2025年小核酸研發(fā)進(jìn)展、技術(shù)應(yīng)用與發(fā)展方向報告-智慧芽

智慧芽小核酸研發(fā)進(jìn)展、技術(shù)應(yīng)用與發(fā)展方向智慧芽生物醫(yī)藥2025年02月01批準(zhǔn)上市的治療性核酸藥物與投融資進(jìn)展目錄目錄03國內(nèi)外小核酸藥物技術(shù)平臺智慧芽@LS-GTM34ASO概念siRNA對哺乳動獲得諾獎Opko開發(fā)的全球首個進(jìn)入臨床的siRNA藥物Ph3臨床失敗Novartis與Ionis達(dá)成16億美元合作元合作半年給藥一次的Nedosiran、QALSODY獲批上市197819982001200220062007RNAi機(jī)理被發(fā)現(xiàn)；首個Alnylam成立Roche與Alnylam達(dá)成10億美元合作Alnylam開發(fā)Eteplirsen獲批諾華97億美元收購NovoNordis以參考：新藥情報庫；各公司官網(wǎng)；國信證券；.產(chǎn)品靶點(diǎn)上市時間巨細(xì)胞病毒視網(wǎng)膜炎1998(已退市)輔助治療純合子家族性高膽固醇血癥2013(已退市)脊髓性肌肉萎縮癥杜氏肌營養(yǎng)不良癥遺傳性轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性(hATTR)家族性乳糜微粒血癥杜氏肌營養(yǎng)不良癥日本新藥杜氏肌營養(yǎng)不良癥Amondys45杜氏肌營養(yǎng)不良癥轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白相關(guān)家族性淀粉樣多神經(jīng)病變5批準(zhǔn)上市的治療性核酸藥物智慧芽產(chǎn)品靶點(diǎn)遺傳性轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性(hATTR)上市時間ALAS1抑制劑急性肝卟啉癥原發(fā)性1型高草酸尿癥(PH1)PCSK9抑制劑成人原發(fā)性高膽固醇血癥或混合型血脂異常遺傳性轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性(hATTR)原發(fā)性高草酸尿癥1型(PH1)新生血管性年齡相關(guān)性黃斑變性適配體C5抑制劑地圖樣萎縮適配體參考：智慧芽新藥情報庫6DlnopoteinwmRNAA李uTargetgenesiRNA作用機(jī)制AAGGGAptamersequenceFunctionalaptamerAGT適配子作用機(jī)制提高藥物開提高藥物開發(fā)效率增強(qiáng)靶向性和特異性更持久效果廣泛的靶標(biāo)選擇小核酸藥物的優(yōu)勢作用，使藥物開發(fā)過程更加簡單。的寡核苷酸先導(dǎo)化合物，避免了開發(fā)過程中的盲點(diǎn)。傳統(tǒng)的小分子化合物開發(fā)需要適應(yīng)蛋白質(zhì)的復(fù)雜結(jié)構(gòu)，蛋白質(zhì)不是靜態(tài)的，在體內(nèi)可能會發(fā)生構(gòu)象變化，這進(jìn)一步增加了藥物開發(fā)的難度。從上游調(diào)控表達(dá)，實(shí)現(xiàn)單堿基水平的序列特異性。這種特異性和靶向能力是其治療效果和安全性的核心，使它們能夠以高度靶向的方式調(diào)節(jié)基因表達(dá)或蛋白質(zhì)功能，選擇性地抑制特定基因的表達(dá)或調(diào)節(jié)特定的生物途徑，而不影響不相關(guān)的基因或途徑，最大限度地減少對非疾病相關(guān)基因或細(xì)胞過程的脫靶效應(yīng)。與傳統(tǒng)的小分子藥物和抗體藥物相比，小核酸藥物的療效更長。以siRNA藥物為例，>因此，單次給藥后，寡核苷酸藥物的療效通常持續(xù)數(shù)月，在細(xì)胞內(nèi)達(dá)到長期效果。這種長效治療正在顛覆傳統(tǒng)的慢性心血管疾病治療模式，為小核酸藥物的臨床應(yīng)用開辟更多可能性。占編碼人類基因組的0.05%左右已成功開發(fā)出相應(yīng)的治療藥物。>小核酸藥物的作用機(jī)制基于互補(bǔ)堿基配對原理，不受靶標(biāo)蛋白結(jié)合的限制。從理論上講，任何由特定基因過表達(dá)引起的疾病都可以用小核酸藥物治療，這為小核酸藥物的開發(fā)提供了豐富的候選靶點(diǎn)。77lonis3.30億美元10億美元18.5億美元18.5億美元2015201720082016lonis0.25億美元lonis2.73億美元lonis3.75億美元94億美元參考：各公司官網(wǎng)；平安證券9投融資進(jìn)展智慧芽藥物交易高級檢索Q 小 O以總公司進(jìn)行聚合 O以總公司進(jìn)行照合□-AnylamPharmaceuti3O-Amoen,Ihc.