偶聯(lián)藥物行業(yè)現(xiàn)狀與發(fā)展趨勢(shì)藍(lán)皮書

偶聯(lián)藥物行業(yè)現(xiàn)狀與發(fā)展趨勢(shì)藍(lán)皮書版權(quán)所有O2024弗若斯特沙利文近年來(lái)，多款A(yù)DC藥物上市后突破10億美元的銷售額等在內(nèi)的新型偶聯(lián)藥物得到市場(chǎng)青睞，資本關(guān)注度提高?；趯?shí)際的臨床需求，集合多種創(chuàng)新模式的偶聯(lián)應(yīng)癥領(lǐng)域也迅速拓寬，除癌癥治療領(lǐng)域，其還積極探索其他多種疾病治療領(lǐng)域；同時(shí)由于偶聯(lián)藥物的多種組合形式，其也進(jìn)軍疾病診斷領(lǐng)域，有望為更多疾病物也將持續(xù)帶動(dòng)偶聯(lián)藥物市場(chǎng)擴(kuò)大。根據(jù)弗若斯特沙利文數(shù)據(jù)分析，全球ADC藥物市場(chǎng)規(guī)模已從2018年的到39.1%;2023年到2030年期間仍將以30.3%的年復(fù)場(chǎng)規(guī)模將增長(zhǎng)至662億美元。第一章偶聯(lián)藥物概覽1.1ADC藥物與偶聯(lián)技術(shù)概述 1.1.1全球ADC藥物研發(fā)競(jìng)爭(zhēng)格局分析 1.1.2ADC藥物簡(jiǎn)介 1.1.3偶聯(lián)技術(shù)介紹 1.2從ADC到更廣泛的偶聯(lián)藥物 1.2.12023年全球ADC銷售額統(tǒng)計(jì) 1.2.2全球ADC藥物市場(chǎng)規(guī)模及預(yù)測(cè) 1.2.3從ADC到更廣泛的偶聯(lián)藥物概覽 1.3偶聯(lián)藥物行業(yè)驅(qū)動(dòng)因素分析 第二章ADC藥物行業(yè)發(fā)展現(xiàn)狀與未來(lái)趨勢(shì)分析2.1已上市ADC藥物分析 2.1.1已上市ADC藥物全景分析 2.1.2ADC上市藥物分析 2.2ADC上市藥物分析總結(jié) 2.2.1ADC上市藥物分析總結(jié) 2.3ADC藥物在研管線分析 2.3.1ADC在研管線全景分析 2.3.2ADC部分重點(diǎn)在研管線分析 2.4ADC藥物行業(yè)發(fā)展趨勢(shì)分析 2.4.1ADC藥物的新靶點(diǎn)及新機(jī)制 2.4.2ADC藥物設(shè)計(jì)及偶聯(lián)技術(shù)進(jìn)展 2.4.3聯(lián)合用藥策略以提升療效 2.4.4擴(kuò)大適應(yīng)癥和治療線 3.1RDC藥物概覽3.4.2新適應(yīng)癥探索 第六章偶聯(lián)藥物資本市場(chǎng)表現(xiàn) ·偶聯(lián)藥物領(lǐng)域CDMO公司——東曜藥業(yè)●●第一章偶聯(lián)藥物概覽《偶聯(lián)藥物行業(yè)現(xiàn)狀與發(fā)展趨勢(shì)藍(lán)皮書》|20241.1ADC藥物與偶聯(lián)技術(shù)概述ADC藥物概念提出已有百年，其研發(fā)技術(shù)正不斷發(fā)展并趨于成熟。近年來(lái)全球研發(fā)熱情高漲，臨床管線數(shù)量激增，中美日等國(guó)研發(fā)進(jìn)展較快1.1.1全球ADC藥物研發(fā)競(jìng)爭(zhēng)格局分析一百多年前，德國(guó)科學(xué)家PaulEhrlich在篩選抗菌化合物時(shí)，提出“magicbulet”的設(shè)想：理想的治療藥物應(yīng)當(dāng)特異性地結(jié)合于靶標(biāo)，并且對(duì)人體其他健康組織無(wú)毒副作用。通過(guò)這種方式，理想情況下可以確保藥物在有效治療疾病的同時(shí)保障用藥的安全性。不過(guò)受限于當(dāng)時(shí)落后的單抗制備技術(shù)和對(duì)癌癥靶標(biāo)有限的認(rèn)識(shí)，ADC藥物的發(fā)展較為緩慢。隨著技術(shù)的發(fā)展，通過(guò)臨床管線的數(shù)量變化可以看出，2019年以來(lái)連續(xù)多款A(yù)DC藥物獲批，多款藥物的銷售額突破10億美元，點(diǎn)燃了全球?qū)τ贏DC藥物的研發(fā)熱情，全球研發(fā)管線數(shù)量出現(xiàn)激增，ADC迎來(lái)快速發(fā)展。Elahere@獲批(2022)獲批(2021)Elahere@獲批(2022)獲批(2021)TrodelvyO/Akalux?獲批(2020)102Adcetris@獲批(2011)PolivyO/PadcevO/EnhertuO先后獲批(2019)Mylotarg?因安全性問(wèn)題撤市(2010)Kadcyla◎獲批(2013)Besponsa⑧獲批(2017)6據(jù)美國(guó)化學(xué)學(xué)會(huì)(AmericanChemicalSociety,ACS)2023年發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示，美國(guó)、中國(guó)和日本關(guān)于ADC藥物的期刊論文和專利數(shù)量處于全球領(lǐng)先地位。值得注意是，專利數(shù)量已超過(guò)了論文數(shù)量，表明ADC領(lǐng)域積累的科學(xué)知識(shí)正逐漸轉(zhuǎn)化為可申請(qǐng)專利的應(yīng)用。法國(guó)法國(guó)韓國(guó)瑞士美國(guó)意大利印度德國(guó)以色列00《偶聯(lián)藥物行業(yè)現(xiàn)狀與發(fā)展趨勢(shì)藍(lán)皮書》|2024ADC藥物是生物大分子和化學(xué)小分子的結(jié)合體，具有獨(dú)特的作用機(jī)制和代謝動(dòng)力學(xué)特征，歷經(jīng)三代技術(shù)革新，開創(chuàng)了癌癥精準(zhǔn)治療的新時(shí)代癌癥的治療方法一直在不斷演變，早期傳統(tǒng)化療藥物具有全身細(xì)胞毒性，在患者體內(nèi)循環(huán)時(shí)會(huì)破壞健康的細(xì)胞和組織，導(dǎo)致脫靶細(xì)胞毒性，降低患者生活質(zhì)量。此外，由于擔(dān)心化療藥物可能對(duì)健康細(xì)胞造成的損害，也限制了一些有效的細(xì)胞毒性藥物在臨床上的應(yīng)用。近幾十年發(fā)展起來(lái)的單抗療法，單獨(dú)給藥時(shí)受限于腫瘤的異質(zhì)性，在臨床上存在著一定的局限性。ADC(Antibody-DrugConjugate,ADC)藥物由靶向特異性抗原的抗體藥物與有效載荷(如小分子細(xì)胞毒藥物)通過(guò)連接子偶聯(lián)而成，兼具精準(zhǔn)的靶向作用和強(qiáng)大的細(xì)胞毒性，能夠增強(qiáng)藥物靶向性和穩(wěn)定性，降低不良反應(yīng)發(fā)生率并提高治療效果，臨床上主要應(yīng)用于抗腫瘤或者其他疾病的靶向治療。ADC藥物的抗體主要發(fā)揮靶向定位作用，把有效載荷精準(zhǔn)遞送至目標(biāo)細(xì)胞內(nèi)殺死腫瘤細(xì)胞，在這一過(guò)程中，有些藥物還可產(chǎn)生旁觀者效應(yīng)，殺死目標(biāo)腫瘤周圍的細(xì)胞。部分ADC還通過(guò)抗體依賴性細(xì)胞毒性、補(bǔ)體依賴性細(xì)胞毒性或抗體依賴性細(xì)胞吞噬作用等途徑誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡。