血液科真菌基于危險分層的治療策略

血液病/造血干細(xì)胞移植侵襲性真菌感染基于危險分層的治療策略血液病/造血干細(xì)胞移植真菌感染流行病學(xué)真菌感染的危險分層CAESAR數(shù)據(jù)解讀分層精確危險分層對治療策略選擇的影響提綱真菌感染流行病學(xué)

化療/放療-組織粘膜損傷

中心靜脈置管骨髓抑制：粒缺程度–粒缺持續(xù)時間造血干細(xì)胞移植： GVHD預(yù)防和治療：免疫抑制藥物

免疫重建血液病/造血干細(xì)胞移植真菌感染流行病學(xué)診斷困難臨床癥狀/影像學(xué)：非特異性

病原體：定植/致病菌；培養(yǎng)/藥敏試驗(yàn)創(chuàng)傷性檢查（穿刺/活檢）治療抗真菌藥物治療療效、副作用、費(fèi)用IFD診治難點(diǎn)診斷低估：25%真菌感染未獲得診斷Haematologica2006;91:986-989對327患者進(jìn)行了尸檢尸檢診斷的侵襲性真菌感染死前IFD獲得診斷25.2%患者死后I獲診斷Chamilos

等對血液惡性腫瘤患者進(jìn)行了尸檢，25%患者接受異基因造血干細(xì)胞移植。其中1/3患者診斷為不同類型侵襲性真菌感染。約有1/4尸檢為侵襲性真菌感，生前未獲得IFD診斷IFD臨床預(yù)后不良ClinicalInfectiousDiseases2009;48:265–73PATHAllianceRegistry:曲霉菌59.2%；念珠菌24.8%Salmeron

(2012)80.0%TRANSNET(2010)74.6%35.5%Neofytos

(2009)45.0%Upton(2007)Cordonnier

(2006)54.9%Cornet(2002)71.0%Lin(2001)86.7%020406080100死亡率%來自不同研究異基因造血干細(xì)胞移植合并曲霉菌感染患者死亡率高至86.7%ClinicalInfectiousDiseases2010;50:1091–110ClinicalInfectiousDiseases2001;32:358–66

JournalofHospitalInfection(2002)51:288-296ClinicalInfectiousDiseases2006;42:955–63ClinicalInfectiousDiseases2007;44:531–40ClinicalInfectiousDiseases2009;48:265–73Haematologica2012;97(9):1357-1363.IFD臨床預(yù)后不良真菌感染危險分層血液病IFD發(fā)生率：疾病因素Haematologica2006;91:1068-1075

SEIFEM-2004研究：IFI發(fā)生率影響IFD發(fā)生的危險因素AnnNYAcadSci.2012;1272:23-30基礎(chǔ)疾病惡性血液病allo-HSCT與基礎(chǔ)疾病相關(guān)的因素其他環(huán)境因素先天免疫狀態(tài)氣候房屋裝修居住條件吸煙或大麻污染的食物或香料寵物、盆栽植物及園藝住院期間無HEPA過濾空氣糖尿病鐵過剩創(chuàng)傷、燒傷腎功能損傷代謝性酸中毒既往有呼吸系統(tǒng)疾病中性粒細(xì)胞減少癌癥進(jìn)展GVHD化療激素T細(xì)胞抑制劑Toll樣受體多態(tài)性C型凝集素受體多態(tài)性甘露糖結(jié)合凝集素多態(tài)性血纖維蛋白溶酶原多態(tài)性其他多態(tài)性？急性白血病患者中發(fā)生IFI高危人群AML：細(xì)胞遺傳學(xué)/基因突變譜不利；WBC≥50000/μL；繼發(fā)性白血??；MDS或既往血液病>6個月ALL：細(xì)胞遺傳突變譜差；WBC≥30000/μL；免疫分型白血病狀態(tài)達(dá)CR可能性低中性粒細(xì)胞減少ANC<500/uL，持續(xù)≥7天；MDS相關(guān)的吞噬功能缺乏難治/復(fù)發(fā)、初發(fā)誘導(dǎo)慢性阻塞性肺病、吸煙、呼吸道病毒感染既往曲霉病±氣道曲霉菌定植器官功能障礙預(yù)處理期間病原真菌暴露治療后ANC<100/uL

，持續(xù)>10天年齡>65歲(AML)、>35歲(ALL)宿主因素Blood.