口一InnoventBiologics,Inc.22近年交易總覽交易數(shù)量96308●總金額54,165M7M201920202021202金額維度分析總金額分布出進(jìn)入問答模式參考：新藥情報庫，進(jìn)入問答模式新藥情報庫新藥情報庫已選過濾項清除所有3個字段排序中已選過濾項清除所有3個字段排序中◎字段管理藥物(交易時研發(fā)狀態(tài))ArrowheadPharmaceuticals2AnnouncesGlobaLicenseandCollaborationAgreementSareptaTherapeuticsforMClinicalandPreclinicalProSareptaTherape..ARO-.|臨床1/2期骨籍小腦性共..ChongKunDang..CA102[臨床前O以總公司進(jìn)行聚合口-SllenceTherapeuticsPlc口一上海帕望制藥有限公司TherapeuticZilebesiranHypertensionwithHChugaiPharmac..口B上海替言亞生物醫(yī)藥有限責(zé)任公司□5Mallinckrodt,Silencequiet.butaphase2card=SilenceTherapeut..自身免疫性疾病口一上海復(fù)星高科技(集團(tuán))有限公司6BW-05[臨床1期體體OOArrowheadPharmaceuti口-CuriginCo,LtdO以總公司進(jìn)行聚合口SareptaTherapeutics,Ine口口NovartisAG口MallinckrodtPlc參考：新藥情報庫，藥物交易檢索結(jié)果-全球新藥競爭情報庫交易時間從2024年1月至12月1日；1001批準(zhǔn)上市的治療性核酸藥物與投融資進(jìn)展目錄目錄03國內(nèi)外小核酸藥物技術(shù)平臺04siRNA開發(fā)新機(jī)會和挑戰(zhàn)智慧芽@LS-GTM11mRNA,toallowunwindingandRISasymmetricalnucleo智慧芽3'nucleotideoverhangs(e.g,3'nucleotideoverhangs(e.g,A5'UTR5'UTR(and3'UTR)ofmRNAsarenosiRNA的設(shè)計A45雙鏈siRNA的一般結(jié)構(gòu)(215siRNAsiRNA中GC含量在30~60%·過低的GC含量可能導(dǎo)致弱或非特異性結(jié)合，而過高的GC含量可能會阻礙解旋酶解旋和融入RISC復(fù)合體；GC有3個氫鍵，AT有兩個氫鍵；在核苷酸9和14之間，低GC含量對mRNA切割過程中RISC功能的增強(qiáng)很重要。減少脫靶和與減少脫靶和與mRNA結(jié)合不強(qiáng)·必須避免可能導(dǎo)致正義鏈或反義鏈形成二級結(jié)構(gòu)的序列(例如，內(nèi)部重復(fù)、回文結(jié)構(gòu)、CCC或GGG序列)。正確的雙鏈形成對于功能性siRNA至關(guān)重要?！け苊獍瑔魏塑账岫鄳B(tài)性、miRNA種子序列匹配以及已知有毒基序的序列。種子區(qū)非常重要種子區(qū)非常重要·引導(dǎo)鏈從5'-末端起算的前8個核苷酸被認(rèn)為是"種子區(qū)”,引導(dǎo)鏈的2-8位核苷酸可以與目標(biāo)mRNA參加Watson-Crick堿基配對,“種子區(qū)”對于特定靶標(biāo)的識別非常重要。智慧芽確保優(yōu)先加載向?qū)ф湸_保優(yōu)先加載向?qū)ф湣し戳x鏈5‘端的雙鏈和弱堿基配對中的不對稱核苷酸含量對于確保反義鏈優(yōu)先加載到RISC復(fù)合體中(“鏈偏置”)非常重要；·反義鏈5‘端有更多的A/U,正義鏈5’端有更多的G/C,可以降低正義鏈整合到RISC中的風(fēng)險以及相關(guān)的脫靶效應(yīng)。與siRNA效率最強(qiáng)的相關(guān)性是在正義鏈的第10位存在U;當(dāng)siRNA裝載進(jìn)入RISC時，3'-末端的兩個核苷酸被AGO2的PAZ結(jié)構(gòu)域特異性識別，從而使得該垂懸深入到結(jié)構(gòu)域的疏水性口袋,同時，5'-磷酸基團(tuán)則插入MID和PIWI結(jié)構(gòu)域之間。AGO2會選擇5'-末端熱力學(xué)穩(wěn)定性相對較差的鏈作為引導(dǎo)鏈，隨后將熱力學(xué)穩(wěn)定性相對較高的鏈作為乘客鏈排除出去。其他規(guī)則包括其他規(guī)則包括正義鏈的第4位和第19位存在A;正義鏈的第13位沒有G,第19位沒有G/C;反義鏈的第6位存在A;·在3‘端有一個dTdT的核苷酸懸垂，可以增強(qiáng)siRNA雙鏈對RNA酶降解的抵抗力；2'-OMe:R=OMe2'-APM:R=OCH?OCH?CH?2'-OMe,4'-OMe:R?