ADC的藥物設(shè)計(jì)不止是三個(gè)部分的簡(jiǎn)單組合，需要對(duì)三個(gè)組成部分的選擇進(jìn)行綜合全面的考量，合理地整合后作為整體發(fā)揮作用，因而更加考驗(yàn)綜合研發(fā)實(shí)力，具有挑戰(zhàn)性。抗體抗體連接子理想選擇理想選擇高靶點(diǎn)結(jié)合能力和在血漿中有適·具有適當(dāng)?shù)姆€(wěn)定性，避免到達(dá)靶點(diǎn)前裂解產(chǎn)生脫靶毒性，同時(shí)?！ぽ^高的抗腫瘤活性、適當(dāng)?shù)挠H水性、創(chuàng)新策略創(chuàng)新策略內(nèi)化以及遞送能力的新型抗體(如：雙抗、●設(shè)計(jì)時(shí)需匹配有效載荷的特性(包括效價(jià)、溶解度、代謝和作用機(jī)制)·應(yīng)充分考慮靶標(biāo)生物學(xué)、腫瘤生物學(xué)和抗體特性，而非一味提高毒性00①ADC抗體部分與抗原進(jìn)行特異性結(jié)合；②ADC-抗原復(fù)合物通過(guò)胞吞作用進(jìn)入細(xì)胞；③抗體部分被溶酶體降解；④有效載荷在細(xì)胞質(zhì)中釋放；⑤與靶標(biāo)進(jìn)行相互作用；⑥⑦當(dāng)釋放的有效載荷具有滲透性或跨膜性時(shí)，會(huì)引起旁觀者效應(yīng)，增強(qiáng)ADC的功效優(yōu)勢(shì)1:更優(yōu)的藥物作用機(jī)制··ADC藥物有時(shí)被喻為：“魔法子彈”、“特洛伊木馬”和“智能化療”,每個(gè)定義都突出了ADC治療潛力的不同方面。ADC的發(fā)展標(biāo)志著癌癥治療范式的轉(zhuǎn)變，相較于傳統(tǒng)化療，ADC提供了更具針對(duì)性和個(gè)性化的治療方法優(yōu)勢(shì)2:更廣泛的靶點(diǎn)選擇··ADC藥物與抗體在靶點(diǎn)選擇上存在著關(guān)鍵差異，ADC的抗腫瘤作用主要依賴于有效載荷的細(xì)胞毒性，而非抗體靶點(diǎn)的抗腫瘤作用機(jī)制(mechanism比抗體更廣泛的靶點(diǎn)選擇優(yōu)勢(shì)3:更方便的給藥方式優(yōu)勢(shì)3:更方便的給藥方式·ADC藥物通常以靜脈注射的方式給藥，相較于細(xì)胞療法需要組織取樣、體外擴(kuò)增及回輸，ADC藥物的給藥途徑相對(duì)簡(jiǎn)單，成本也相對(duì)較低，提高了藥物可及性并降低了患者負(fù)擔(dān)圖源：Dumontet,C.,Reicher,J.M,Senter,P.D.etal.Antibody-drugconjugatescomeofageinoncoloy.NatRevDrugDiscov22,641-661(2023).doi:10.1038/s41573-023-00709-200《偶聯(lián)藥物行業(yè)現(xiàn)狀與發(fā)展趨勢(shì)藍(lán)皮書》|2024ADC藥物是生物大分子和化學(xué)小分子的結(jié)合體，具有獨(dú)特的作用機(jī)制和代謝動(dòng)力學(xué)特征，歷經(jīng)三代技術(shù)革新，開創(chuàng)了癌癥精準(zhǔn)治療的新時(shí)代ADC藥物在不斷總結(jié)上一代ADC經(jīng)驗(yàn)的同時(shí)也結(jié)合日益創(chuàng)新的生物技術(shù)進(jìn)行著演變。第一代ADC藥物的有效載荷部分采用的是效價(jià)較低的傳統(tǒng)化療藥物，且連接子不穩(wěn)定，存在藥物效力不足，毒副作用較大的局限性，在此基礎(chǔ)上第二代ADC應(yīng)運(yùn)而生。第二代第一代ADC藥物第二代ADC藥物第三代ADC藥物最大耐受劑量治療窗口最低有效劑量抗體鼠源/嵌合人源化抗體嵌合/人源化抗體全人源化抗體連接子不穩(wěn)定連接子連接子穩(wěn)定性提高穩(wěn)定連接子有效載荷效價(jià)低(如：卡奇霉素、阿霉素)如：奧瑞他汀類、美登素衍生物效價(jià)高(如：PBD、免疫調(diào)節(jié)劑等新型有效載荷)偶聯(lián)方式賴氨酸隨機(jī)偶聯(lián)賴氨酸/鏈間半胱氨酸隨機(jī)偶聯(lián)定點(diǎn)定量偶聯(lián)策略藥物-抗體比無(wú)法控制4-82-4代表藥物Mylotarg?(GemtuzumabPfizer)ozogamicin,Adcetris?(Brentuximabvedotin,Seagen)、Kadcyla⑧(TrastuzumabemtansPolivy⑧(Polatuzumabvedotin,Roche)、Padcev?(Enfortumabvedotin,Seagen)、Enhertu⑧(TrastuzumabDeruxtecan,DaiichiSankyo&AstraZeneca)優(yōu)越性特異性靶向、治療窗口略有改善靶向性更高、免疫原性更低、有效載荷毒性更強(qiáng)在低表達(dá)抗原的癌細(xì)胞臨床療效良好、藥效學(xué)(PK/PD)、更低的脫靶毒性局限性異質(zhì)性高、藥物效力不足、免疫原性高、代謝不穩(wěn)定導(dǎo)致的脫靶毒性異質(zhì)性高、高DAR值會(huì)被快速清除、耐藥性高毒性有效載荷造成的潛在毒性、耐藥性來(lái)源：文獻(xiàn)檢索，沙利文分析低高小分子藥物的偶聯(lián)位點(diǎn)是ADC藥物設(shè)計(jì)中的重要考慮因素，定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)的發(fā)展在ADC藥物研發(fā)中具有重要意義偶聯(lián)方式會(huì)影響ADC藥物的DAR值以及DAR的分布特征。DAR值過(guò)低，藥物有效性降低，DAR值過(guò)高，會(huì)導(dǎo)致藥物聚集，從而導(dǎo)致藥物清除率和免疫原性增加。DAR的分布代表了ADC藥物的均一性，DAR分布寬的ADC藥物，因藥代動(dòng)力學(xué)、活性、安全性各不相還需要關(guān)注偶聯(lián)位點(diǎn)是否會(huì)對(duì)ADC抗體與目標(biāo)抗原的結(jié)合、ADC藥物的(Pharmacokinetics,PK)和其他特征產(chǎn)生影響。目前，偶聯(lián)技術(shù)可分為2類：①利用抗體序列中天然的具備反應(yīng)活性的氨基酸殘基(表面賴氨酸的側(cè)鏈氨基和二硫鍵還原后的巰基)來(lái)介導(dǎo)的此類偶聯(lián)包括工程化半胱氨酸定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)、非天然氨基酸定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)、酶介導(dǎo)的定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)、糖鏈介導(dǎo)的定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)等?？贵w與載荷毒素結(jié)合部分的化學(xué)鍵偶聯(lián)過(guò)程涉及的反應(yīng)需具備足夠高偶聯(lián)位點(diǎn)不會(huì)干擾抗體的功能，特或基團(tuán)應(yīng)足夠穩(wěn)定，防止在血液循的選擇性和反應(yīng)效率，同時(shí)需要易別是與靶點(diǎn)抗原結(jié)合的特異性和高親和力2賴氨酸殘基天然豐度高(7.2%),其側(cè)鏈ε位氨基化學(xué)反應(yīng)活性好。