藥物分析19課件

藥物分析第十一章甾體激素類藥物的分析不僅是第一種人工合成且可口服的非甾體雌激素（用煤焦油/石油產(chǎn)品就可以合成，同時(shí)代的激素基本都是半合成），而且也是最早被發(fā)現(xiàn)在懷孕期間服用可以引起子女患癌概率增高的藥物、有“遺傳毒性”的藥物之一。激素的夢(mèng)魘——己烯雌酚1938年前后，包括己烯雌酚在內(nèi)的多種人工合成激素的誕生1940年因?yàn)椤帮L(fēng)險(xiǎn)未知”，給孕婦服用己烯雌酚的做法被FDA禁止了1941年9月19日FDA批準(zhǔn)了DES（5毫克片劑）的4類適應(yīng)癥，基本上都是非孕期的雌激素補(bǔ)充1941年，芝加哥大學(xué)的兩名學(xué)者發(fā)現(xiàn)己烯雌酚是第一種能控制轉(zhuǎn)移性前列腺癌的藥物，這項(xiàng)應(yīng)用一直持續(xù)了到1985年皮膚變好抗雄作用1947年7月1日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了己烯雌酚的幾個(gè)補(bǔ)充性新藥申請(qǐng)，其中影響最大的就是——增加了防止流產(chǎn)的適應(yīng)癥，并批準(zhǔn)了25毫克（后來(lái)增加到100毫克）的己烯雌酚片劑用于該癥。1971年禁用前，僅在美國(guó)，估計(jì)就有五百萬(wàn)至一千萬(wàn)人接觸了己烯雌酚，其中有有一百萬(wàn)至兩百萬(wàn)是孕婦。（