=OMe,%LNA各種2‘和2’,4‘-雙化學(xué)修飾；Tricyclo-由于2‘-OH基團(tuán)是酶解所必需的，但不是RNA活性所必需的；和智慧芽參考：Bioorganic&MedicinalC化學(xué)修飾：堿基的修飾和堿性模擬物AbcheMPOcheMPOanalogPseudouridine2'-thiouridineN6'-me人99參考：Bioorganic&MedicinalChemistry110(2024)117825;o批準(zhǔn)上市和進(jìn)入臨床的siRNA的化學(xué)修飾fgESC+:enhancedstabilizationchemistryplussd-rxRNA:self南—=Lipophilicligand(suchas—=Lipophilicligand(suchasc參考：NatBiotechnol.2024遞送：已上市藥物產(chǎn)品靶點(diǎn)上市時間TTR抑制劑遺傳性轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性(hATTR)急性肝卟啉癥GOX刺激劑原發(fā)性1型高草酸尿癥(PH1)成人原發(fā)性高膽固醇血癥或混合型血脂異常TTR抑制劑遺傳性轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性(hATTR)LDHA抑制劑原發(fā)性高草酸尿癥1型(PH1)抗體-siRNA偶聯(lián)物、聚合物-siRNA偶聯(lián)物、GalNAc-siRNA偶聯(lián)物、膽固醇-siRNA偶聯(lián)物脂質(zhì)體、隱身脂質(zhì)聚合物納米載體聚乙烯亞胺、聚氨基酰胺)二氧化硅納米顆粒、金屬/金屬氧化物納米顆顆粒(金、鐵、)碳基納米粒子、水凝膠、量子點(diǎn)、天然ECV(外泌體、較大的ECV)ECVs細(xì)胞外囊泡，GalNAcN-乙酰半乳糖胺，siRN遞送：幾種遞送系統(tǒng)的化學(xué)結(jié)構(gòu)CLs)、輔助脂質(zhì)、膽固醇和聚乙二醇化脂質(zhì)；a32wn{—PEOyatodlpid—Cholesterolbw3陽離子聚合物納米顆粒；cdRVG-cdprotoinsAdhosionprotoinsfefDfdebonduDfdebondu外表面顯示帶有RVG-LAMP2B的工程外泌體；多肽輔助NADs遞送；巨頭公司遞送：Alnylam等已建立肝外遞送發(fā)現(xiàn)平臺智慧芽Alnylam肝外遞送平臺：小分子/脂類(C16、C22等進(jìn)行CNS遞送)、整合素配體遞送(Alnylam、Arrowhead)、多肽(收購PeptiDream,針對特定受體篩選/優(yōu)化/合成候選多肽序列)、抗體等配體。Ionis的LICA(Ligand-ConjugatedAntisense)、Arrowhead的TRiM(TargetedRNAiMolecule)等平臺也通過連接能夠特異性結(jié)合特定組織細(xì)胞表面受體的配體探索組織靶向性給藥。typeswithhiahInylvoproof-,,C16,others01批準(zhǔn)上市的治療性核酸藥物與投融資進(jìn)展02小核酸的修飾、遞送目錄目錄03國內(nèi)外小核酸藥物技術(shù)平臺04siRNA開發(fā)新機(jī)會和挑戰(zhàn)智慧芽@LS-GTM22OAlnylam:siRNA領(lǐng)域龍頭智慧芽Alnylam成立于2002年；總部位于美國，創(chuàng)始團(tuán)隊包括諾貝爾生理學(xué)及醫(yī)學(xué)獎獲得者PhillipSharp(發(fā)現(xiàn)RNA剪切機(jī)制)和UMass大學(xué)分子生物學(xué)家PhilipZamore等(siRNA在哺乳動物通過基于序列機(jī)制介導(dǎo)靶向基因沉默現(xiàn)象共同發(fā)現(xiàn)者)。Patients:Over0.5milliononAlnylamPatients:Over0.5milliononAlnylamProfitability:Achievesustainablenon-GAAPpro08公司于2021年提出“AlnylamP5×25”戰(zhàn)略，計劃在2025年底前成為市值前五的Biotech上市產(chǎn)品超過6個、臨床項目超過20個、業(yè)績復(fù)合增速超過40%、實(shí)現(xiàn)可持續(xù)的non-GAAP公司，并實(shí)現(xiàn)全球患者超過50萬人、盈利等目標(biāo)。OAlnylam:化學(xué)修飾平臺不斷迭代智慧芽STC(Standardtemplatechemistry):將2OH全部替換為2′-F或2'-OMe,反義鏈3'末端2個磷酸二酯鍵替換為PS,在不影響siRNA內(nèi)在功能情況下，顯著降低免疫反應(yīng)、增加穩(wěn)定性和半衰期。ESC(Enhancedtemplatechemistry):在STC基礎(chǔ)上提高2'-Ome比例，在正義和反義鏈的5'端各增加2個PS,顯著增強(qiáng)藥效(大幅降低所需劑量，STC修飾的Revusiran500mg連續(xù)給藥5天后qW,年用藥28g→ESC修飾的Vutrisiran25mgq3M,年用藥100mg)并進(jìn)一步降低副反應(yīng)。