腫瘤概況徐單單課件

腫瘤概況主講人：徐單單腫瘤概述01腫瘤細胞惡性特性02細胞的惡性轉化0301腫瘤概述01腫瘤概述當代癌癥已成為人類健康的第一大殺手，每年全世界新出現的癌癥病例為500-700萬，中國為180-200萬。人類對腫瘤的研究經歷了漫長的過程。腫瘤：是機體遺傳和環(huán)境因素以協同或序貫的方式，引起遺傳物質DNA損傷、突變，同時伴隨有多個癌基因激活和腫瘤抑制基因失活，使正常細胞不斷增生、轉化形成新的生成物，常表現為局部腫塊。腫瘤細胞具有異常的形態(tài)、代謝和功能。它生長旺盛，常持續(xù)生長。腫瘤的發(fā)生一個長期的、多階段、多基因改變累計的過程，具有多基因控制和多因素調節(jié)的復雜性。良性腫瘤惡性腫瘤內外胚層來源中胚層來源、血液系統(tǒng)病變神經母細胞瘤，畸胎瘤表1.良性與惡性腫瘤組織學特點腫瘤是一種細胞病，腫瘤發(fā)生的本質是細胞的遺傳物質——基因組DNA，所攜帶的遺傳信息發(fā)生病理改變而造成的細胞病，亦即由于多基因內的結構或功能改變的積累而導致細胞的增值失控和分化異常，以致突變細胞獲得兩種基本特性：不衰老、不凋亡、不斷增殖，即不該增長仍不停增長，該死而不死侵襲到不該侵襲的部位

以上兩個特征相結合造成腫瘤細胞的轉移、播散。腫瘤細胞可將上述特征傳給子代細胞，在細胞水平進行遺傳。02引起細胞惡性轉化的因素（一）外界因素1.化學因素有些化學致癌物可直接致癌，引起點突變，如（1）烷化劑：有機農藥、硫芥等，可致肺癌及造血器官腫瘤。（2）芳香烴化合物、亞硝酸與亞硝酸鹽。（3）3)DNA加合劑：如苯并芘，在體內代謝后生成四羥苯并芘，與嘌呤共價結合引起損傷。(4)堿基類似物：如5-FU，6-MP等，可摻入到DNA分子中引起損傷或突變。(5)斷鏈劑：如過氧化物，含巰基化合物等，可引起DNA鏈的斷裂。2．物理因素：由紫外線、電離輻射、X射線等引起的DNA損傷。其中，X射線和電離輻射常常引起DNA鏈的斷裂，而紫外線常常引起嘧啶二聚體的形成，如TT，TC，CC等二聚體。這些嘧啶二聚體由于形成了共價鍵連接的環(huán)丁烷結構，因而會引起復制障礙。3．生物因素一些腫瘤與病毒、細菌及寄生物的感染有關，已知的致癌病毒有：DNA病毒：HBV（肝癌）、HPV（宮頸癌、食管癌）、EBV（鼻咽癌）。RNA病毒：HCV（肝癌）、HIV（卡波氏肉瘤）

此外，寄生蟲與腫瘤有關，如埃及血吸蟲可致膀胱癌，日本血吸蟲對大腸癌有促進作用。（二）內在因素1.遺傳因素遺傳物質丟失，癌基因活化或抑癌基因失活；2.內分泌因素與腫瘤發(fā)生有關的激素，較為明確的是雌激素和催乳素與乳腺癌有關；3.免疫因素先天或后天免疫缺陷者易發(fā)生惡性腫瘤，如獲得性自身免疫性疾病易發(fā)生惡性腫瘤。丙種球蛋白缺乏癥疾病易患白血病和淋巴系統(tǒng)腫瘤；免疫抑制劑長期服用，腫瘤發(fā)生率較高。圖1.各種致癌因素引起的腫瘤發(fā)生率35%32%02腫瘤細胞惡性特性1.持續(xù)的增殖信號腫瘤細胞可自行合成生長分化所需的生長信號，無需依賴外源性信號。其可通過多種替代方式獲得維持增殖信號的能力：產生生長因子配體；發(fā)送信號刺激腫瘤相關的基質內正常細胞；改變受體分子結構等2.持續(xù)的血管生成大多數腫瘤開始以無血管結節(jié)的形式生長，直到達到增殖和凋亡細胞的穩(wěn)態(tài)水平。血管生成或血管生成開關啟動，以確保腫瘤呈指數級增長。起始于血管周圍脫離和血管擴張，隨后是血管芽生、心血管形成和成熟，以及血管周圍細胞募集。圖2.腫瘤組織血管持續(xù)生成3.免疫逃逸生理條件下，抗原被識別并被呈遞給CD4+T細胞，從而進一步激活CD8+T細胞。T細胞活化導致PD-1上調，以防止免疫反應過度活化。腫瘤環(huán)境下，腫瘤微環(huán)境會通過募集Tregs、MDSC和上調免疫檢查點，來創(chuàng)建免疫抑制性微環(huán)境，使得腫瘤細胞進入逃逸階段，在改階段腫瘤的生長不再受到免疫的監(jiān)視和阻礙，進而導致癌變和腫瘤進展。4.侵襲與轉移5.抵抗細胞死亡6.促進腫瘤的炎癥7.無限的復制能力8.基因組不穩(wěn)定和突變9.細胞代謝異常10.抗生長信號不敏感03細胞的惡性轉化1.癌基因與抑癌基因原癌基因其所編碼的蛋白質主要負責細胞增長、分化、增殖及信號轉導等正常生命活動所需，屬于管家基因；癌基因

原癌基因活化則為癌基因抑癌基因

其所編碼的蛋白質對于腫瘤的發(fā)生及惡性轉化行為具有抑制作用

原癌基因表達產物的基本功能促進細胞增殖

生長因子

生長因子受體

信號轉導分子

促進細胞周運轉

轉錄因子抑制細胞凋亡圖3.原癌基因表達產物細胞表面黏附分子阻斷細胞周期運轉的檢控點蛋白質，如p53抑制性細胞增殖信號通路中的受體及信號轉導分子轉錄因子促進細胞凋亡蛋白質DNA修復酶

抑癌基因表達產物的基本功能表2.常見的抑癌基因原癌基因活化和抑癌基因失活的方式突變（mutation）：基因的結構發(fā)生了改變；易位（translocation）及重排:基因的位置發(fā)生了改變，兩個基因的一部分發(fā)生了相互交換，可導致原癌基因的活化；擴增（amplification）:原癌基因的拷貝數增多，導致基因產物增多而活化；甲基化和去甲基化：原癌基因去甲基化導致表達增強活化成為癌基因；抑癌基因甲基化導致表達減弱而失活。原癌基因活化和抑癌基因失活的后果細胞增殖失控細胞分化異常逃避細胞凋亡細胞遷移能力增強具有侵襲正常組織的能力轉移抵抗放療與化療藥物的能力p53

是一種抑癌基因，其生物學功能是在G1期監(jiān)視DNA的完整性。如有損傷，P53蛋白表達、聚集并進一步上調一系列基因(p21便是其中之一)表達。導致G1期阻滯，使細胞贏得時間，直到DNA修復完成。損傷不能修復，P53就激活那些誘導細胞凋亡的基因轉錄，使細胞進入凋亡狀態(tài)。當p53基因發(fā)生缺失或異常時，p53失去對細胞的監(jiān)視作用，帶著損傷的DNA進入S期，其結果是細胞因遺傳不穩(wěn)定性而產生突變和染色體畸變，最后導致細胞癌變。圖4.抑癌基因p53失活及導致細