險增加

4~10

倍，發(fā)生率

0.6~1.8/1000

，約占孕產婦死亡患者

1/10

。

–

DVT

：占所有

VTE

的

75~80%

，產前和產后

DVT

分別占

85%

和

15%

。產前

DVT

以左下肢為主，產后

DVT

則雙

下肢發(fā)生率類似，雙下肢同時有

DVT

者約占

5%

。

–

PE

：占所有

VTE

的

20~25%

，其中產前和產后

4~6

周大

約各占

50%

。APS

和

HIT

亦可發(fā)生動脈血栓事件。

J

Matern

Fetal

Neonatal

Med

,

2015;

28(3):

245–253;

Curr

Opin

Obstet

Gynecol

2014,

26:469–475

Hematology

2009,

277-285;

Consultative

Hemostasis

and

Thrombosis

,

3

nd

ed,

2013,

P627-64121.36%22.69%55.95%3rd

trimester73.02%21.89%5.09%左下肢右下肢雙下肢妊娠期

3

個

階段的

VTE

占比

1st

trimester

2nd

trimester下肢

DVT

的分布J

Matern

Fetal

Neonatal

Med,

2015;

28(3):

245–253孕產婦死亡原因：血栓和出血占比Lancet

Glob

Health

2014;

2:

e323–33

易栓因素除妊娠期自身高凝狀態(tài)外，

>50%

妊娠期VTE

患者存在

其它易栓因素

：

–

遺傳性

：

APC-R

、

PGM

20210

、

ATIII

、

PC

、

PS

缺乏、

HHCY

（

MTHFR

多態(tài)性）。

–

獲得性

：

APS

、

HHCY

、

MPD

、

PNH

、

HIT

、

肥胖、制動等。

J

Matern

Fetal

Neonatal

Med

,

2015;

28(3):

245–253

Hematology

2009,

277-285

Consultative

Hemostasis

and

Thrombosis

,

2

nd

ed,

P593-609

Curr

Opin

Obstet

Gynecol

2014,

26:469–475無

VTE

家族史的易栓癥女性發(fā)生

首次妊娠相關性

VTE

風險Consultative

Hemostasis

and

Thrombosis

(3

nd

ed),

2013,

P627-641易栓癥與流產易栓癥FV

LeidenPGM

20210AT-III

缺乏PC

缺乏PS

缺乏HHCY復合易栓癥APS流產發(fā)生率

8~30%

4~13%

0~2%

6%

5~8%

17~27%

8~25%

20%

對照組

1~10%

1~2%0~1.4%0~2.5%0~0.2%

5~16%

1~5%

5%流產風險

(

OR)

2~5

2~9

2~5

2~3

3~40

3~7

5~14

3~5Consultative

Hemostasis

and

Thrombosis

(2

nd

ed),

2007,

P593-609妊娠期

VTE

的診斷

妊娠期

VTE

的診斷妊娠期

VTE

診斷易被延誤：

妊娠本身可出現(xiàn)下肢水腫、氣短、心慌等非特異性癥狀。首先應保持警惕性，對可疑患

者及

時進

行相關檢查。Hematology

2009,

277-285;

J

Obstet

Gynaecol

Can

2014;36(6):527–553Thromb

Haemost

2015;

113:

1184–1192;

B

lood

advances.2018,

2(22):

3317-3359

妊娠期

DVT

的臨床預測評分

:

LEFtLEFt

:

①

“

L

”:

symptoms

in

the

L

eft

leg;

②

“

E

”:

(

E

dema)calf

circumference

difference

of

2

cm

;

③

“

Ft

”:

F

irstt

rimester

presentation.

妊娠期

PE

：

目前尚無臨床預測的模型。

Haematologica

2013;

98:

545–548

Consultative

Hemostasis

and

Thrombosis

(3

nd

ed),

2013,

P627-641

實驗室檢查DVT

：首選靜脈壓閉超聲（

CUS

）。大約

80-85%DVT

發(fā)生在左下肢，以髂股靜脈

DVT

最常見。

PE

：首選

V/Q

顯像，或進行適當保護下的螺旋CT

。約

50%

的

PE

患者通過

CUS

檢查可發(fā)現(xiàn)下肢

DVT

。

D-Dimer

：其臨床意義低于未懷孕患者。如果用高度敏感的方法檢測

D-Dimer

，只有少數(shù)無

VTE

的妊娠女性正常。

易栓因素的篩查Haematologica

2013;