2014;124(26):3858-3869移植患者真菌感染高危因素BoneMarrowTransplantation(2011)46,165-173ECIL-5：移植患者IFD危險分級定性描述Europeanguidelinesforantifungalmanagementinleukemiaandhematopoieticstemcelltransplantrecipients:summaryoftheECIL5

-

2015UpdateECIL5對于Allo-HSCT患者危險因素分級的新定義（GITMO）BiolBloodMarrowTransplant20(2014)1080-1088+IFD風(fēng)險危險等級定義的標(biāo)準(zhǔn)移植后早期（0-40天）高危移植時急性白血病活動期（AII）臍帶血（CB）移植（AII）任何移植類型后急性GVHDIII-IV級（AII）HLA不相合親源供體（MMRD）或非親源供體（UR），并符合>=1條附加危險因素：BIII

i）急性GVHDII級；ii）激素使用>=2mg/kg/天，至少持續(xù)1周；iii）CMV感染；iv）反復(fù)CMV感染；v）粒缺延長（PMN<500/uL,>3周）；vi）鐵過載任何移植類型后難治性/激素依賴型急性GVHD（AIII）中危不包含高?；颊叩钠渌颊撸˙III）低危在這個階段沒有患者被認(rèn)為是IFD的低?；颊咭浦埠笸砥冢?1-100天）任何移植類型后急性GVHDIII-IV級（AII）HLA不相合親源供體（MMRD）或非親源供體（UR），并符合>=1條以下附加危險因素：BIII

