索拉非尼在門靜脈癌栓患者中的應用

L.CN.SM.09.2014.0266L.CN.SM.03.2015.0365主要內(nèi)容認識門靜脈癌栓(PVTT)索拉非尼是肝細胞癌(HCC)伴門靜脈癌栓(PVTT)患者的標準治療索拉非尼顯著延長HCC術后高危復發(fā)風險患者復發(fā)時間門靜脈癌栓的概述門靜脈癌栓(PVTT)是肝癌重要的生物學特性，也是其嚴重并發(fā)癥和轉移方式，可引起門靜脈高壓、肝功能惡化、肝內(nèi)廣泛播散和肝外轉移，與肝癌的術后復發(fā)密切相關，進而影響療效及預后1原發(fā)性肝癌伴發(fā)生率為30～70%，晚期肝癌患者60%～90%合并有癌栓形成2,31.MakuuchiM,SanoK.LiverTranspl,20042.陳榮新,樊嘉,等.中國臨床醫(yī)學2004(11)4:5733.程樹群,吳孟超,等.

中國現(xiàn)代普通外科進展20036:171-173分型癌栓位置Vp1門靜脈二級以上分支Vp2門靜脈二級分支Vp3門靜脈一級分支Vp4門靜脈主干1.wao

Ikai,etal.Surg

Oncol

ClinNAm20032.程樹群,吳孟超,等.中國現(xiàn)代普通外科進展20036:171-173PVTT的分型方法PVTT國際分型1分型癌栓位置Ⅰ0型鏡下癌栓形成Ⅰ型癌栓累及二級及二級以上門靜脈分支Ⅱ型癌栓累及一級門靜脈分支Ⅲ型癌栓累及門靜脈主干Ⅳ型癌栓累及腸系膜上靜脈或下腔靜脈PVTT中國分型2肉眼癌栓不同分型累及范圍Ⅰa型：癌栓累及門靜脈三級及三級以上分支Ⅰb型：癌栓累及門靜脈二級分支Ⅱa型：癌栓累及一葉一級門靜脈分支(如門靜脈左干或右干)Ⅱb型：癌栓累及二葉一級門靜脈分支(即累及門靜脈左干和右干)程樹群,吳孟超,等.

中國現(xiàn)代普通外科進展20036:171-173Ⅲa型：癌栓累及門靜脈主干、門靜脈左右干匯合處以下不超過2cmⅢb型：癌栓累及門靜脈主干、門靜脈左右干匯合處以下超過2cmⅣa型：癌栓累及腸系膜上靜脈Ⅳb型：癌栓累及下腔靜脈肉眼癌栓不同分型累及范圍程樹群,吳孟超,等.中國現(xiàn)代普通外科進展20036:171-173一旦進展到可視癌栓，患者生存期將明顯降低樊嘉，中華外科雜志2005年4月第43卷第7期HiroyukiYoshidome,etal.JAmCollSurg.2011;212:796–80359.7個月39.1個月13.5個月BCLC0/ABCLCC/D無癌栓鏡下癌栓可視癌栓1BCLCB伴門靜脈一級分支(Vp3)/門靜脈主干(Vp4)癌栓不經(jīng)治療，中位生存期僅2.7個月2注：回顧性分析3348例肝癌切除術患者的臨床資料,分為門靜脈無癌栓組(n=2528)、微癌栓組(n=416)和肉眼癌栓組(n=404),單因素分析肝癌門靜脈微癌栓和肉眼癌栓對術后生存的影響1主要內(nèi)容認識門靜脈癌栓(PVTT)索拉非尼是肝細胞癌(HCC)伴門靜脈癌栓(PVTT)患者的標準治療索拉非尼顯著延長HCC術后高危復發(fā)風險患者復發(fā)時間最佳支持治療(BSC)化療栓塞姑息療法消融術肝移植手術切除根治療法有無正常中期(B)多結節(jié)，

Child-PughA-B,PS0終末期(D)Child-PughCPS3–4相關疾病極早期(0)

單發(fā)結節(jié)≤2cmChild-PughA,PS0早期(A)單發(fā)結節(jié)或3個結節(jié)<3cm，

Child-PughA-B,PS03個結節(jié)≤3cm升高單發(fā)結節(jié)門脈壓力/

膽紅素肝移植潛在候選人是否消融術AlexandreLiccioni,etal.DigDis2014;32:554-563BCLC定義門脈侵犯為C期患者，推薦索拉非尼作為標準治療HCC索拉非尼晚期(C)

