抗精神病藥物與藥物性肝損傷

1抗精神病藥物與藥物性肝損傷2概述發(fā)病機制常見AAPs對肝功能影響治療與預防病例概述

抗精神病藥物是目前治療精神分裂癥應用最為廣泛、療效相對肯定的治療方式，可分為典型與非典型兩類341最常用的治療藥物非典型抗精神病藥AtypicalantipsychoticsAAPs非典型抗精神病藥物因其較高的的有效性和安全性而成為治療精神疾病的一線用藥在美國，非典型抗精神病藥物的處方量約占精神分裂癥總處方量的95％，德國和法國約為70％

非典型抗精神病藥物主要包括氯氮平（1970s)、利培酮（1997）、奧氮平(1999)、喹硫平（2001）、阿立哌唑、齊拉西酮、帕利哌酮、氨磺必利等5藥物性肝損（drug-inducedliverinjury,DILI）6非典型抗精神病藥所致的不良反應中藥物性肝損（drug-inducedliverinjury,DILI）較為常見

引起肝損害的藥物中抗精神病藥處于第2位引起藥物性急性重癥肝損害的藥物中抗精神病藥也處于第2位非典型抗精神病藥用藥種類研究者使用的DLIL診斷標準種族，社會經(jīng)濟情況不同國家報告的非典型抗精神病藥物性肝損傷發(fā)生率從16‰到67.2‰不等78發(fā)病機制藥物性肝損害的機制尚未完全闡明,但是至少存在6種損傷機制：鈣平衡破壞和細胞膜損傷膽汁淤積和膽小管損傷經(jīng)細胞色素P450酶自身免疫激活細胞凋亡激活線粒體損傷

9非典型抗精神病藥物性肝損害的機制

肝中毒

高膽固醇血癥通過抑制膜流動性及細胞攝取過程，從而破壞細胞骨架，引起毛細膽管擴張，導致肝小葉淤膽，損害肝細胞

高不飽和脂肪酸血癥則通過不飽和脂肪酸結(jié)合肝細胞膜上的蛋白，引起脂質(zhì)過氧化，進而出現(xiàn)肝損害

過敏反應

非典型抗精神病藥及其代謝物可引起一系列過敏反應1011常見AAPs對肝功能影響非典型抗精神病藥中，國內(nèi)最常用的為氯氮平服用氯氮平出現(xiàn)的肝功異常最常見者為ALT升高，繼而出現(xiàn)AST升高，一般為良性，轉(zhuǎn)氨酶升高的發(fā)生率約2%-31%，變動較大國內(nèi)研究肝功能異常發(fā)生率約為15%，國外研究則顯示為30%以上出現(xiàn)肝功能異常時應減少氯氮平劑量，必要時進行保肝治療；對于軀體情況不佳者應慎用氯氮平，對于罹患嚴重肝臟疾病者應禁用氯氮平治療12利培酮由氟哌啶醇發(fā)展而來，現(xiàn)已成為發(fā)達國家使用較多的抗精神病藥黃建飛等及包和華等分別對近200例服用利培酮的患者的進行隨訪，結(jié)果發(fā)現(xiàn)利培酮所致肝功能異常的比例分別高達27．32％和26．8％利培酮對肝功能有一定影響，但由于其所致的多為輕中度的肝功能異常，經(jīng)保肝治療或停藥或換成對肝功能影響較小的藥物如帕利哌酮治療，肝功能可恢復正常13奧氮平是20世紀90年代新型非典型抗精神病，由氯氮平分子結(jié)構(gòu)改造發(fā)展而來，目前為香港最常用的非典型抗精神病藥物奧氮平對肝功能的影響主要表現(xiàn)為早期一過性的ALT/AST升高MortimerA等及AtasoyN等分別在多中心隨機雙盲的臨床試驗中發(fā)現(xiàn)：奧氮平致患者出現(xiàn)ALT升高的比例為17％和18．8％奧氮平所引起的肝功能異常比較輕微，但仍需定期監(jiān)測肝功能，B超等14喹硫平是第4個問世的非典型抗精神病藥物，其所致肝損害的機制可能與患者的易感體質(zhì)有關根據(jù)阿斯利康制藥公司的資料顯示喹硫平的ALT及AST升高發(fā)生率分別為6.1%和3.5%，且與藥物劑量無明顯相關性國外學者NaharciMI等，ShpanerA等分別報道了1例服用喹硫平后出現(xiàn)急性肝損害的個案在喹硫平的治療中，無論劑量大或小都需密切關注患者肝功能，不能因為小劑量用藥而放松警惕；對易感體質(zhì)者更需謹慎用藥15阿立哌唑因其作用機制的不同，被認為是第3代新型抗精神病藥物而在臨床上廣泛使用朱覺明等、左笑叢等分別隨訪了50例和30例服用阿立哌唑的住院患者，發(fā)現(xiàn)有5例和1例肝功能異常，予保肝對癥治療后均獲痊愈印度學者SarinA等在126例口服阿立哌唑治療的患者中僅發(fā)現(xiàn)1例出現(xiàn)肝功能異常阿立哌唑?qū)Ω喂δ艿挠绊懮跷⑶乙谆謴停话銦o需調(diào)整劑量16張紅燕等也報道了一例服用阿立哌唑后出現(xiàn)嚴重肝損害的案例：該患者單用阿立哌唑10mg/天治療，7天后出現(xiàn)嚴重肝損害；停用后換予其他抗精神病藥物口服，并行保肝治療，14天后癥狀基本緩解；再予阿立哌唑5mg/天，3天后又再次出現(xiàn)肝損害考慮可能與患者機體高度敏感有關，因此對該類患者使用阿立哌唑時需謹慎17齊拉西酮是五羥色胺與多巴胺拮抗劑孫付根等及盧錦秀等分別報道了有患者在服用齊拉西酮期間出現(xiàn)肝功能異常王家芳等研究發(fā)現(xiàn)齊拉西酮在各類引起肝損害的抗精神病藥物中所占比例最低（5.9%）對于肝功能損害患者，不必調(diào)整齊拉西酮劑量18氨磺必利為苯胺替代物類精神抑制劑，可能是多巴胺穩(wěn)定劑或部分激動劑MonimerA等對氨磺必利研究發(fā)現(xiàn)其對肝功能影響很小，僅有3.7％的患者出現(xiàn)肝功能異常對于肝功能損害患者，需謹慎使用氨磺必利，但是劑量調(diào)整并非是必須的19帕利哌酮是一種新型的第2代抗精神病藥，主要通過腎臟代謝，因此對肝功能影響較小2012年一項對183例16歲以下精神分裂癥患者使用5種非典型抗精神病藥（利培酮，奧氮平，喹硫平，阿立哌唑，齊拉西酮）治療12周的研究顯示：5組患者肝功能檢查均有異常；肝功能異常發(fā)生率最低的是阿立哌唑組（8．00％）及帕利哌酮組（9．09％）；利培酮組肝功能異常發(fā)生率最高，與其他四組相比均有顯著性差異(P均﹤0.05)20對于有輕到中度肝臟損傷的患者來說并不需要調(diào)整帕利哌酮的劑量對于嚴重肝功能損害者，還未進行系統(tǒng)評價21目前臨床上使用的非典型長效注射抗精神病藥有兩種，分別是利培酮及帕利哌酮長效針劑（奧氮平長效針劑尚處于研究中）長效注射制劑繞過肝腸首過代謝，更多地到達中樞，故其總用藥劑量低目前國內(nèi)外鮮有此類藥物致肝損害的報道22治療與預防23AAPs藥物性肝損害的治療調(diào)整治療方案