然而一個(gè)人源化抗體上約有80個(gè)賴氨酸殘基，通過(guò)賴氨酸隨機(jī)偶聯(lián)細(xì)胞毒性藥物，導(dǎo)致每個(gè)抗體上連有0~8個(gè)藥物，按照完全隨機(jī)的理論計(jì)算可產(chǎn)生超過(guò)一百萬(wàn)種ADC。盡管可以通過(guò)控制載荷藥物/抗體的化學(xué)計(jì)量比和反應(yīng)條件來(lái)控制平均DAR值，但難以控制藥物的偶聯(lián)位點(diǎn)。隨著工藝技術(shù)的開發(fā)，在合理的工藝控制條件下，可將批次間以及不同生產(chǎn)規(guī)模的ADC產(chǎn)物中偶聯(lián)位點(diǎn)分布和載藥量保持高度一致半胱氨酸殘基天然豐度較低(3.3%),其還原狀態(tài)的巰基具有較高的親核性，使其成為重要的偶聯(lián)媒介。IgG1存在12對(duì)鏈內(nèi)二硫鍵和4對(duì)鏈間二硫鍵，可以通過(guò)4對(duì)鏈間二硫鍵還原，產(chǎn)生最多8個(gè)潛在的巰基反應(yīng)位點(diǎn)，與賴氨酸介導(dǎo)的偶聯(lián)相比減少了可偶聯(lián)的位點(diǎn)，ADC的均質(zhì)性相對(duì)提高。此外，完全打開4對(duì)二硫鍵且8個(gè)巰基全部偶聯(lián)上載荷毒素(如：EnhertuO)以及鏈間二硫鍵橋接技術(shù)(如：ThioBridge技術(shù))能夠?qū)崿F(xiàn)定點(diǎn)偶聯(lián)?？贵w鏈間二硫鍵介導(dǎo)的偶聯(lián)技術(shù)具有生產(chǎn)工藝相對(duì)簡(jiǎn)單、反應(yīng)條件易于控制以及得率高等特點(diǎn)該技術(shù)通過(guò)基因工程技術(shù)在抗體的特定位點(diǎn)插入半胱氨酸，從而實(shí)現(xiàn)定點(diǎn)偶聯(lián)的技術(shù)。其所產(chǎn)生的ADC極大地提高了均一性，并具有更好的治療窗口該技術(shù)是在抗體的特定位點(diǎn)插入帶有生物正交反應(yīng)性基團(tuán)的非天然氨基酸，從而有效介導(dǎo)定點(diǎn)偶聯(lián)的方法。常用的非天然氨基酸有對(duì)乙酰苯丙氨酸、疊氮取代甲基苯丙氨酸和疊氮取代型賴氨酸該技術(shù)利用酶來(lái)將小分子藥物直接轉(zhuǎn)移到抗體的特定氨基酸序列上，或者通過(guò)將含有反應(yīng)基團(tuán)的連接子引入到抗體的特定位點(diǎn)，實(shí)現(xiàn)定點(diǎn)偶聯(lián)。常用酶有糖基轉(zhuǎn)移酶、谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶和甲酰甘氨酸生成酶等糖鏈介導(dǎo)的定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)利用N-糖鏈來(lái)介導(dǎo)定點(diǎn)偶聯(lián)，N-糖鏈的位點(diǎn)遠(yuǎn)離抗體的抗原抗體結(jié)合區(qū)，無(wú)需基因工程改造，是當(dāng)前定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)發(fā)展方向之一《偶聯(lián)藥物行業(yè)現(xiàn)狀與發(fā)展趨勢(shì)藍(lán)皮書》|20241.2從ADC到更廣泛的偶聯(lián)藥物ADC藥物市場(chǎng)規(guī)模持續(xù)擴(kuò)大，帶動(dòng)偶聯(lián)藥物引起廣泛關(guān)注，未來(lái)偶聯(lián)藥物將具有巨大的發(fā)展前景1.2.12023年全球ADC銷售額統(tǒng)計(jì)按照藥物商品名進(jìn)行銷售額計(jì)算，2023年全球銷售額前五的ADC藥物分別為Enhertue、Kadcylae、Adcetrise、Padceve、Trodelye,其2023年全球銷售額均突破10億美元，分別為24.5億美元、21.9億美元、16.5億美元、11.2億美元和10.6億美元。按靶點(diǎn)分類，靶向HER2ADC藥物占據(jù)全球主要市場(chǎng)，占比高達(dá)45.9%。憑借治療乳腺癌的Kadcyla?和治療淋巴瘤的Polivye,羅氏以超過(guò)30億美金的銷售額位居2023年的ADC銷售總額公司排行榜的首位。第一三共的ADC全球銷售額有望在未來(lái)取得突破，全球首個(gè)獲批泛癌種適應(yīng)癥的ADC藥物Enhertu°和正處于上市申請(qǐng)階段的datopotamabderuxtecan(DS-1062)將會(huì)成為其銷售額增長(zhǎng)重要引擎。隨著更多ADC藥物的上市，全球ADC銷售額將進(jìn)一步攀升。圖：2023年全球ADC藥物銷售額，按商品名拆分AdcetrisTrodelvy其他21.6%商品名24.2%注：2023年僅針對(duì)已公布實(shí)際銷售數(shù)據(jù)的公司，未納入未披露銷售額數(shù)據(jù)圖：2023年全球ADC藥物銷售額，按靶點(diǎn)拆分TROP2CD79b其他7.0%9.2%45.9%靶點(diǎn)1.2.2全球ADC藥物市場(chǎng)規(guī)模及預(yù)測(cè)根據(jù)弗若斯特沙利文數(shù)據(jù)分析，全球ADC藥物市場(chǎng)規(guī)模始終保持高速增長(zhǎng)，已從2018年的20億美元增長(zhǎng)至2023年的104億美元，年復(fù)合增長(zhǎng)率為39.1%;2023年到2030年期間仍舊將以30.3%的年復(fù)合增長(zhǎng)率繼續(xù)增長(zhǎng)，預(yù)計(jì)2030年全球ADC藥物市場(chǎng)規(guī)模將增長(zhǎng)至662億美元。單位：十億美元單位：十億美元+30.3%41.323.64.12.02025E2026E2027E2029E2030E2024E2028E+39.1%2.82019202120232018202020221.2從ADC到更廣泛的偶聯(lián)藥物1.2.3從ADC到更廣泛的偶聯(lián)藥物概覽自20世紀(jì)80年代首個(gè)ADC藥物正式進(jìn)入臨床試驗(yàn)以來(lái)，隨著人類對(duì)疾病本質(zhì)認(rèn)識(shí)不斷深入，以及生物制藥技術(shù)的不斷進(jìn)步，ADC領(lǐng)域取得突破性進(jìn)展，安全性和有效性顯著提高。截至目前，共有15款A(yù)DC藥物成功獲批上市，激勵(lì)著人們對(duì)于該領(lǐng)域進(jìn)行進(jìn)一步的研究和開發(fā)。與此同時(shí)，資本的涌入也推動(dòng)了ADC藥物的快速發(fā)展。目前已有數(shù)百個(gè)ADC啟動(dòng)了臨床試驗(yàn)。為進(jìn)一步改善治療效果人們對(duì)各種形式的有效載荷進(jìn)行了大量的探索，不僅局限于小分子藥物，蛋白毒素和放射性核素等也被用于偶聯(lián)藥物的開發(fā)。此外，ADC的新型載體也在不斷涌現(xiàn)，理論上來(lái)說(shuō)，具有特異性識(shí)別作用的分子均有潛力成為載體。分子量較小的新型載體，相對(duì)更易透過(guò)實(shí)體瘤，應(yīng)用前景廣闊；雙特異性抗體能夠提升抗體的靶向作用，提高內(nèi)吞效率。