門脈侵犯，肝外轉移

Child-PughA-B,PS1–2血管侵犯HCC有索拉非尼HAICTACE切除無無數(shù)目大小治療單個1~3≥4個≤3cm＞3cmTACEHAIC切除消融切除消融隨訪消融切除TACETACE＋

消融索拉非尼

(TACE或HAIC無效，ChildA)有符合米蘭標準年齡≤65歲超過米蘭標準或年齡＞65歲姑息療法移植Child-Pugh

C患者行ACE/消融索拉非尼肝外擴散肝功無有Child-Pugh

A/BChild-Pugh

CChild-Pugh

B/CChild-Pugh

AJSH推薦索拉非尼是治療肝癌合并血管侵犯*

的標準治療JSH:JapanSocietyofHepatology：日本肝病協(xié)會MasatoshiKudo,etal.Oncology2010;78(suppl1):154*大血管侵犯中PVTT占85%LlovetJMetal.NEJM2008;359:378ChengALetal,Lancetonc2009;10:25SHARPstudyAsia–Pacificstudy索拉非尼顯著提高HCC伴大血管侵犯*患者生存獲益*大血管侵犯中PVTT占85%索拉非尼顯著延長肝癌伴大血管侵犯*患者總生存時間達65%BruixJ,etal.JHepatol.2012Oct;57(4):821-9.總生存時間(OS,月)

HR=0.69(95%CI：0.55-0.87)安慰劑索拉非尼HR=0.68

(95%CI：0.49-0.93)*大血管侵犯中PVTT占85%（n=602）（n=231）薈萃分析:不同類型的晚期HCC患者從索拉非尼中獲得顯著的生存獲益

1索拉非尼vs2索拉非尼vs3索拉非尼vs4索拉非尼vs

安慰劑（SHARP研究）安慰劑（Oriental研究）舒尼替尼布立尼布

研究設計優(yōu)效性研究優(yōu)效性研究優(yōu)效性/非劣效研究非劣效研究

隨機化1:12:11:11:1關鍵入組標準1）病理診斷2）病理診斷3）病理診斷4）病理診斷

2）ECOGPS≤22）ECOGPS≤22）ECOGPS≤12）ECOGPS≤1

3）Child-PughA級4）Child-PughA級5）Child-PughA級6）Child-PughA級主要終點總生存總生存總生存總生存ShaoYY,etal.Oncology.2015Jan.7DOI:10.1159/000369559臺灣大學醫(yī)院學者Yu-YunShao等薈萃分析納入4項Ⅲ期隨機研究(SHARP,Oriental,sorafenibvssunitinib,和sorafenibvsbrivanib的RCT研究的3057例患者除病因學、地域、ECOG體能狀態(tài)評分方面存在差異外，其余特征均相似注：3057例確診為晚期肝癌并在一線治療中服用索拉非尼的患者，通過Meta分析索拉非尼對不同亞組人群的獲益

SHARPORIENTALSorafenibVsSunitinibSorafenibVsBrivanib

索拉非尼組安慰劑組索拉非尼組安慰劑組SorafenibSunitinibSorafenibBrivanib總計29930315076544530578577中位年齡，年

6566515259596061性別

男性260（87）264（87）127（85）66（87）459（84）436（82）484（84）483（84）女性39（13）39（13）23（15）10（13）85（16）94（18）94（16）94（16）ECOGPS

0161（54）164（54）38（25）3821（28）288（53）278（53）352（61）361（64）1114（38）117（39）104（69）51（67）254（47）248（47）226（39）216（36）224（8）22（7）8（5）4（5）0000失訪00002（0）4（1）00BCLC分期

A007（5）3（4）0030（5）37（6）B54（18）51（17）89（16）67（13）97（17）96（17）C244（82）252（83）143（95）73（96）454（84）462（87）449（78）444（77）D1（0）0000000失訪00001（0）1（1）2（0）0Child-Pugh分級

A284（95）297（98）146（97）74（97）541（99）529（100）531（92）531（92）B/C14（5）6（2）4（3）2（3）1（0）047（8）46（8）C1（0）0000000失訪00001（0）1（0）00病因學