98:

545–548Consultative

Hemostasis

and

Thrombosis

(3

nd

ed),

2013,

P627-641妊娠期

DVT

的診斷流程Thromb

Haemost

2015;

113:

1184–1192妊娠期

PE

的診斷流程Thromb

Haemost

2015;

113:

1184–1192

關于易栓因素的篩查獲得性易栓因素

：

–

對每例

VTE

患者均應排查獲得性易栓因素（如

APS

等），有助于指導

VTE

的預防和治療。遺傳性易栓因素

：

–

篩查對象：①年輕發(fā)?。?/p>

<50

歲）；②有

VTE

家族史；

③反復血栓形成；④少見部位

VTE

（門靜脈、腦靜脈

竇）；⑤妊娠期間或服用避孕藥

/

激素替代治療期間發(fā)

生

VTE

；⑥嚴重易栓癥患者的無癥狀親屬。

N

Engl

J

Med

2017;377:1177-87

Expert

Rev.

Hematol.

2014;

7(6):

757–765

臨床標準①

血栓形成

≥

1

次

客

觀

證

實

的

動

脈

、

靜

脈

或

小血管

血

栓

形

成

。

或②

病態(tài)妊娠

不能解釋的妊娠

≥

10

周胎死宮內

連續(xù)

≥

3

次、妊娠

<10

周的自發(fā)性

流產

≥

1

次、妊娠

≤

34

周的早產

①②③

APS

的診斷2006

年修訂的悉尼標準

：符合至少

1

項臨床標準和

1

項實驗室標準可確診

APS

。

實驗室標準APLA

陽性

：需間隔

>12

周，≥

2

次

測

定

。

LA:

ISTH

指南

ACA:

中

-

高滴度陽性（

ELISA

法

檢測

IgG

和

/

或

IgM

型抗體

≥40U

）

抗

β2

-GPI:

ELISA

法檢測

IgG

和

/

或

IgM

型抗體滴度

>

第

99

百分位

J

Thromb

Haemost.

2006;4(2):295-306APS

的常見臨床表現(xiàn)Arthritis

Rheum,

2002,

46:1019–27（血栓相關性事件

>73.8%

）妊娠期

VTE

的預防和治療妊娠期

VTE

的預防

產前產后一級預防

：

單一突變、無

VTE

家族史

AT/PC/PS

缺乏伴家族

VTE

史、

FVL/FII

純合子或聯(lián)合突變二級預防

：

單一誘因的

VTE

病史

雌激素

相

關

，

或

無誘因的

VTE

病史

VTE

病史

+

易栓癥?

臨床觀

察?

預防量

LMWH?

臨床觀

察?

預防量

LMWH?

未長期口服

華

法

林

：

預

防量或中等量

LMWH?

長期口服華

法

林

：

調

整

劑量

LMWH

觀察或

預

防

LMWH

×

6

周

同上

同上

同上

LMWH

×

2

周后恢復長期華

法

林Consultative

Hemostasis

and

Thrombosis

(2

nd

ed),

2007,

P593-609;

Hematology

2009,

277-285;

妊娠期

VTE

的治療1.

一旦診斷急性

VTE

，孕婦應在最初

2

周內住院或在

門診密切隨訪。2.

妊娠期：

推薦

LMWH

>UFH

。

–

急性期

VTE

，治療量抗凝至少

3

月；抗凝

3

月后在剩余妊

娠期間及產后至少

6

周，抗凝強度也可適當降低劑量。

–

華法林易透過胎盤，禁用于妊娠期（尤其妊娠

4~6

周

后）。如果懷孕前正服用華法林，一旦懷孕需立即停

藥，改用

UFH

/LMWH

。Consultative

Hemostasis

and

Thrombosis

(3

nd

ed),

2013,

P627-641;

Curr

Opin

Obstet

Gynecol

2014,

26:469–475

；J

Obstet

Gynaecol

Can,

2014;36(6):527–553;

B

lood

advances.2018,

2(22):

3317-33593.

圍產期：

對治療量抗凝的產婦，建議擇期分娩。–

產前

24h

停

LMWH

，或

產前

12h

停

UFH

，給予下肢PCD

。–

產后

12~24h

：恢復

LMWH/UFH

抗凝。4.

哺乳期：

產后

2

周后可重疊華法林

3~5d

，

INR

至

2~2.5

后單用華法林。或可繼續(xù)使用

LMWH

。5.