因此，除了以單抗作為靶向運(yùn)輸作用的ADC以外，偶聯(lián)藥物的概念也逐漸拓寬至放射性核素偶聯(lián)藥物(RadionuclideDrugConjugates,RDC)多肽偶聯(lián)藥物(PeptideDrugConjugates,PDC),小分子偶聯(lián)藥物(SmallMolecule-DrugConjugates,SMDC)等其他新型偶聯(lián)藥物(XDC)。圖：從ADC到更廣泛的偶聯(lián)藥物分析新型偶聯(lián)藥物新型偶聯(lián)藥物放射性核素偶聯(lián)藥物多肽偶聯(lián)藥物小分子偶聯(lián)藥物免疫刺激抗體偶聯(lián)物抗體寡核苷酸偶聯(lián)抗體光敏劑偶聯(lián)物抗體細(xì)胞偶聯(lián)藥物免疫毒素靶向配體、連接子與放射性核素偶聯(lián)多肽作為靶向配體與連接子、有效載荷偶聯(lián)小分子靶向配體與連接子、有效載荷偶聯(lián)靶向單抗、不可裂解的連接子與免疫激動(dòng)劑偶聯(lián)靶向抗體、連接子與小核酸藥物偶聯(lián)靶向抗體、連接子與光敏劑偶聯(lián)靶向抗體、連接子與免疫細(xì)胞偶聯(lián)mAb與蛋白類細(xì)胞毒素融合主要優(yōu)勢(shì)主要優(yōu)勢(shì)部分核素有成像效果、診療一體化等優(yōu)勢(shì)，在轉(zhuǎn)移性腫瘤中極具前景免疫原性低、腫瘤穿透性強(qiáng)、生產(chǎn)成本低等小分子合成簡(jiǎn)單、更易滲透擴(kuò)散且毒性較小可以同時(shí)激活固有免疫和獲得性免疫，具有更強(qiáng)的殺傷作用具有良好的靶向性提高光動(dòng)力療法的靶向性可以激活多個(gè)受體信號(hào)通路，增強(qiáng)免疫細(xì)胞識(shí)別和浸潤(rùn)腫瘤的能力對(duì)耐藥性腫瘤有一定的優(yōu)勢(shì)《偶聯(lián)藥物行業(yè)現(xiàn)狀與發(fā)展趨勢(shì)藍(lán)皮書》|20241.3偶聯(lián)藥物行業(yè)驅(qū)動(dòng)因素分析國(guó)家高度重視ADC藥物產(chǎn)業(yè)的發(fā)展，CDE發(fā)布多項(xiàng)技術(shù)指導(dǎo)原則全面助推研發(fā)進(jìn)度，地方政府明確提出ADC藥物的布局規(guī)劃國(guó)家層面為ADC行業(yè)打造頂層設(shè)計(jì)，ADC藥物產(chǎn)業(yè)服務(wù)于國(guó)家戰(zhàn)略目標(biāo)國(guó)家近年來(lái)加快部署醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展向創(chuàng)新驅(qū)動(dòng)轉(zhuǎn)型，不斷加大投入和支持力度。2021年12月，國(guó)家工信部、發(fā)改委等七部門聯(lián)合印發(fā)《“十四五”醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展規(guī)劃》,明確指出要面向世界科技前沿、經(jīng)濟(jì)主戰(zhàn)場(chǎng)、國(guó)家重大需求和人民生命健康，瞄準(zhǔn)國(guó)際先進(jìn)技術(shù)水平，強(qiáng)化關(guān)鍵核心技術(shù)攻關(guān)。其中，關(guān)于醫(yī)藥創(chuàng)新產(chǎn)品產(chǎn)業(yè)化工程，在抗體藥物領(lǐng)域，重點(diǎn)發(fā)展針對(duì)腫瘤、免疫類疾病等疾病的抗體偶聯(lián)藥物(ADC)等，支持企業(yè)立足本土資源和優(yōu)勢(shì)，面向全球市場(chǎng)，積極引領(lǐng)創(chuàng)新。醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)化技術(shù)攻關(guān)工程中，重點(diǎn)提升包括抗體偶聯(lián)藥物在內(nèi)的新型生物藥生產(chǎn)技術(shù)，支持企業(yè)整合科技資源，構(gòu)筑產(chǎn)業(yè)技術(shù)新優(yōu)勢(shì)。此外，美國(guó)、日本、歐盟等國(guó)家和地區(qū)均發(fā)布多項(xiàng)政策，布局生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。2023年3月，美國(guó)白宮科技政策辦公室(TheOfficeofScienceandTechnologyPolicy,OSTP)發(fā)布《生物技術(shù)與生物制造宏大目標(biāo)》報(bào)告，報(bào)告指出除研發(fā)以外，美國(guó)將推進(jìn)國(guó)內(nèi)生物制造基礎(chǔ)建設(shè)，擴(kuò)大國(guó)內(nèi)生產(chǎn)能力，以生產(chǎn)美國(guó)發(fā)明的所有生物技術(shù)產(chǎn)品。技術(shù)指導(dǎo)原則為ADC藥物研發(fā)的各環(huán)節(jié)提出針對(duì)性指導(dǎo)意見，有助于產(chǎn)業(yè)規(guī)范化發(fā)展●針對(duì)國(guó)內(nèi)外尚無(wú)●針對(duì)國(guó)內(nèi)外尚無(wú)ADC產(chǎn)品針對(duì)CMC部分的指導(dǎo)原則，為規(guī)范和指導(dǎo)抗體偶聯(lián)藥物的研發(fā)與申報(bào)，制定本指導(dǎo)原則，旨在為研發(fā)單位提供技術(shù)指導(dǎo)·為合理開展ADC非臨床研究提供幫助和指導(dǎo)，以獲取科學(xué)規(guī)范的試驗(yàn)數(shù)據(jù)支持開展后續(xù)臨床試驗(yàn)和批準(zhǔn)上市，提高企業(yè)研發(fā)效率。如抗體偶聯(lián)放射性藥物，多肽偶聯(lián)藥物也可參考本指導(dǎo)原則·旨在對(duì)ADC類抗腫瘤藥物的臨床研發(fā)中需要特殊關(guān)注的問(wèn)題提出建議，并指導(dǎo)企業(yè)更為科學(xué)地進(jìn)行ADC的臨床研發(fā)《抗體偶聯(lián)藥物藥學(xué)研究與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》《抗體偶聯(lián)藥物非臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則》《抗腫瘤抗體偶聯(lián)藥物臨床研發(fā)技術(shù)指導(dǎo)原則》2024.022023.09各地方政府推出ADC產(chǎn)業(yè)發(fā)展落地政策，大力推動(dòng)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展·2021年12月，河北省人民政府辦公廳印發(fā)《河術(shù)為導(dǎo)向，推動(dòng)中醫(yī)藥及生物醫(yī)藥等戰(zhàn)略性新興產(chǎn)業(yè)跨越式高質(zhì)量發(fā)展，生物藥產(chǎn)業(yè)科技重點(diǎn)發(fā)展方向江西省《偶聯(lián)藥物行業(yè)現(xiàn)狀與發(fā)展趨勢(shì)藍(lán)皮書》|20241.3偶聯(lián)藥物行業(yè)驅(qū)動(dòng)因素分析ADC藥物市場(chǎng)取得了顯著增長(zhǎng)ADC藥物的開發(fā)，使藥物對(duì)正常細(xì)胞的安全性風(fēng)險(xiǎn)作出革命性的改變，也使醫(yī)療實(shí)現(xiàn)跨越式的進(jìn)步，醫(yī)生及患者對(duì)于ADC藥物的接受度日益提高。