HCV86（29）81（27）16（11）3（4）119（22）113（21）119（21）116（20）非HCV213（71）222（73）134（89）73（96）425（78）417（79）459（79）461（80）

HBV32（11）28（9）106（71）59（78）288（53）290（55）258（45）254（44）酒精性79（26）80（26）NANA82（15）91（17）83（14）106（18）大血管侵犯

/肝外轉移209（70）212（70）118（79）61（80）415（76）418（79）361（62）361（63）區(qū)域

亞洲00150（100）76（100）410（75）402（76）372（64）346（60）非亞洲299（100）303（100）00134（25）128（24）206（36）231（40）歐洲和澳大利亞263（88）263（87）NANA135（23）134（23）美洲36（12）40（13）NANA65（11）87（15）其他00

NANA6（1）10（2）Meta分析患者基線特征注：3057例確診為晚期肝癌并在一線治療中服用索拉非尼的患者，通過Meta分析索拉非尼對不同亞組人群的獲益ShaoYY,etal.Oncology.2015Jan.7DOI:10.1159/000369559不同地域特征的患者均能從索拉非尼獲益ShaoYY,etal.Oncology.2015Jan.7DOI:10.1159/000369559索拉非尼治療亞洲地區(qū)患者死亡風險降低15%索拉非尼對亞洲地區(qū)患者生存獲益HR=0.85索拉非尼治療非亞洲地區(qū)患者死亡風險降低25%索拉非尼對亞洲地區(qū)患者生存獲益HR=0.75注：3057例確診為晚期肝癌并在一線治療中服用索拉非尼的患者，通過Meta分析索拉非尼對不同亞組人群的獲益不同體能評分狀態(tài)的患者均能從索拉非尼獲益ShaoYY,etal.Oncology.2015Jan.7DOI:10.1159/000369559索拉非尼治療ECOG

PS0分患者死亡風險降低16%索拉非尼治療ECOG

PS1-2分患者死亡風險降低19%索拉非尼對ECOG

PS0分患者生存獲益HR=0.84索拉非尼對ECOG

PS1-2分患者生存獲益HR=0.81注：3057例確診為晚期肝癌并在一線治療中服用索拉非尼的患者，通過Meta分析索拉非尼對不同亞組人群的獲益伴/不伴大血管侵犯*或肝外轉移的患者

均能從索拉非尼獲益ShaoYY,etal.Oncology.2015Jan.7DOI:10.1159/000369559索拉非尼治療伴大血管侵犯/肝外轉移患者死亡風險降低13%*大血管侵犯中PVTT占85%索拉非尼治療不伴大血管侵犯/肝外轉移患者死亡風險降低25%索拉非尼對伴大血管侵犯/肝外轉移患者生存獲益HR=0.87索拉非尼對不伴大血管侵犯/肝外轉移患者生存獲益HR=0.75注：3057例確診為晚期肝癌并在一線治療中服用索拉非尼的患者，通過Meta分析索拉非尼對不同亞組人群的獲益索拉非尼聯(lián)合局部治療(TACE)