圖：化學(xué)修飾迭代不斷提升siRNA藥物的藥效圖：不同化學(xué)修飾位點(diǎn)及組合示意圖EDinmiceEDinmice5F核苷酸)增加一個無法與任何堿基配對的乙二醇核酸(GlycolNucleicAcid,GNA),降低siRNA通過miRNA機(jī)制調(diào)節(jié)其他非靶向mRNA轉(zhuǎn)錄(與3'-UTR相結(jié)合，抑制mRNA的轉(zhuǎn)譯和穩(wěn)定性)從而引起脫靶效應(yīng)的可能性，進(jìn)一步提升RNAi療法安全性。OAlnylam:C16平臺CNS遞送C16可以增強(qiáng)siRNA的親脂性，結(jié)合鞘內(nèi)注射的給藥方式完成CNS系統(tǒng)的靶向遞送。C16通常是指在核糖主鏈的2位引入十六烷基修飾的一類單體，Alnylam發(fā)現(xiàn)，鞘內(nèi)或腦室內(nèi)遞送的C16-siRNAs在CNS區(qū)域和細(xì)胞中均具有活性，且活性持續(xù)至少3個月。Alnylam已經(jīng)將基于C16遞送平臺的ALN-APP推進(jìn)至Ⅱ期臨床，其靶點(diǎn)為淀粉樣前體蛋白(Amyloid-βprecursorprotein,APP),針對適應(yīng)癥為阿爾茨海默病(AD,期)和腦淀粉樣血管病(CAA,II期)。參考：新藥情報庫，Alnylam官網(wǎng)Synapse的RNA板塊工作流還原智慧芽研發(fā)工程師研發(fā)工程師我們關(guān)注C16肝外靶向遞送平臺，想了解這方面的藥物進(jìn)展SynapseSynapse檢索C16遞送梳理重點(diǎn)藥物所處階段Al推薦藥物核心專利分析化合物專利8條藥物，涉及14條研發(fā)狀態(tài)NW3個字段排序中◎字段管理a w系統(tǒng)選擇C16,搜索到8個藥物AI推薦功能獲取可能專利分析專利中的效果數(shù)據(jù)，并推測陽性可能的結(jié)構(gòu)的平臺技術(shù)對比智慧芽的平臺技術(shù)對比智慧芽第一代GalNAc技術(shù)平臺，通過將2'第一代GalNAc技術(shù)平臺，通過將2'OH全部替換為2'-F和2'-0me顯著降低免疫反應(yīng)、增加穩(wěn)定性和半衰期提高了2'-0me含量，在提高了2'-0me含量，在Passenger的5'端增加2個增強(qiáng)了藥物的穩(wěn)定性以及肝臟的靶向性，其效力較第一代相比提高了硫代臨酸酯10倍以上憑借GNA的熱不穩(wěn)定性降低脫靶概率，進(jìn)一步提高了RNAi療法的特異憑借GNA的熱不穩(wěn)定性降低脫靶概率，進(jìn)一步提高了RNAi療法的特異性和安全性在siRNA片段中添加了乙二醇核酸(GNA)·被多種細(xì)胞吸收，包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)、肺和眼睛細(xì)胞2'-O-十六烷基(C16)是一種連接到2'-O-十六烷基(C16)是一種連接到siRNA的短脂質(zhì)鏈，其親脂性得以與細(xì)胞膜或膜蛋白相互作用基于此平臺研發(fā)的ALN-APP針對淀粉樣蛋白前體蛋白，用于治療阿爾茲海默癥(AD)和腦淀粉樣血管病(CAA),鞘內(nèi)給藥(注射到脊髓中)IKARIAIKARIA修飾技術(shù)旨在針對肺部、肌肉和脂肪組織的siRNA遞送方法·超高效，可以做到>90%的沉默，同時一年只需要注射一次進(jìn)行改進(jìn)·目前已開發(fā)出藥物ALN-TTRsc04,處于臨床前階段通過一個連接子將兩個siRNA分子連接在一起，同時通過一個連接子將兩個siRNA分子連接在一起，同時·延長給藥時間有效抑制兩個不同靶點(diǎn)的表達(dá)·雙靶點(diǎn)抑制參考：/s/OD1ItHuVKdODmSm3wOArrowhead:配體偶聯(lián)的多器官/組織主動遞送Arrowhead成立于1989年，2004年上市，2011年收購Roche的RNAi資產(chǎn)，獲得研發(fā)團(tuán)隊和設(shè)施、DPC(DynamicPolyCunjugates)遞送平臺、Tekmira的SNALPRNAi遞送系統(tǒng)授權(quán)、AlnylamRNAiIP和陽離子siRNA結(jié)構(gòu)授權(quán)等。表：Arrowhead在研管線圖：TRiM平臺示意圖疾病領(lǐng)域通用名靶點(diǎn)器官/組織肝臟FH(HeFHand晚期糖基化終產(chǎn)物受體(RAGE)肺部粘蛋白5AC肺部基質(zhì)金屬蛋白酶7(MMP7)肺部炎癥疾病黏液阻塞性肺病特發(fā)性肺纖維化(IPF)肝臟疾病AATDPh2Ph2Ph1Ph12015年Arrowhead收購Novartis的RNAi研發(fā)資產(chǎn)，獲得RNAi-trigger設(shè)計和修飾相關(guān)的多個專利、新型胞內(nèi)靶向配體、AlnylamRNAiIP(不包括遞送系統(tǒng)，涵蓋30個基因靶點(diǎn)和3個候選藥物)。在此基礎(chǔ)上Arrowhead開發(fā)出兩代DPC遞送平臺(GalNAc修飾的PBAVE聚合物，安全性不理想)和TRiM遞送平臺，基于TRiM平臺Arrowhead廣泛布局肝臟、肺、心血管等疾病領(lǐng)域。