目前ADC藥物的適應(yīng)癥主要包括乳腺癌、淋巴瘤、肺癌、卵巢癌和胃癌。這些疾病在全球范圍內(nèi)的發(fā)病率正在上升，迫切需要更有效的治療選擇，醫(yī)療需求的增加持續(xù)推動(dòng)著ADC藥物市場(chǎng)增長(zhǎng)。單位：千人全球中國(guó)2,552.2胃癌321.2369.0淋巴瘤卵巢癌295.42,408.0資本市場(chǎng)和管線交易活躍ADC藥物領(lǐng)域內(nèi)的交易和投資持續(xù)火熱，在過(guò)去五年間，全球ADC相關(guān)交易總價(jià)值高于腫瘤學(xué)領(lǐng)域的其他任何技術(shù)。在收購(gòu)方面，輝瑞以430億美元收購(gòu)Seagen,成為2023年全球醫(yī)藥行業(yè)最大的收購(gòu)案。2024年，Genmab以18億美元收購(gòu)普方生物，成為跨國(guó)藥企收購(gòu)中國(guó)生物醫(yī)藥公司最大的一筆交易。在合作、授權(quán)方面，多個(gè)中國(guó)ADC藥物成功出海，如映恩生物與BioNTech,就兩款A(yù)DC在研藥物DB-1303及DB-1311達(dá)成16.7億美元的合作。在IPO方面，ADC藥物研發(fā)公司科倫博泰和ADC及更廣泛生物偶聯(lián)藥物市場(chǎng)的CRDMO公司藥明合聯(lián)分別于2023年7月和11月在香港聯(lián)交所上市。在一級(jí)市場(chǎng)投融資方面，ADC藥物是熱點(diǎn)領(lǐng)域，多家中國(guó)ADC藥物公司連續(xù)數(shù)年獲得資本投資。ADC藥物生產(chǎn)制備工藝復(fù)雜，ADC藥物在生產(chǎn)制造、質(zhì)量控制、非臨床研究、臨床研究各環(huán)節(jié)上均面臨獨(dú)特挑戰(zhàn)，催生企業(yè)生產(chǎn)研發(fā)的外包需求。目前，ADC生產(chǎn)外包率顯著高于其他生物藥，制藥企業(yè)與CDMO企業(yè)之間的合作可以利用規(guī)模經(jīng)濟(jì)和專業(yè)知識(shí)來(lái)優(yōu)化ADC藥物的生產(chǎn)。ADCCDMO市場(chǎng)快速增長(zhǎng)推動(dòng)ADCCDMO公司積極擴(kuò)充ADC產(chǎn)能，進(jìn)一步帶動(dòng)ADC藥物市場(chǎng)增長(zhǎng)。以東曜藥業(yè)為例，自2020年全面轉(zhuǎn)型拓展CDMO業(yè)務(wù)之后，目前已躍居成為國(guó)內(nèi)最具有影響力的生物藥CDMO企業(yè)之一，特別是在ADC領(lǐng)域，東曜藥業(yè)堅(jiān)持打造差異化競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)，已搭建集抗體、ADC與其他偶聯(lián)藥物原液及制劑于一體的“一地化·端到端”商業(yè)化生產(chǎn)線，并持續(xù)打造前沿的技術(shù)平臺(tái)。偶聯(lián)藥物CDMO平臺(tái)的興起也進(jìn)一步推動(dòng)了偶聯(lián)藥物領(lǐng)域發(fā)展。圖：全球ADC和生物藥的生產(chǎn)外包滲透率1,2022其他34% 109.92030E2026E2030E1廠1廠●●第二章ADC藥物行業(yè)發(fā)展現(xiàn)狀2.1已上市ADC藥物分析ADC藥物領(lǐng)域創(chuàng)新加速，近三年產(chǎn)品迎來(lái)密集獲批，重磅產(chǎn)品頻出。已上市ADC藥物靶點(diǎn)、抗體、有效載荷、連接子等組合多樣，在癌癥治療領(lǐng)域臨床效果顯著2.1.1已上市ADC藥物全景分析截至2024年11月，全球共有16款A(yù)DC藥物獲批上市，其中10款A(yù)DC藥物在中國(guó)獲批上市，治療領(lǐng)域涉及淋巴瘤、白血病、多發(fā)性骨髓瘤、乳腺癌、頭頸癌、尿路上皮癌等癌種，適應(yīng)癥逐步從血液瘤向?qū)嶓w瘤領(lǐng)域拓展。實(shí)體瘤約占人體癌癥類型的85%,臨床對(duì)于開發(fā)針對(duì)實(shí)體瘤治療的ADC藥物存在迫切需求，生物技術(shù)的發(fā)展促進(jìn)了ADC藥物更加廣泛的應(yīng)用，目前全球處于臨床階段的ADC藥物中超過(guò)80%被應(yīng)用于實(shí)體瘤領(lǐng)域。已上市ADC藥物在靶點(diǎn)、抗體、有效載荷、連接等方面呈現(xiàn)出豐富的多樣性，并有著各自的臨床優(yōu)勢(shì)：·靶點(diǎn)分析：全球已經(jīng)上市的16款A(yù)DC藥物一共對(duì)應(yīng)12個(gè)靶點(diǎn)，分別為FRa、FlI、HER2、CD19、EGFR、BCMA、TROP2、Nectin-4、CD79b、CD22、CD30、CD33,上市產(chǎn)品中獲批藥物最多的靶點(diǎn)為HER2;·抗體分析：抗體是ADC藥物的重要組成部分之一，同時(shí)也是ADC藥物作為“導(dǎo)彈”的制導(dǎo)部分。隨著重組技術(shù)的發(fā)展，ADC藥物抗體從早期的鼠源性抗體過(guò)渡到嵌合抗體和人源化抗體。已上市ADC藥物最常使用的抗體亞型為IgG1,有2款例外使用了IgG4。IgG1具有分子量適中、血清含量高、半衰期長(zhǎng)、親和力高、ADCC和CDC效應(yīng)強(qiáng)、且不易形成多聚體等的特點(diǎn)。而IgG4具有較弱的免疫激活效應(yīng)，適用于不需要抗體介導(dǎo)的細(xì)胞毒性的情況；·連接子分析：連接子需要保證ADC在血液中有較好穩(wěn)定性，同時(shí)保證ADC能精準(zhǔn)地將載荷在目標(biāo)位置釋放。目前上市的ADC藥物中，盡管有2款上市ADC采用不可裂解的連接子以降低脫靶毒性，但絕大多數(shù)獲批的ADC仍采用可裂解連接子以實(shí)現(xiàn)達(dá)到更好的旁觀者效應(yīng)的目標(biāo)；·載荷分析：載荷被認(rèn)為是ADC的“魔法子彈頭”。微管蛋白抑制劑是已上市ADC中應(yīng)用最廣的載荷，在已上市的16種ADC藥物中，8種藥物選擇了微管蛋白抑制劑作為有效載荷，占比達(dá)50%;有6種藥物選擇了DNA損傷劑作為有效載荷。值得注意的是，與其他上市ADC有效載荷相比具有中等毒性的拓?fù)洚悩?gòu)酶(topoisomerase,TOP)工抑制劑成為新一代載荷的代表，并被認(rèn)為是目前最具前景的載荷類型之一；·偶聯(lián)方式分析：ADC藥物的偶聯(lián)方式主要分為非定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)(隨機(jī)偶聯(lián)技術(shù))和定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)，同隨機(jī)性偶聯(lián)技術(shù)相比，定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)表現(xiàn)出諸多方面的優(yōu)勢(shì)，包括藥物表現(xiàn)出更好的臨床前活性以及更高的治療指標(biāo)，在安全性和有效性上均有所提升。