明確診斷后應視患者情況減少或停止使用相關藥物，或換用其他對肝功能影響較小的抗精神病藥（如帕利哌酮替換利培酮），多數(shù)患者能在較短時間內(nèi)康復24營養(yǎng)支持治療

補充營養(yǎng)，注意作息，增加高熱量、高蛋白食物的攝入，維持水、電解質(zhì)平衡，穩(wěn)定機體內(nèi)環(huán)境的同時密切監(jiān)測肝功能25護肝及非特異性解毒治療

根據(jù)患者軀體情況及實驗室檢查結(jié)果，可酌情應用護肝藥物及非特異性解毒治療26還原型谷胱苷肽硫普羅寧膜保護劑退黃藥腺苷蛋氨酸熊去氧膽酸中藥退黃劑降酶藥聯(lián)苯雙酯及其衍生物其他含五味子、垂盆草的中藥制劑解毒劑抗炎保肝甘草酸制劑多烯磷脂酰膽堿AAPs藥物性肝損害的預防嚴格掌握非典型抗精神病藥物的適應癥，按照藥物說明書規(guī)范用藥對于特殊人群（如易感體質(zhì)者、妊娠婦女、老年人、兒童、營養(yǎng)不良者、肝腎功能不良者等）應更謹慎選擇非典型抗精神病藥物的種類、劑量及給藥途徑，定期隨訪肝功能，降低DILI的發(fā)生率避免對曾出現(xiàn)DILI的患者再次使用同類藥物由于長效注射抗精神病藥的特殊性，其劑量與血漿濃度的關聯(lián)性較口服藥更密切，故需在監(jiān)測血藥濃度、肝功能等情況下微調(diào)藥物劑量以達到療效及減少DILI發(fā)生率27病例28患者，男，35歲，未婚，無業(yè)，因“猜疑被害，行為異常5年余”于2015年7月2日入院，入院診斷“精神分裂癥”，PANSS：95，風險評估：中度風險既往史無殊，否認煙酒史，入院各項生命體征平穩(wěn)入院后血生化示:ALT16u/L，AST15u/L(正常值為0～40u/L)、血細胞分析及心電圖正常給予利培酮片2mgbid治療1月，患者無明顯不適主訴，思維內(nèi)容障礙、行為障礙及情感障礙明顯改善，社會功能逐步恢復，PANSS：46（顯著進步），風險評估：低度風險292015年7月16日（入院2周）復查一次血生化指標，均示在正常范圍2015年8月1日查血生化示：ALT92u/L，AST58u/L，考慮可能為抗精神病藥物所致肝損傷予停用利培酮，換用帕利哌酮6mgqd，并予甘草酸二銨450mgtid治療3周，復查血生化示：ALT32u/L，AST21u/L逐步停用保肝藥物，繼續(xù)予帕利哌酮6mgqd治療至2015年9月20日出院，期間隨訪血生化均在正常范圍30小結(jié)非典型抗精神病藥物的治療中藥物性肝損(DILI)較為常見，大多程度輕，經(jīng)保肝藥治療后肝功能很快恢復在