OArrowhead:ARO-RAGE的臨床試驗ARORAGE-1001Arrowhead已經(jīng)推進(jìn)了靶向粘蛋白5AC(MUC5AC)和晚期糖基化終產(chǎn)物受體(RAGE)的siRNA進(jìn)入臨床。4(12.1)*Nrepresentsentirepopulation(ieARO-RAGE+placebo)randomizedtodate,astheongoingstudyremaiN=numberofsubjectsinpopulation;n=numberofsubjectsreportingevent;%=100×n/N.在臨床試驗ARORAGE-1001中，在健康志愿者與哮喘患者中，并未出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，最常見的不良反應(yīng)為頭疼和上呼吸道感染，比例在可控水平。同時血漿中的RAGE水平出現(xiàn)顯著降低，肺部遞送平臺的有效性得到初步驗證。新西蘭I期，哮喘。參考：新藥情報庫，Arrowhead官網(wǎng)oDicerna:被諾和諾德33億美金收購智慧芽Dicerna在2014年使用LNP遞送開展了第一個臨床，突破Anylam的GalNAc專利壁壘，建立了GalXCT和GalXC-PlusTmRNAi平臺。2023年FDA批準(zhǔn)了Rivfloza(Nedosiran,DCR-PH1)注射液上市，用于PH1患者的治療。 IncludingCentralandPeripheralNervousTissuesandOtherExtrLiver-targetedGalXCisthebasisofourcurrentbest-in-candmostofourcollaborationprogramsOurRNAplatformprovidesr·Optimizationofnucleicacidcompositionalone肝靶向GaIXC分子通過Dicerna專有的四環(huán)結(jié)構(gòu)與GalNAc偶聯(lián)，可以實(shí)現(xiàn)皮下、低頻、高效給藥；肝外靶向的GalXC-Plus通過專有的新型配體實(shí)現(xiàn)CNS、肌肉和脂肪組織的藥物遞送?！鹌脚_對比缺點(diǎn)1、三叉戟專利2028年2、五元環(huán)缺點(diǎn)1、三叉戟專利2028年2、五元環(huán)linker專利2024年到期1、小核酸分子先連接至五元環(huán)linker,然后伸出一個三叉戟狀的結(jié)構(gòu)，每個分叉的末端各連接一個GalNAc分子(3'端)1、專利保護(hù)范圍較大GalNAc平臺2、五元環(huán)linker專利保護(hù)范圍從五元環(huán)擴(kuò)展到包含六元2、綜合遞送效果較優(yōu)、成本最低GalNAc平臺3、三叉戟結(jié)構(gòu)的專利限制為連接到同一個C原子1、專利保護(hù)范圍狹窄，容易模仿2、實(shí)際生產(chǎn)成本高于1、降低生產(chǎn)成本2、減少潛在毒性1、三叉戟GalNAc通過兩個谷氨酸連接形成2、GalNAc直接連在了寡核苷酸5'端TRiM平臺分子多用了16個核苷酸，導(dǎo)分子多用了16個核苷酸，導(dǎo)增強(qiáng)穩(wěn)定性并降低對免疫系統(tǒng)的誘2、四環(huán)區(qū)域可作為各種化學(xué)遞送載體成本提高了36%的附著點(diǎn)，實(shí)現(xiàn)向不同組織遞送siRNA2、四環(huán)區(qū)域可作為各種化學(xué)遞送載體成本提高了36%的附著點(diǎn)，實(shí)現(xiàn)向不同組織遞送siRNA2、GalNAc通過4個核苷酸連接在寡核苷酸的中間GalXC平臺○瑞博生物：具有獨(dú)家肝靶向遞送平臺RIBO-GalSTAR智慧芽瑞博生物成立于2007年，引進(jìn)項目與自主研發(fā)并行，RIBO-OncoSTAR(OncologySpecificTARgeting)是瑞博生物自主研發(fā)的小核酸腫瘤靶向遞送平臺技術(shù)，可用于腫瘤相關(guān)的靶向藥物遞送?！窕瘜W(xué)藥●生物藥■偶聯(lián)藥物最高研發(fā)階段臨床2期排名前10的肥點(diǎn)基于研發(fā)進(jìn)度臨床2/3期臨床1/2期瑞博生物針對高血脂癥的RBD7022已經(jīng)將中國大陸及港澳權(quán)益授權(quán)給齊魯制藥。2024年1月，瑞博生物與Bl合作，宣布將共同開發(fā)治療非酒精性或代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎(NASH/MASH)的小核酸創(chuàng)新療法，總交易額超過20億美元。