偶聯(lián)技術(shù)的不斷發(fā)展也將進(jìn)一步推動(dòng)ADC藥物的研發(fā)和應(yīng)用。通用名商品名公司靶點(diǎn)抗體有效載荷連接子1適應(yīng)癥類型最早獲批時(shí)間&機(jī)構(gòu)中國(guó)狀態(tài)醫(yī)保狀態(tài)花費(fèi)($)蘆康沙妥珠單抗佳泰萊科倫博泰TROP2MirvetuximabsoravtansineTisotumabvedotinElahereImmunoGenFRaTivdakSeagenFIII維迪西妥單抗愛地希榮昌生物HER2全人源DNA損傷劑lgG1T030全人源微管蛋白抑制劑人源化微管蛋白抑制劑lgG1MMAE人源化微管蛋白抑制劑可裂解CL2A可裂解SPDB可裂解纈氨酸-瓜氨酸可裂解纈氨酸-瓜氨酸7.4實(shí)體瘤3.3-5實(shí)體瘤4實(shí)體瘤4實(shí)體瘤2024.11批準(zhǔn)上(NMPA)市2022.11批準(zhǔn)上臨床Ⅲ期2021.09臨床Ⅲ期2021.06批準(zhǔn)上////18,660-24,8006,599乙類2,909《偶聯(lián)藥物行業(yè)現(xiàn)狀與發(fā)展趨勢(shì)藍(lán)皮書》|2024ADC藥物領(lǐng)域創(chuàng)新加速，近三年產(chǎn)品迎來(lái)密集獲批，重磅產(chǎn)品頻出，已上市ADC藥物靶點(diǎn)、抗體、有效載荷、連接子等組合多樣，在癌癥治療領(lǐng)域臨床效果顯著通用名商品名公司靶點(diǎn)抗體有效載荷連接子1適應(yīng)癥類型最早獲批時(shí)間&機(jī)構(gòu)中國(guó)狀態(tài)醫(yī)保狀態(tài)花費(fèi)($)LoncastuximabtesirineCetuximabsarotalocanBelantamabmafodotin戈沙妥珠單抗德曲妥珠單抗Enfortumabvedotin維泊妥珠單抗Moxetumomabpasudotox奧加伊妥珠單抗恩美曲妥珠單抗維布妥昔單抗GemtuzumabozogamicinZynlontaAkaluxBlenrep拓達(dá)維Trodelvy優(yōu)赫得EnhertuPadcev優(yōu)羅華PolivyLumoxiti貝博薩Besponsa赫賽萊Kadcyla安適利AdcetrisMylotargADCTherapeuticsRakutenMedicalCD19EGFR葛蘭素史克BCMA吉利德TROP2第一三共HER2SeagenNectin-4羅氏CD79b阿斯利康CD22輝瑞羅氏Seagen輝瑞CD22HER2CD30CD33人源化DNA損傷劑人源化嵌合光敏劑嵌合人源化微管蛋白抑制劑lgG1MMAF人源化人源化DNA損傷劑SN-38DNA損傷劑Dxd全人源微管蛋白抑制劑lgG1MMAE人源化微管蛋白抑制劑lgG1MMAE蛋白質(zhì)合成抑制劑鼠源蛋白質(zhì)合成抑制劑PE38DNA損傷劑卡奇霉素DNA損傷劑卡奇霉素人源化微管蛋白抑制劑嵌合人源化DM1微管抑制劑MMAEDNA損傷劑卡奇霉素可裂解纈氨酸-瓜氨酸NA不可裂解MC可裂解CL2A可裂解多肽連接子可裂解纈氨酸-瓜氨酸可裂解纈氨酸-瓜氨酸NA可裂解AcBut不可裂解MCC可裂解纈氨酸-瓜氨酸可裂解AcBut48NA642～3血液瘤實(shí)體瘤血液瘤實(shí)體瘤實(shí)體瘤實(shí)體瘤血液瘤血液瘤血液瘤實(shí)體瘤血液瘤血液瘤2021.04上市申請(qǐng)請(qǐng)//臨床Ⅲ期2020.08臨床Ⅲ期(已撤市)2020.04批準(zhǔn)上2019.12批準(zhǔn)上2019.12批準(zhǔn)上2019.06批準(zhǔn)上//(已撤市)2017.06批準(zhǔn)上2013.02批準(zhǔn)上2000.05批準(zhǔn)上市//23,500非醫(yī)保17,080乙類9,474/30,739乙類~90,000非醫(yī)保23,423乙類178,66794,500-乙類/25,338《偶聯(lián)藥物行業(yè)現(xiàn)狀與發(fā)展趨勢(shì)藍(lán)皮書》|20242.1已上市ADC藥物分析MylotargT是全球第一個(gè)獲批上市的ADC藥物，具有開創(chuàng)性意義。經(jīng)歷因安全性撤市，優(yōu)化臨床方案后再度上市的過(guò)程，為后續(xù)研究提供了寶貴經(jīng)驗(yàn)和參考價(jià)值圖：Mylotarg"的化學(xué)結(jié)構(gòu)tbca2Mylotarg"(GemtuzumabOzogamicin,吉妥單抗)于2000年獲得了美國(guó)FDA的加速批準(zhǔn)，成為全球第一個(gè)上市的ADC藥物，用于治療急性髓系白血病(acutemyeloidleukemia,AML)。MylotargTM最初由惠氏研發(fā)，2009年輝瑞以總額680億美元收購(gòu)惠氏后，將其納入囊中。由于在上市后的SWOGS0106研究中未能繼續(xù)證實(shí)該藥物的臨床獲益以及觀察到的安全性問(wèn)題，輝瑞于2010年6月主動(dòng)將其撤市并重新進(jìn)行研究。通過(guò)調(diào)整劑量和用藥安排，進(jìn)行了ALFA-0701、AML-19和MyloFrance-1等臨床試驗(yàn)。2017年9月，F(xiàn)DA重新批準(zhǔn)Mylotarg"上市，用于初診CD33圖：Mylotarg"的化學(xué)結(jié)構(gòu)tbca2200020102017FDA優(yōu)先評(píng)審首次上市：FDA批準(zhǔn)用于：年齡在60歲以上、出現(xiàn)首次復(fù)發(fā)并且尚無(wú)法接受細(xì)胞口撤市：SWOGS0106顯示，使用GO治療組的口再次上市：后續(xù)進(jìn)行的臨床研究，將致命毒性發(fā)生率顯著高于標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)化療組(5.5%vs1.4%),并且在誘導(dǎo)治療或鞏固治療時(shí)添加GO未能改善完全緩解(CR)率、無(wú)復(fù)發(fā)生存(RFS)率或總生存(OS)率。輝瑞自主撤市高劑量的單藥療法，調(diào)整為標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)化療中分次添加低劑量GO的給藥策略，獲得了有效性和安全性的更多信息，為FDA重新批準(zhǔn)上市提供了依據(jù)治療周期給藥間隔首次上市單藥治療N/A9mg/m2每隔14天給藥一次接受GO單藥治療的患者總緩解(OR)率為30%誘導(dǎo)周期(+柔紅霉素+阿糖胞苷)接受標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)化療中添加低分次劑量GO治療的患者，與對(duì)照組相比，中位無(wú)事件生存期(mEFS)顯著改善，從風(fēng)險(xiǎn)比(HR)為0.5621個(gè)誘導(dǎo)周期3mg/m2聯(lián)合治療如無(wú)完全應(yīng)答，在第二次誘導(dǎo)期間不應(yīng)使用GO(阿糖胞苷、柔紅霉素)2個(gè)鞏固周期3mg/m2鞏固周期(+柔紅霉素+阿糖胞苷)誘導(dǎo)周期(+柔紅霉素+阿糖胞苷)1個(gè)誘導(dǎo)周期6或3mg/m2單藥治療8個(gè)鞏固周期2mg/m22mg/m2延續(xù)性治療8個(gè)周期·Mylotarg"的獲批具有開創(chuàng)性意義，證明ADC的研發(fā)取得實(shí)質(zhì)性成功，為癌癥患者提供了不同于傳統(tǒng)化療的全新治療模式。