i）急性GVHDII級；ii）激素>=2mg/kg/天，

至少持續(xù)1周；iii）CMV感染；iv）反復(fù)CMV感

染；v）粒缺延長（PMN<500/uL,>1周）；vi）

鐵過載任何移植類型后難治性/激素依賴型急性GVHD（AIII）不包含高?；颊叩钠渌颊撸˙III）在這個階段無患者被認(rèn)為是IFD低?；颊咭浦埠髽O晚期（>100天）持續(xù)或晚發(fā)急性GVHDIII-IV級（AII）任何移植類型后持續(xù)或晚發(fā)難治性/激素依賴型急性GVHD（AII）HLA不相合親源供體（MMRD）或非親源供體（UR）移植后持續(xù)或晚發(fā)急性GVHDII級（BIII）先前的急性GVHD轉(zhuǎn)化為嚴(yán)重的慢性GVHD（AII）在接受非激素免疫抑制藥物狀態(tài)下可控慢性GVHD或“新發(fā)”慢性GVHD（BIII）未出現(xiàn)任何GVHD癥狀且未使用激素血液科IFD高危因素歸納基于IFD感染危險分層的血液科抗真菌治療理念日益受到重視；各種分層方法存在差異危險分層因素復(fù)雜多樣，對應(yīng)臨床真菌感染發(fā)生率差異不同，無法精確分層血液病/移植患者真菌感染危險評估的量化分層？侵襲性霉菌感染危險分層：定量評分PLoSOne2013Sep26;8(9):e755312013年意大利單中心研究：定量探索血液病患者發(fā)生IMD的風(fēng)險預(yù)測模型：第1階段（2005-2008年）：入選840名惡性血液病患者，基于既往文獻(xiàn)，入選17個IMD流行病學(xué)和治療相關(guān)危險因素。通過多元回歸分析，得到與確診或臨床診斷IMD相關(guān)獨(dú)立危險因素的加權(quán)風(fēng)險評分，在第2階段進(jìn)行前瞻性驗(yàn)證。第一步：入選的17個指標(biāo)及定義第二步：單因素分析—IMD危險因素（11個）第三步：多因素分析—IMD危險因素（4個）第四步：加權(quán)風(fēng)險評分1.年齡>40歲2.高危職業(yè)反復(fù)暴露于真菌孢子的職業(yè)√3.吸煙煙草或大麻4.既往有IMD病史√√45.糖尿病√6.高劑量激素治療住院前30天內(nèi)0.5mg/kg/日7.基礎(chǔ)疾病AML、MDS或AA√8.疾病狀態(tài)基礎(chǔ)疾病未部分或完全緩解√√39.高風(fēng)險化療住院因AML/MDS、嚴(yán)重AA或allo-HSCT化療√10.持續(xù)中性粒細(xì)胞缺乏住院前或化療后中性粒細(xì)胞<500/μL，>10天√√411.淋巴細(xì)胞減少或功能受損CD4+計數(shù)<50/μL，或allo-HSCT患者接受環(huán)孢菌素，他克莫司，或抗胸腺球蛋白治療√√212.移植后嚴(yán)重急性GVHD√13.入院時嚴(yán)重慢性GVHD14.住院時嚴(yán)重口腔粘膜炎WHO標(biāo)準(zhǔn)3或4級√15.巨細(xì)胞病毒感染16.病房無HEPA過濾√17.入住近期裝修病房侵襲性霉菌感染的危險分層：IMD評分既往有IMD病史:加權(quán)評分-4疾病狀態(tài):加權(quán)評分-3持續(xù)粒缺:加權(quán)評分-4淋巴細(xì)胞減少或功能受損:加權(quán)評分-2百分比%加權(quán)評分建議判斷值特異性敏感性<6分患者定義為侵襲性霉菌病低?；颊?，陰性預(yù)測值（NPVs）范圍從0.96~0.99侵襲性霉菌感染的危險分層：IMD評分侵襲性真菌感染危險分層：日本評分AnnHematolDOI10.1007/s00277-014-2093-1日本單中心研究：177例復(fù)發(fā)淋巴瘤挽救性化療(705療程)CAESAR研究數(shù)據(jù)挖掘：中國人群侵襲性真菌感染精確危險分層CAESAR研究：化療患者真菌感染33.4%發(fā)生嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少（絕對中性粒細(xì)胞計數(shù)ANC<500/ml)確診/擬診IFI發(fā)病率2.1%，危險因素包括ANC<500/ml(OR=3.60)，AML或MDS(OR=1.97)，誘導(dǎo)化療(OR=2.58)，IFI史(OR=3.08）化療總死亡率(1.5%)：確診IFI11.7%，擬診IFI8.2%化療后患者發(fā)生嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少比例TumorBiol.(2015)36:757–767CAESAR未發(fā)表數(shù)據(jù)IFI風(fēng)險評分：CAESAR化療組危險因素系數(shù)評分性別2粒缺(ANC<500/mm3)

4粒缺持續(xù)時間大于10天2誘導(dǎo)或再誘導(dǎo)化療6

中心靜脈置管2低蛋白血癥5IFI病史4CAESAR未發(fā)表數(shù)據(jù)Stepwise模型ROC曲線下面積ROC曲線下面積面積的95％下限面積的95％上限評分0.84520.80830.8822IFI風(fēng)險評分：CAESAR研究化療組CAESAR未發(fā)表數(shù)據(jù)訓(xùn)練集數(shù)據(jù)IFI風(fēng)險評分：CAESAR研究化療組驗(yàn)證集數(shù)據(jù)基于侵襲性真菌感染危險分層的預(yù)防策略真菌感染治療策略BritishJournalofHaematology,153,681–697指南推薦：真菌預(yù)防治療Europeanguidelinesforantifungalmanagementinleukemiaandhematopoieticstemcelltransplantrecipients:summaryoftheECIL3—2009UpdateECIL5-2013Update（Notpublished）ClinicalPracticeGuidelinefortheUseofAntimicrobialAgentsinNeutropenicPatientswithCancer:2010UpdatebytheInfectiousDiseasesSocietyofAmericaPrimaryProphylaxisofInvasiveFungalDiseasesinAllogeneicStemCellransplantation:RevisedRecommendationsfromaConsensusProcessbyGruppoItalianoTrapiantoMidolloOsseo(GITMO)-2014血液病/惡性腫瘤患者侵襲性真菌感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)與治療原則（2010年第三次修訂）中國侵襲性真菌感染工作組抗真菌治療的分層預(yù)防BritishJournalofHaematology,153,681–697預(yù)防治療獲益最大：10–15%