抗凝時間：

應貫穿整個妊娠期和產后

6

周，總的抗凝時間至少

3

個月。Consultative

Hemostasis

and

Thrombosis

(3

nd

ed),

2013,

P627-641;

Curr

Opin

Obstet

Gynecol

2014,

26:469–475J

Obstet

Gynaecol

Can

2014;36(6):527–553;

Blood

advances.2018,

2(22):

3317-3359

LMWH

用法及注意事項治療量

LMWH

：①抗

FXa

活性

100U/kg

、

Q12h

；或②抗

FXa

活性

175~200U/kg

、

QD

。隨孕婦體重增加，

是否需要調整

LMWH

劑量

？尚缺乏較強證據(jù)，

3

種選擇均可：①不調整，繼續(xù)初始劑量。②按體重變化進行調整。③按抗

-

FXa

活性的峰值調整（每日

2

次用法：峰值

0.6-1.0

U/mL

）。初次應用肝素者：

監(jiān)測基線和用藥

1

周時的血小板計數(shù)，但妊娠女性發(fā)生

HIT

者十分罕見。有先兆流產

者

禁

用

肝

素

。

Consultative

Hemostasis

and

Thrombosis

(3

nd

ed),

2013,

P627-641

J

Obstet

Gynaecol

Can,

2014;36(6):527–553

其它注

意

事

項對急性

PE

伴低血壓、危及生命者，建議在抗凝基礎上給予溶栓治療。對接受輔助生殖治療后出現(xiàn)嚴重卵巢過度刺激綜合征的婦女，建議預防性抗凝

3

月以預防

VTE

。對先兆子癇高危者，建議從妊中期開始給予小劑量阿司匹林。對人工瓣膜患者，也建議加用小劑量阿司匹林。新型直接口服抗凝藥（

DOAC

）禁用于妊娠期和哺乳期。

ASH

指南：

B

lood

advances.2018,

2(22):

3317-3359

CHEST

2012;

141(2)(Suppl):e691S–e736SAPS

妊娠患者的治療建議高危

aPL:

LA

陽性，

LA

、

ACL

和

β

2-GPI

中

2~3

個陽性，或持續(xù)高滴度

aPL

陽性LDA:

小劑量

Aspirin

(75~100mg/d

；

肝素

：

UFH/LMWH

；

HCQ

：羥氯喹5/D

：指證據(jù)強度

5/

推薦級別

D

Autoimmun

Rev.

2014;13(6):685–96

；

Clin

Exp

Med,

2017,

17:257–267;

Ann

Rheum

Dis

2019;0:1–9;

Thromb

Res,

2017,

151(Suppl.

1):

S43–S47

；

Expert

Rev

Clin

Immunol,

2016,

12(9):

927–935

高危

aPL

(+)

APS

無血栓形成

或不良妊娠史

有血栓形成史

有不良妊娠史反復不良妊娠史LDA

(5/D)LDA

+

治療量肝素

(4/C)LDA

+

預防量肝素

(2b/B)

LDA+

治療量肝素

(5/D)

±

/

HCQ

(4/D)

/

前

3

月

LD

激素

(4/D)

/

IVIG

(5/D)

經過適當治療，可使約

70%

的

APS

女性患者成功妊

娠

。那么，對非

APS

及遺傳性易栓癥、多次妊娠失敗

的

患

者

，

抗

栓

治

療

是

否

同

樣

獲

益

？Thromb

Res,

2017,

151(Suppl.

1):

S43–S47

；

Expert

Rev

Clin

Immunol,

2016,

12(9):

927–935Consultative

Hemostasis

and

Thrombosis

(3

nd

ed),

2013,

P627-641

結果顯示

：

低

分

子

肝

素

和

阿

司

匹

林

并

不

能

減

少

反

復流產的患者

比

例

。

指南建議：

對非

APS

或遺傳性易栓癥、

≥

2

次流產史的女性，不要進行抗栓預防。

N

Engl

J

Med

362:1586-1596,

2010

Blood

115:4162–4167,

2010

Chest,

2012;

141(2

Suppl):691S–736SAspirin

和

LMWH

預防不明原因的反復流產副作用預防量LMWH(n=1883)的風險(95%CI)(%)治療量LMWH(n=174)的風險(95%CI)(%)臨床明顯出血1.6（1.2~2.3）1.7（0.6~4.9）產前