AML是一種常見且兇險(xiǎn)的癌癥，5年生存(OS)率僅為30%~40%,長(zhǎng)期以來(lái)的治療方案為聯(lián)合化療，伴或不伴造血干細(xì)胞移植。為控制快速發(fā)展的病程常需用到高于正常化療的劑量、這意味著患者要承受更為顯著的副作用。高復(fù)發(fā)率說(shuō)明病變細(xì)胞對(duì)標(biāo)準(zhǔn)治療存在一定程度的耐藥性。AML迫切需要精準(zhǔn)治療的方案，Mylotarg"的上市填補(bǔ)了臨床需求的空白，特別是對(duì)于常規(guī)化療耐受性較差的人群，如兒童和60歲以上的老人·Mylotarg"經(jīng)歷了上市后主動(dòng)退市的波折，作為第一代ADC的代表，其異質(zhì)性較大，在高劑量給藥時(shí)，由于ADC載藥量的分散，可能會(huì)形成局部的CD33位點(diǎn)結(jié)合效率過(guò)高，而其他位點(diǎn)未飽和的狀態(tài)，不僅會(huì)降低療效，還會(huì)引起副作用。此外，Mylotarg"存在兩種內(nèi)吞途徑，高濃度時(shí)由于肝臟中存在大量具有巨胞飲作用的細(xì)胞，Mylotarg"通過(guò)非特異性的巨胞飲作用進(jìn)入CD33陰性細(xì)胞，造成肝毒性。此后Mylotarg2.1已上市ADC藥物分析Kadcyla@是全球第一個(gè)獲批用于實(shí)體瘤治療的ADC藥物，鞏固了羅氏在乳腺癌治療領(lǐng)域的優(yōu)勢(shì)地位，也使羅氏成為最早在ADC領(lǐng)域取得商業(yè)化成功的藥企Kadcyla◎(ado-TrastuzumabEmtansine,T-DM1)是全球第一個(gè)被批準(zhǔn)用于實(shí)體瘤治療的ADC,也是第一個(gè)在中國(guó)獲批上市的ADC。Kadcyla⑧是第二代ADC的代表藥物，羅氏采用ImmunoGen的腫瘤活化前藥(tumor-activatedprodrug,TAP)專利技Me鍵連接子偶聯(lián)。KadcylaR2013年獲FDA批準(zhǔn)上市，用于治療既往接受曲妥珠單抗和術(shù)，將靶向HER2的人源化lgG1曲妥珠單抗與微管抑制劑DM1通過(guò)不可裂解的硫醚鍵連接子偶聯(lián)。KadcylaR2013年獲FDA批準(zhǔn)上市，用于治療既往接受曲妥珠單抗和紫杉烷化療(單獨(dú)或聯(lián)合治療)的HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。2020年，eoTrastuzumabMCCinkerDM1Kadcyla⑧通過(guò)TrastuzumabMCCinkerDM1Kadcyla?上市后取得了巨大的商業(yè)化成功，累計(jì)收入超百億美元。早期乳腺癌HER2陽(yáng)性乳腺癌惡性程度高，盡早干預(yù)可幫助患者臨床治愈，實(shí)現(xiàn)保乳。然而接受新輔助治療后，依然有30%~60%的HER2陽(yáng)性早期乳腺癌患者仍殘存侵襲性病灶(non-pCR),亟需換藥治療晚期乳腺癌羅氏的曲妥珠單抗和帕妥珠單抗為基礎(chǔ)的雙靶方案是HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌的一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案，隨患者生存時(shí)間的延長(zhǎng)接踵而來(lái)的是耐藥性的挑戰(zhàn)，HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌的二線方案療效有限Ⅲ期臨床試驗(yàn)——EMILIAⅢ期臨床試驗(yàn)——EMILIA研究Ⅲ期臨床試驗(yàn)——KATHERINEⅢ期臨床試驗(yàn)——KATHERINE研究MonthsA工Tastuimh3-rtrvasivEQ\*jc3\*hps34\o\al(\s\up4(t),c)EQ\*jc3\*hps34\o\al(\s\up4(i),o)EQ\*jc3\*hps34\o\al(\s\up4(mah),aza)EQ\*jc3\*hps34\o\al(\s\up4(7),r)fEQ\*jc3\*hps34\o\al(\s\up4(Z),p)EQ\*jc3\*hps34\o\al(\s\up4(?),n)050.1959*Ch:039-0.81MonthesinceRandomization●2013年4月至2015年12月，共納入1486例HER2陽(yáng)性早期乳腺癌患者(入組前接受了以紫杉烷和曲妥珠單抗為基礎(chǔ)的新輔助治療后乳腺和/或腋窩淋巴結(jié)仍有殘存浸潤(rùn)性腫瘤)?；颊甙?:1比例隨機(jī)接受曲妥珠單抗或T-DM●2013年4月至2015年12月，共納入1486例HER2陽(yáng)性早期乳腺癌患者(入組前接受了以紫杉烷和曲妥珠單抗為基礎(chǔ)的新輔助治療后乳腺和/或腋窩淋巴結(jié)仍有殘存浸潤(rùn)性腫瘤)?；颊甙?:1比例隨機(jī)接受曲妥珠單抗或T-DM1輔助治療14個(gè)周期合化療(拉帕替尼+卡培他濱)。T-DM1較拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱顯著改善患者中位無(wú)進(jìn)展生存期(mPFS)(9.6個(gè)月vs6.4個(gè)月),并顯著延長(zhǎng)中位總生存期(mOS)(30.9個(gè)月vs25.1個(gè)月),且毒性顯著小于拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱T-DM1組和曲妥珠單抗組的3年無(wú)侵襲性疾病生存(IDSF)率估計(jì)值分別是88.3%和77.0%,T-DM1顯著降低IDFS事件風(fēng)險(xiǎn)50%。中國(guó)人群的有效性分析結(jié)果與全球人群趨勢(shì)一致·基于此研究，F(xiàn)DA批準(zhǔn)T-率估計(jì)值分別是88.3%和77.0%,T-DM1顯著降低IDFS事件風(fēng)險(xiǎn)50%。中國(guó)人群的有效性分析結(jié)果與全球人群趨勢(shì)一致Kadcyla◎優(yōu)秀的藥物設(shè)計(jì)：1+1>2·Kadeyla的上市極大改變了抗HER2治療的格局，填補(bǔ)了現(xiàn)有治療方案的空白，這不僅是對(duì)ADC治療理念的肯定，也進(jìn)一步鞏固了羅氏在乳腺癌治療領(lǐng)域的優(yōu)勢(shì)地位·曲妥珠單抗是全球首個(gè)獲批上市的抗HER2靶向藥物，替代化療成為一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案，但相當(dāng)一部分患者會(huì)出現(xiàn)耐藥。Kadcyla°不僅保留了曲妥珠單抗的活性，能夠阻斷HER2信號(hào)通路，具有ADCC效應(yīng)，此外內(nèi)吞機(jī)制繞過(guò)了P13K-AKT信號(hào)通路的突變激活，解決了耐藥問(wèn)題·DM1是美登素衍生物，美登素最初提取自非洲美登木(Maytenusovatus)的樹皮中。通過(guò)對(duì)天然產(chǎn)物進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化，是獲得ADC細(xì)胞毒性小分子的重要途徑。