01批準(zhǔn)上市的治療性核酸藥物與投融資進(jìn)展目錄目錄03國內(nèi)外小核酸藥物技術(shù)平臺智慧芽@LS-GTM33智慧芽過逮關(guān)鍵詞過逮關(guān)鍵詞藥物類型□適配體藥物獲批國家/地區(qū)排名前10的靶點(diǎn)(基于藥物數(shù)量)查看23456789234567892222●臨床1期：1參考：新藥情報庫，藥物檢索結(jié)果-全球新藥競爭情報庫Synapse的專利檢索新靶點(diǎn)工作流還原智慧芽立項研發(fā)人員立項研發(fā)人員我們關(guān)注siRNA,想了解這方面的新靶點(diǎn)跟蹤Alnylam新專利梳理重點(diǎn)藥物所處階段篩選興趣靶點(diǎn)查看專利分析興趣靶點(diǎn)藥物相關(guān)吧點(diǎn)0Q3湘INPADOC同族(27條專和●11條藥物，池及89條研發(fā)狀杰NW3個字段排序中◎字段管理AZD2693.ION839.ION-新藥情報庫的專利檢索板塊中，設(shè)置好檢索范圍，獲取申請日在最近5年的Alnylam申請專利在左側(cè)相關(guān)靶點(diǎn)分類中，查看專利中涉及到的所有靶點(diǎn)。選擇靶點(diǎn)PNPLA3,查看到3篇專利，可查看專利中的技術(shù)細(xì)節(jié)。參考：新藥情報庫，專利檢索結(jié)果-全球新藥競爭情報庫，藥物檢索結(jié)果-全球新藥競爭情報庫返回synapse藥物搜索界面，查到靶點(diǎn)為PNPLA3藥物有11個，其中6個處于臨床，最快的是AZ的分子AZD-2693專利字段標(biāo)題/摘要/權(quán)利要求/ANDsiRNA×專利號公開號/申請?zhí)柊l(fā)明人示例：JacobsenAA院校/研究所AA院校/研究所公司政府個人醫(yī)院銀行其他世界知識產(chǎn)權(quán)組織美國口歐洲專利局中國●日本更多受理局1個月內(nèi)3個月內(nèi)6個月內(nèi)1年內(nèi)自定義1年內(nèi)3年內(nèi)5年內(nèi)自定義受理局簡單法律狀態(tài)公開(公告)日預(yù)估到期日?包含機(jī)翻□包含[標(biāo)原始申請人企業(yè)樹標(biāo)題摘要/權(quán)利要求/說明書：標(biāo)題摘要/權(quán)利要求/說明書：SRNAAND申請(專利權(quán))人：CAlnylampharmaceutcals,hmeORArowhedhamaceutcals,hncORDicenaPhamaceuticals,ne)AND申請曰：2019/12/04找到2,719篇專利(僅包含醫(yī)藥領(lǐng)域的發(fā)明專利)清除搜索在新藥情報庫中搜索最近5年中，siRNA領(lǐng)域三巨頭公司在siRNA方向申請的專利，并把相關(guān)靶點(diǎn)做了一個統(tǒng)計分類。Synapse的專利檢索新靶點(diǎn)工作流還原智慧芽立項研發(fā)人員立項研發(fā)人員我們關(guān)注siRNA,想了解這方面的新靶點(diǎn)跟蹤三巨頭新專利跟蹤三巨頭新專利多個維度多次篩選篩選興趣靶點(diǎn)查看專利分析興趣靶點(diǎn)藥物相關(guān)適應(yīng)癥相關(guān)適應(yīng)癥□非酒精性脂肪性肝炎□代謝功能障礙相關(guān)的腦肪肝腐□阿爾茨海躍虛口肌蟆喧側(cè)索硬化□動脈粥樣硬化□心血管疾病□陣發(fā)性睡眠性血紅置白尿癥田Pe巴相關(guān)靶點(diǎn)9866655516條藥物，涉及27條研發(fā)狀態(tài)Now調(diào)整維度：藥物O123PRNP吧向siRNA(Alnylam)相關(guān)適應(yīng)癥篩選框選擇腫瘤或肥胖適應(yīng)癥進(jìn)行分類在左側(cè)相關(guān)治療領(lǐng)域中，選擇神經(jīng)系統(tǒng)得到69組專利結(jié)果，繼續(xù)在相關(guān)靶點(diǎn)進(jìn)行篩選。選擇靶點(diǎn)PRNP,查看到6組專利，可查看專利中的技術(shù)細(xì)節(jié)。返回synapse藥物搜索界面，查到靶點(diǎn)為PRNP藥物有16個，其中2個處于臨床，最快的是ION-717,處于臨床1/2期。參考：新藥情報庫，專利檢索結(jié)果-全球新藥競爭情報庫，藥物檢索結(jié)果-全球新藥競爭情報庫新機(jī)會：肝外靶向的兩種思路智慧芽兩種思路：(1)使用各種化學(xué)策略將脂質(zhì)、單抗(AOC)、短肽(PDC)等配體與siRNA偶聯(lián)實(shí)現(xiàn)特異性靶向；(2)利用部分器官/組織(如眼睛、皮膚、肺等)生理特征，通過優(yōu)化給藥方式進(jìn)行局部給藥。cAlnylam基于C16偶聯(lián)開發(fā)的靶向淀粉樣前體蛋白siRNA藥物ALN-APP目前處于臨床1期，可通過鞘內(nèi)給藥治療阿爾茲海默癥。參考：新藥情報庫，Alnylam官網(wǎng)新機(jī)會：兩種思路之局部給藥2023年4月，Arrowhead宣布其研發(fā)的用于哮喘等炎癥性肺部疾病潛在治療藥物ARO-RAGE(吸入給藥)的I/I期臨床研究取得積極中期結(jié)果，在臨床上首次證明了TRiMTM平臺進(jìn)行肺部遞送的潛在能力。