顯著延長HCC伴PVTT患者TTP中位TTP(月)KangshunZhu,etal.Radiology.2014Apr6:131946P＜0.001注：91例接受局部治療(TACE)聯(lián)合索拉非尼或單純應用TACE治療的肝癌合并癌栓患者回顧性對照研究結果：局部治療(TACE)聯(lián)合索拉非尼組中位TTP為6.0個月(95%CI:4.9,7.1)顯著高于單獨應用局部治療(TACE)組的3.0個月(95%CI:2.2,3.8)(P<0.001)局部治療(TACE)+索拉非尼組局部治療(TACE)組索拉非尼聯(lián)合局部治療(TACE)顯著延長HCC伴PVTT患者總生存時間達5個月局部治療(TACE)聯(lián)合索拉非尼組患者中位OS為11個月，單純局部治療(TACE)治療組患者中位OS的6個月(P＜0.001)KangshunZhu,etal.Radiology.2014Apr6:131946時間(月)累計生存率TACE+sorafenibTACETACE+sorafenib-censoredTACE-censoredP＜0.001注：91例接受局部治療(TACE)聯(lián)合索拉非尼或單純應用TACE治療的肝癌合并癌栓患者回顧性對照研究索拉非尼聯(lián)合局部治療(TACE)顯著延長第一級及以下門靜脈分支癌栓患者生存期第一級門靜脈分支癌栓第二級及以下級別門靜脈分支癌栓KangshunZhu,etal.Radiology.2014Apr6:131946CumsurvivalMonthsCumsurvivalMonths局部治療(TACE)聯(lián)合索拉非尼組與單獨局部治療(TACE)組相比，一級門脈癌栓中位生存期(13個月VS6個月)延長7個月(P=0.002)，二級門脈癌栓中位生存期(15個月VS10個月)延長5個月(P=0.003)P=0.002P=0.003注：91例接受局部治療(TACE)聯(lián)合索拉非尼或單純應用TACE治療的肝癌合并癌栓患者回顧性對照研究主要內(nèi)容認識門靜脈癌栓(PVTT)索拉非尼是肝細胞癌(HCC)伴門靜脈癌栓(PVTT)患者的標準治療索拉非尼顯著延長HCC術后高危復發(fā)風險患者復發(fā)時間有血管侵犯*TACE手術切除放療索拉非尼系統(tǒng)化療2011衛(wèi)生部原發(fā)性肝癌診療規(guī)范無TACE放療索拉非尼系統(tǒng)化療等HCCPS3~4Child-PughC支持治療支持治療肝移植(UCSF)≤5cm＞5cm＞3cm≤3cm≥4個2~3個1個腫瘤數(shù)目腫瘤大小手術切除TACE+消融肝移植(UCSF)TACE手術切除+消融手術切除消融≤3cm肝移植治療選擇無有全身狀況肝功能肝外轉移PS0~2Child-PughA/B手術是我國HCC伴PVTT患者的治療手段之一*大血管侵犯中PVTT占85%手術是HCC伴血管侵犯*患者的治療手段之一VincenzoMazzaferro,PresentedatPATHNationalCancerInstituteofMillan,2009通過回顧1999-2009年30個研究，存在超BCLC指南手術病例41%，其中應用手術治療伴血管侵犯HCC患者占18.25%應用手術治療的患者比例(%)大腫瘤腫瘤數(shù)多于指南推薦數(shù)量血管侵犯*門脈高壓18.25%*大血管侵犯中PVTT占85%手術為HCC伴大血管侵犯*患者帶來一定的

生存獲益PawlikTM,etal.Surgery.2005Apr;137(4):403-10Wan-YeeLau，etal.Oncology2013;84:311–318HiroyukiYoshidome,etal.JAmCollSurg.2011;212:796–803對1984-1999年期間102例性手術切除術的肝癌合并大血管侵犯患者進行回顧分析，手術為患者帶來一定生存獲益，中位生存時間達11個月1

研究分析顯示：對于肝癌伴門脈癌栓患者手術治療具有生存獲益2StudyPVTTstatussurvivalMedian(months)1-year(%)3-year(%)Chen,etal.(2006)First-orderMain18.810.158.739.522.75.7Shi,etal.(2010)Second-orderFirst-orderMainBeyondmainNR52.138.224.718.325.117.73.60Lin,etal.(2011)Secon-andfirst-orderMainNR52.133.1160Time(months)Proportionsurviving注：伴Vp3/Vp4型癌栓的肝癌患者不經(jīng)治療，中位生存期僅2.7個月3*大血管侵犯中PVTT占85%PVTT顯著增加術后復發(fā)風險KimJM,etal.WorldJSurg

Oncol.2013Apr23;11:92.累及無病生存率(%)無門靜脈侵犯105697071445021988門靜脈侵犯8354331992無門靜脈侵犯105677048928913454門靜脈侵犯832461241切除術后至死亡時間(月)切除術后至復發(fā)時間(月)累及總生存率(%)無病生存人數(shù)生存人數(shù)P＜0.001NoportalveininvasionPortalveininvasionP＜0.001NoportalveininvasionPortalveininvasion復發(fā)/轉移是影響肝癌術后生存期的重要因素肝癌術后復發(fā)、轉移普遍(n=348)復發(fā)、轉移顯著嚴重影響患者生存YuboYang,etal.Surgery2007;141:196-202.無復發(fā)轉移(n=80)肝內(nèi)復發(fā)(n=221)肝外轉移(n=47)切除術后時間(年)總生存率(%)肝內(nèi)復發(fā)64%肝外轉移14%無復發(fā)轉移22%P＜0.0001需要解答的問題：HCC伴PVTT患者術后需