=強(qiáng)烈推薦預(yù)防預(yù)防治療獲益：5~10%

=推薦預(yù)防預(yù)防治療獲益較少：<5%

=不推薦預(yù)防簡易分層：ECIL－3白血病/移植預(yù)防歐洲白血病感染協(xié)會（ECIL）一線預(yù)防用藥方案，推薦如下：患者類型白血病患者（化療）異體移植（粒缺期）異體移植（移植物抗宿主?。〤I：氟康唑(50-400mg/d)BI：兩性霉素B+氟康唑AI：泊沙康唑CI：伊曲康唑PO（2.5mg/kgbid）AI：氟康唑(400mgqdiv.或po)暫定AI：伏立康唑POBI：序貫伊曲康唑CI：米卡芬凈(50mgqdiv)BII：兩性霉素B+口服氟康唑CI：IV米卡芬凈CI：氟康唑（400mgqdiv.或po）BI：序貫伊曲康唑暫定AI：

伏立康唑POAI：泊沙康唑PO棘白菌素（資料不充分）；兩性霉素B+口服氟康唑（資料不充分）BoneMarrowTransplant.2011;46(5):709-18建議分層：移植患者真菌感染預(yù)防CAESAR未發(fā)表數(shù)據(jù)預(yù)防治療：CAESAR風(fēng)險評分的意義預(yù)防治療是否獲益？不同riskscore預(yù)防治療臨床意義Riskscore0~10*Riskscore11~15**Riskscore>15**評分例數(shù)IFI例數(shù)/發(fā)生率例數(shù)IFI例數(shù)/發(fā)生率例數(shù)IFI例數(shù)/發(fā)生率預(yù)防50110(2.0%)2435(2.1%)837(8.4%)未預(yù)防344421(0.6%)50233(6.6%)11627(23.3%)*P=0.004；**P=0.007CAESAR未發(fā)表數(shù)據(jù)危險積分大于15：高危IFI>10%；預(yù)防顯著獲益（15%）危險積分11~15：中危IFI~5%；預(yù)防獲益（4.5%）危險積分0~10：低危IFI~2%；預(yù)防未明顯獲益（-1.4%）預(yù)防治療：CAESAR風(fēng)險評分的意義危險分層和預(yù)防治療基于危險分層的預(yù)防策略：低危(IFI<1%)：不預(yù)防中危(IFI

1~5%)：可預(yù)防（氟康唑）高危(IFI>=5%)：須預(yù)防（覆蓋曲霉）極高危(IFI>=10%)：需預(yù)防（泊沙康唑）基于侵襲性真菌危險評估的經(jīng)驗(yàn)治療vs.診斷驅(qū)動治療選擇經(jīng)驗(yàn)性治療策略對于具有IFD危險因素的患者；廣譜抗生素治療無效的持續(xù)粒缺發(fā)熱或有效后再次發(fā)熱給予抗真菌治療發(fā)熱驅(qū)動治療：不需要具備任何微生物學(xué)或影像學(xué)證據(jù)經(jīng)驗(yàn)治療：持續(xù)粒缺伴發(fā)熱/無需臨床依據(jù)（影像學(xué)）和微生物學(xué)依據(jù)經(jīng)驗(yàn)性治療指廣譜抗生素治療4~7d無效的持續(xù)不明原因的粒細(xì)胞缺乏發(fā)熱，或起初抗細(xì)菌有效但3~7d后再次出現(xiàn)發(fā)熱時，給予的抗真菌治療。不需要具備任何微生物學(xué)或影像學(xué)證據(jù)1.Haematologica2012;97:325-72.《血液病/惡性腫瘤侵襲性真菌病診治指南（第四次修訂）》無發(fā)熱感染粒缺伴發(fā)熱臨床、影像學(xué)特征無-粒缺伴發(fā)熱、廣譜抗生素治療無效；-其他陰性實(shí)驗(yàn)室檢查無陰性治療策略預(yù)防治療經(jīng)驗(yàn)性治療臨床實(shí)踐的標(biāo)準(zhǔn)治療或普遍應(yīng)用策略： -CAESAR研究中我國抗真菌治療的85%優(yōu)勢：臨床判斷標(biāo)準(zhǔn)簡單統(tǒng)一，易于執(zhí)行，不依賴于實(shí)驗(yàn)室診斷手段（CT或GM/PCR等）存在問題：