AlgorithmicApproachAlgorithmicApproach·AvoidmicroRNAandEnhancedModif·Maximizedepthanddurationof·Preferentialdeliverytoepith·Noevidence目前，Arrowhead在肺部遞送RNAi領(lǐng)域處于相對領(lǐng)先地位，已有3款肺部靶向siRNA藥物ARO-RAGE、ARO-MUC5AC(臨床I/I期)和ARO-MMP7(臨床I/II期)處于臨床研究階段，分別擬用于治療哮喘、粘膜阻塞和特發(fā)性纖維化。新機(jī)會：兩種思路之AOC智慧芽Avidity成立于2013年，2020年6月在美國納斯達(dá)克上市，是全球抗體寡核苷酸偶聯(lián)物(AOC)研發(fā)先驅(qū)。Avidity通過其專有的AOC技術(shù)平臺將單抗與siRNA偶聯(lián)，結(jié)合單抗的組織特異性與RNAi療法的精確性，用以治療肝臟以外的系列疾病。擴(kuò)展其在心臟、免疫學(xué)等領(lǐng)域的治療潛力。參考：新藥情報庫，Avidity官網(wǎng)智慧芽O熱門減脂增肌方向之智慧芽抗體樣蛋白與Myostatin結(jié)SMA合降低Myostatin水平用減肥ProdomanPromyostatinActRIIA-Fc肺動脈高壓(PAH)融合蛋白融合蛋白KerosKER-012臨床2期ActRIIB-Fc融肺動脈高壓(PAH)最高研發(fā)階段靶點(diǎn)FollstatinforactivinandTypelIRJALkkinasSmad2,3Akt/PI3KWnt/β-caTranscriptioncoMyostatinpropeptideformyostatinReceptorectodomain(ActRIIA-Fc,ActRIoff參考：新藥情報庫報告板塊，減脂增肌報告41新機(jī)會：與司美或替爾泊肽聯(lián)用減脂增肌的藥物智慧芽ARO-INHBEINHBEsiRNA2型糖尿病|肥胖ArrowheadPharmaceuticals,Inc.臨床一期ALN-INHBEINHBEsiRNA肥胖AlnylamPharmaceuticals,Inc.可能專利臨床前INHBE(ShiAnBiotech)INHBEsiRNA肥胖蘇州時安生物技術(shù)有限公司臨床前INHBE(ShanghaiArgoINHBEsiRNA代謝綜合征|肥胖上海舶望制藥有限公司臨床前WVE-007INHBEsiRNA代謝性疾病|肥胖WaveLifeSciencesLtd.迦進(jìn)生物臨床前臨床前AcE(INHBE):I類受體為ALK7,Ⅱ類受體偏好于ActRIIA,脂肪&肥胖；激活素(Activin)和抑制素(Inhibin)都是TGF-β家族成員。智慧芽專利檢索靶點(diǎn)申請曰使用短干擾核酸(siNA)的rna干擾介導(dǎo)的肌肉抑制素基因表達(dá)抑制未進(jìn)入，美國有授權(quán)myostatinirna組合物及其未進(jìn)入，美國有授權(quán)與親脂性部分偶聯(lián)的肌肉抑制素短干擾核酸(SINA)的全身遞送未進(jìn)入用于肝外遞送的Alpha-vbeta-6(avβ6)整合素配體整合素新機(jī)會：Alnylam的C22平臺用于減脂增肌PCTPCT進(jìn)入指定國(指定期7)Extra-hepaticdellveryIRNAcomposition專利時間軸當(dāng)前專利公開(公告號無法獲取估值相關(guān)文獻(xiàn)C12N15/111C12N2310/14C12N2310/3515C12N2320/50C12N2320/32A61K47/542C12N15/113AA61P21/00A61P9/00A61P3/04C12N2310/312A61P9/10A61K45/06C12N15/1137C12N2310/11有機(jī)活性成分特殊輸送代謝疾病活動調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)移酶肌肉系統(tǒng)疾病神經(jīng)肌肉系統(tǒng)疾病非有效成分的醫(yī)用配制品心血管系統(tǒng)疾病DNA/RNA片段、Q分類交叉搜索專利類型/受理局價值評估(USD)⑧CPC分類號首次公開日應(yīng)用領(lǐng)域分類申請日o(22)申請日2022.10.14PCT/US2022/0466682022.地址美國馬薩諸塞州個或多個內(nèi)部位置綴合的一個或多個C??烴鏈，智慧芽專利代理師陳文平新機(jī)會：Alnylam的C22平臺用于減脂增肌智慧芽飽和酶、鞘脂1(DEGS1);瘦素(LEP);卵泡蛋白(F依賴性激酶6(CDK6);MTOR復(fù)合物的調(diào)控相關(guān)蛋白1(RPTOR);雷帕霉素激酶的機(jī)制靶點(diǎn)酶(MUSK);突觸的受體相關(guān)蛋白(RAPSN);鈉電壓門控通道α亞基4(SCN4A)和雙同源盒487.根據(jù)權(quán)利要求86所述的方法，其中所述靶基因是瘦素。88.一種合成具有式(I)結(jié)構(gòu)的核苷單體的方法：發(fā)明內(nèi)容[0008]。