DES兒女，十多年后，致畸性，八例非常罕見(jiàn)的yd透明細(xì)胞腺癌，“DES女兒”yd癌、子宮內(nèi)膜癌和乳腺癌）“安胎藥”1971年11月，F(xiàn)DA向所有美國(guó)醫(yī)生發(fā)送了FDA藥物警示，建議他們停止向孕婦開(kāi)具己烯雌酚，并于1971年11月10日取消了己烯雌酚用于預(yù)防流產(chǎn)。并在己烯雌酚的使用說(shuō)明中，將“適應(yīng)癥和妊娠”中的“妊娠”改到到“禁忌癥”中。1990年代，批準(zhǔn)的己烯雌酚適應(yīng)癥是絕經(jīng)后婦女的激素治療和晚期前列腺癌等激素相關(guān)癌癥1997年，美國(guó)最后的己烯雌酚生產(chǎn)廠家禮來(lái)公司停止制造和銷售己烯雌酚。至2010年，我國(guó)藥企全面停產(chǎn)了己烯雌酚，之后己烯雌酚基本只作為獸藥使用。到2019年末，根據(jù)“農(nóng)業(yè)農(nóng)村部公告第250號(hào)”，己烯雌酚被列入食品動(dòng)物中禁止使用的藥品及其他化合物清單。目錄CONTENTS結(jié)構(gòu)與性質(zhì)鑒別檢查含量測(cè)定1324一、結(jié)構(gòu)基本結(jié)構(gòu)：環(huán)戊烷并多氫菲母核雄甾烷第一節(jié)概述按取代基分類雌甾烷孕甾烷第一節(jié)概述按藥理作用分類性激素雄性激素孕激素雌激素蛋白同化激素甾體激素腎上腺皮質(zhì)激素（一）腎上腺皮質(zhì)激素天然皮質(zhì)激素：氫化可的松△4–3–酮基（紫外吸收）C17–醇酮基（還原性）1.A環(huán)有△4-3-酮基。2.C17位上為α-醇酮基。第一節(jié)概述提高結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性增強(qiáng)抗炎作用醋酸地塞米松地塞米松磷酸鈉醋酸曲安奈德部分藥物的C6或C9位有鹵素（Cl或者F）取代部分藥物α-醇酮基上的醇羥基與酸成酯A環(huán)有△4-3-酮基，UV、與羰基試劑反應(yīng)。C17位上為α-醇酮基，具有還原性。母核，與強(qiáng)酸的顯色反應(yīng)（一）腎上腺皮質(zhì)激素第一節(jié)概述（二）雌激素天然的雌性激素：雌二醇。A環(huán)為苯環(huán)，C3位上有酚羥基，C17位上有β-羥基。結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定，口服無(wú)效。苯環(huán)（紫外吸收）酚羥基（偶合反應(yīng)）第一節(jié)概述炔雌醇戊酸雌二醇苯甲酸雌二醇乙炔基引入，使仲醇變叔醇，增加空間位阻，阻礙酶對(duì)藥物的氧化代謝，可口服。17位羥基酯化，酯在體內(nèi)緩慢水解，延效。3位羥基酯化，酯在體內(nèi)緩慢水解，延效?？煽诜?、高效、長(zhǎng)效。結(jié)構(gòu)修飾第一節(jié)概述（二）雌激素A環(huán)為苯環(huán)，C3位上有酚羥基，UV、與重氮苯磺酸鹽反應(yīng)。C17–乙炔基，與AgNO3反應(yīng)C17–羥基，成酯母核，與強(qiáng)酸的顯色反應(yīng)第一節(jié)概述（三）雄性激素和蛋白同化激素天然雄性激素：睪酮。經(jīng)過(guò)結(jié)構(gòu)改造結(jié)構(gòu)可增加脂溶性、穩(wěn)定性；或降低雄性作用，增加蛋白同化作用。1.A環(huán)有△4-3-酮基2.C17位上有羥基，部分藥物的羥基被酯化△4–3–酮基（紫外吸收）第一節(jié)概述增加脂溶性，制成油注射劑可口服、延效。丙酸睪酮甲睪酮增加位阻，難代謝氧化，穩(wěn)定性增強(qiáng)可口服。結(jié)構(gòu)修飾苯丙酸諾龍蛋白同化激素母核有18個(gè)碳原子第一節(jié)概述（三）雄激素A環(huán)有△4-3-酮基，UV、與羰基試劑反應(yīng)。C17–β–羥基，可成酯母核，與強(qiáng)酸的顯色反應(yīng)（四）孕激素C17-

-甲酮基△4–3–酮基天然孕激素：黃體酮口服被迅速破壞失效，只能肌內(nèi)注射。1.A環(huán)有△4-3-酮基。2.C17位上有甲酮基（如黃體酮）或乙炔基（如炔諾酮）。3.多數(shù)在C17位上有羥基，但常被酯化。第一節(jié)概述醋酸甲地孕酮（孕酮類孕激素）炔諾孕酮（睪酮類孕激素）炔諾酮（睪酮類孕激素）口服、長(zhǎng)效?？诜?、長(zhǎng)效，17—OH作成庚酸酯，注射一次可維持3個(gè)月。結(jié)構(gòu)修飾A環(huán)有△4-3-酮基，UV、與羰基試劑反應(yīng)。C17–甲酮基，與亞硝基鐵氰化納反應(yīng)C17–乙炔基，與AgNO3反應(yīng)母核，與強(qiáng)酸的顯色反應(yīng)（四）孕激素二、性質(zhì)甾體激素類藥物均為具有甾體母核的弱極性化合物，均具有旋光性、脂溶性和紫外吸收等特征。不同的甾體激素類藥物，由于官能團(tuán)的不同，理化性質(zhì)亦有所不同，例如腎上腺皮質(zhì)激素具有C17-α-醇酮基，有還原性，能與堿性酒石酸銅試液反應(yīng)，用于鑒別。安全有效全面質(zhì)量控制藥品質(zhì)量管理法規(guī)（4G）欣弗事件2.紫