-發(fā)熱作為治療起點(diǎn)的非特異性（真菌感染、細(xì)菌或病毒感染、免疫性因素等多種）

-過度治療：毒副作用、誘導(dǎo)耐藥和醫(yī)療費(fèi)用增加經(jīng)驗(yàn)性治療策略診斷驅(qū)動治療或搶先治療（pre-emptivetherapy）：患者具有IFD微生物學(xué)標(biāo)志（如GM/G試驗(yàn)、非無菌部位或非無菌操作所獲得的標(biāo)本真菌培養(yǎng)或鏡檢陽性）或臨床標(biāo)志（肺部CT異常等），未達(dá)到確診或臨床診斷級別時給予抗真菌治療啟動治療依賴診斷技術(shù)（影像學(xué)或?qū)嶒?yàn)室）擬診和未確定IFD診斷驅(qū)動治療策略臨床上只存在微生物學(xué)證據(jù)（GM/PCR或顯微鏡檢查或痰培養(yǎng)陽性結(jié)果)，無臨床影像學(xué)證據(jù)診斷驅(qū)動治療：“未確定”類型I1.Haematologica2012;97:325-72.《血液病/惡性腫瘤侵襲性真菌病診治指南（第四次修訂）》無發(fā)熱感染粒缺伴發(fā)熱未確定臨床、影像學(xué)特征無-粒缺伴發(fā)熱、廣譜抗生素治療無效；-其他陰性無實(shí)驗(yàn)室檢查無陰性-G/GM/PCR或-顯微鏡檢或-培養(yǎng)陽性治療策略預(yù)防治療經(jīng)驗(yàn)性治療診斷驅(qū)動治療臨床上存在非特異性影像學(xué)表現(xiàn)，但有/或無微生物學(xué)證據(jù)（GM/PCR等）診斷驅(qū)動治療：“未確定”

類型II1.Haematologica2012;97:325-72.《血液病/惡性腫瘤侵襲性真菌病診治指南（第四次修訂）》

無發(fā)熱感染粒缺伴發(fā)熱未確定臨床、影像學(xué)特征無-粒缺伴發(fā)熱、廣譜抗生素治療無效；-其他陰性無非特征性臨床或影像學(xué)表現(xiàn)實(shí)驗(yàn)室檢查無陰性-G/GM/PCR或-顯微鏡檢或-培養(yǎng)陽性陰性-G/GM/PCR或-顯微鏡檢或-培養(yǎng)陽性治療策略預(yù)防治療經(jīng)驗(yàn)性治療診斷驅(qū)動治療診斷驅(qū)動治療：擬診IFD患者臨床上特異性影像學(xué)表現(xiàn)，無微生物學(xué)證據(jù)1.Haematologica2012;97:325-72.《血液病/惡性腫瘤侵襲性真菌病診治指南（第四次修訂）》

無發(fā)熱感染粒缺伴發(fā)熱未確定擬診臨床、影像學(xué)特征無-粒缺伴發(fā)熱、廣譜抗生素治療無效；-其他陰性無非特征性臨床或影像學(xué)表現(xiàn)特征性臨床或影像學(xué)表現(xiàn)（如胸部CT：致密、邊界清楚病灶，伴或不伴暈征；空氣新月征和空洞形成）實(shí)驗(yàn)室檢查無陰性-G/GM/PCR或-顯微鏡檢或-培養(yǎng)陽性陰性-G/GM/PCR或-顯微鏡檢或-培養(yǎng)陽性陰性治療策略預(yù)防治療經(jīng)驗(yàn)性