本發(fā)明至少部分基于以下令人吃驚的發(fā)現(xiàn)，將C2?親脂性部分與dsRNA藥劑至少一條鏈上的一個或多個內(nèi)部位置(例如，在有義鏈上的位置6,從5'末端計數(shù))綴合提供了令人吃驚的有效體內(nèi)遞送至肌肉和/或脂肪組織，導(dǎo)致dsRNA藥劑有效進(jìn)入和內(nèi)化到肌肉組織，例如，心肌和骨骼肌組織和/或脂肪組織，并且令人吃驚地有效抑制靶基因在肌肉組織和/或脂肪組織(例如，心肌和骨骼組織和/或脂肪組織)中的表達(dá)。[0009]因此，在一個方面中，本發(fā)明提供了一種dsRNA藥劑，其包含與靶基因互補(bǔ)的反義鏈；與所述反義鏈互補(bǔ)并與所述反義鏈形成雙鏈區(qū)的有義鏈；和與至少一條鏈上的一個或多個內(nèi)部位置綴合的一個或多個C2?烴鏈，其中所述dsRNA藥劑適于遞送至肌肉組織，例如，骨骼肌組織或心肌組織或脂肪組織。在一些實(shí)施方式中，綴合至至少一條鏈上的一個或多個內(nèi)部位置的所述一條或多條C??烴鏈通過接頭或載體與所述dsRNA藥劑級合。[00101在一些實(shí)施方式中，通過辛醇-水分配系數(shù)logK。測量的所述一條或多條C2?烴鏈B是修飾的或未修飾的核堿基；R1是羥基保護(hù)基團(tuán)；R2是Hor磷酰胺；10己基十六烷酸6-辛基十四烷-1-醇10-己基十六烷-1-醇新機(jī)會：Alnylam的C22平臺用于減脂增肌[1508]實(shí)施例4:在小鼠心肌和骨骼肌中SOD1mRNA的敲低[1509]在固體載體上合成包含一個或多個親脂性部分(例如，對脂質(zhì)具有親和力的任何化合物或化學(xué)部分，例如，C??烴鏈)的dsRNA單鏈，其在靶向小鼠超氧化物歧化酶1(SOD1)或小鼠肌抑素(MTSN)的有義鏈上的不同位置綴合，然后雜交互補(bǔ)鏈以形成雙鏈體。劑量(mg/kg)13523533543553563573583593535劑量(mg/kg)335353535智慧芽靶點(diǎn)序列5'至3'VPusUfsuagAfgUfGfaggaUfuAfaaauVPusUfsuagAfgUfGfaggaUfuAfaaaVPusUfsuagAfgUfGfaggaUfuAfaaaucsasuuu(Ude)AfaUfCfVPusUfsuagAfgUfGfaggaUfuAfaaacsasuuu(Utd)AfaUfCfVPusUfsuagAfgUfGfaggaUfuAfaaaucsasuuu(Uhd)AfaUfCfVPusUfsuagAfgUfGfaggaUfuAfaaacsasuuu(Uod)AlaUICIVPusUfsuagAfgUIGfaggaUfuAfaaaucsasuuu(Uol)AfaUfCfVPusUfsuagAlgUIGfaggaUfuAfaaacsasuuu(Uda)AlaUICIVPusUIsuagAfgUIGfaggaUfuAfaaau智慧芽智慧芽(四頭肌)(四頭肌)2.07MSTNmRNA敲低_四頭肌第14天B新機(jī)會：Alnylam的減脂增肌專利智慧芽專利檢索靶點(diǎn)申請日使用短干擾核酸(siNA)的rna干擾介導(dǎo)的肌肉抑制素基因表達(dá)抑制未進(jìn)入，美國有授權(quán)myostatinirna組合物及其未進(jìn)入，美國有授權(quán)與親脂性部分偶聯(lián)的肌肉抑制素短干擾核酸SINA)的全身遞送未進(jìn)入整合素配體頁盅參考：新藥情報庫，智慧芽專利數(shù)據(jù)庫，WO2024129931A1ususgggcAfaAfGfGfuggaaaugasaVPusUfscauUfuCfCfaccuUfuGfcccaa新機(jī)會：與司美或替爾泊肽聯(lián)用減脂增肌(Arrowhead相關(guān)專利)專利檢索關(guān)鍵詞申請日整合素靶向配體及其用途骨骼肌輸送平臺和使用方法骨骼肌輸送平臺和使用方法用于遞送治療劑的脂質(zhì)綴合物用于將治療劑遞送至脂肪組織的脂質(zhì)綴合專利時間軸整合素靶向配體及其用途摘要SyntheticavB6integrinligandsofFormula()havin摘要SyntheticavB6integrinligandsofFormula()havinaffnityforintegrinavB6,whichisarecepttypes,aredescnbed.Thedescribedligandsamolecules,suchasRNAiagentsorothetocellsthatexpressintegrinavB6,andtherebyfaccargomoleculesintothesecelligandsandmethod02021-09-10●PCTIUS2021/0當(dāng)前專利申請?zhí)柹暾埲諆r值評估(USD)OIPC分類號無法獲取估值co7C279/14co7C275/16co7n239【翻譯】描述了臺成的式(I)的整合素配體，其具有血清穩(wěn)定性和對整合素avB6的親和力，整合素avβ6是在多種細(xì)胞類型中表達(dá)的受體。所述配體可用于將貨物分