美登素衍生物是一種高效的細(xì)胞毒素，對(duì)腫瘤細(xì)胞系增殖的ICs?達(dá)到皮摩爾級(jí)，但由于在臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)出嚴(yán)重的全身毒性，無(wú)法單獨(dú)作為化療藥物使用。與抗體偶聯(lián)成為ADC藥物后，通過(guò)抗體的靶向精準(zhǔn)遞送，擴(kuò)大了治療窗口，達(dá)到高效腫瘤殺傷的效果來(lái)源：FDA、NMPA、CDE,公司官網(wǎng)，文獻(xiàn)檢索，沙利文分析《偶聯(lián)藥物行業(yè)現(xiàn)狀與發(fā)展趨勢(shì)藍(lán)皮書》|2024Enhertu⑧(Trastuzumabderuxtecan,T-DXd,DS-8201)是第三代ADC的代表藥物，采用第一三共專有的DXd-ADC技術(shù)平臺(tái)設(shè)計(jì)，由人源化抗裂解的四肽連接子與TOPI抑制劑DXd共價(jià)連接。T-DXd相比T-DM1的DAR更高，達(dá)到了理論最高值8:1,使其能對(duì)HER2低表達(dá)的腫瘤產(chǎn)生抗癌作用，適應(yīng)癥較移性HER2陽(yáng)性實(shí)體瘤，成為首個(gè)用于泛癌種適應(yīng)癥的ADC藥物。2023年Enhertu@以24.47億美元的銷售額超越Kadcyla◎,登頂全球ADC銷售額第一，Nature雜志預(yù)靶點(diǎn)抗體有效載荷DM1存在耐藥風(fēng)險(xiǎn)；透膜性為僅為DXd的十分之一，不具備旁觀者效應(yīng)；專利由lmmunoGen授權(quán)連接子靶點(diǎn)抗體有效載荷DM1存在耐藥風(fēng)險(xiǎn)；透膜性為僅為DXd的十分之一，不具備旁觀者效應(yīng)；專利由lmmunoGen授權(quán)連接子GGFG為可裂解連接子，能夠克服V-ATPases突變引發(fā)的耐藥MCC為不可裂解連接子，無(wú)法克服V-ATPases突變引發(fā)的耐藥偶聯(lián)方式采用半胱氨酸偶聯(lián)8采用賴氨酸偶聯(lián)均采用曲妥珠單抗(trastuzumab),兩者氨基酸序列完全相同TOPI抑制劑，避免了與經(jīng)典的微管蛋白抑制劑交叉耐藥；疏水性強(qiáng)，能夠發(fā)揮旁觀者效應(yīng)；第一三共擁有DXd的獨(dú)家專利均靶向HER2和/或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者.其中亞洲患者309例(數(shù)據(jù)mOS52.6月42.7月試驗(yàn)組VS對(duì)照組：HR=0.73(95%Cl,0.56-0.94)mPFS29.0月7.2月試驗(yàn)組VS對(duì)照組：HR=0.30(95%CI,0.24-0.38)2022.032022.032022.052023.02頭對(duì)頭臨床試驗(yàn)DB03數(shù)據(jù)顯示，NCCN腫瘤臨床實(shí)用指南更新，推薦作為HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌·日本在老齡化加速的背景下進(jìn)行醫(yī)改控費(fèi)，國(guó)內(nèi)市場(chǎng)內(nèi)卷加劇，同時(shí)為對(duì)抗歐美藥企的競(jìng)爭(zhēng)壓力，日本藥企通過(guò)并購(gòu)重組的方式擴(kuò)大規(guī)模.2.1已上市ADC藥物分析愛地希⑧是第一款國(guó)產(chǎn)ADC藥物，在抗體部分進(jìn)行創(chuàng)新的同時(shí)，通過(guò)適應(yīng)癥差異化布局在競(jìng)爭(zhēng)激烈的HER2-ADC賽道找到突破口愛地希⑧(Disitamabvedotin,RC48)是第一款由中國(guó)公司自主研發(fā)并獲批上市的ADC新藥，適用于至少接受過(guò)兩種系統(tǒng)化療的HER2過(guò)表達(dá)局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌(包括胃食管結(jié)合部腺癌)患者。2021年8月，榮昌生物與Seagen達(dá)成26億美元交易，愛地希⑧成功出海，刷新中國(guó)藥企單藥海外藥物出海的先河，向全球展現(xiàn)了中國(guó)在精準(zhǔn)醫(yī)療領(lǐng)域的潛力。愛地希⑧在申報(bào)時(shí)策略性地選擇了用藥選擇較少的三線胃癌，避開了HER2-ADC常用的乳腺癌作為臨床適應(yīng)癥；使用的自研HER2單抗，與曲妥珠單抗相比具有更高的HER2親和力。AntibodyAntibody死亡率在所有癌癥中均排名第5位?！吨袊?guó)人群胃癌風(fēng)險(xiǎn)管理公眾指南(2023版)》顯示，中國(guó)的胃癌負(fù)擔(dān)尤其沉重，2022年胃癌新發(fā)病例約為50.9萬(wàn)，死亡人數(shù)約為40萬(wàn)，居全球首位。HER2是胃癌治療中的重要靶點(diǎn)，HER-EAGLE研究結(jié)果顯示胃癌HER2陽(yáng)性率為10.4%~20.2%·主要治療方式：胃癌早期癥狀不明顯，大部分患者出現(xiàn)相應(yīng)癥狀首診時(shí)已進(jìn)入進(jìn)展期，進(jìn)展期胃癌即使經(jīng)過(guò)手術(shù)，5年生存率也僅為35%左右。在RC48獲批之前，中國(guó)胃癌的三線療法僅有PD-1抑制劑納武利尤單抗以及小分子抗血管生成抑制劑阿帕替尼獲批，且治療獲益十分有限圖：愛地希◎臨床策略分析從藥物研發(fā)的角度看，ORR率等有效性指標(biāo)固然重要，但是從臨床治療的角度出發(fā)，ADC藥物若想探索藥物聯(lián)用，治療線數(shù)前移，形成差異化競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)，安全性是至關(guān)重要的因素。愛地希⑧在有效性和安全性間取得了平衡：研究目的：免疫療法聯(lián)合與曲妥珠單抗和化療治療HER2過(guò)表達(dá)胃癌或胃食管交接癌(GC/GEJC)的總緩解率(ORR)和無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)有顯著改善，然而總生存期(OS)沒有達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，并在PD-L1聯(lián)合陽(yáng)性評(píng)分(comprehensivepositivescore,CPS)<1的患者中沒有獲益。試驗(yàn)旨在評(píng)估RC48、免疫療法(替雷利珠單抗)和S-1聯(lián)合的治療方案作為HER2過(guò)表達(dá)GC/GEJC一線治療的療效和安全性研究方法：受試者每三周接受一次RC48(2.5mg/kg)、替雷利珠單抗(200mg)和S-1(40-60mg,每日兩次，連續(xù)14天)治療，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性。主要終點(diǎn)是ORR,次要終點(diǎn)包括疾病控制率(DCR)、PFS、OS和安全性研究結(jié)果：共納入來(lái)自8個(gè)中心的47例患者，中位年齡65歲(39~81)。中位隨訪時(shí)間為116.5天，患者接受中位治療周期為5.0個(gè)周期的治療。截止至2024年1月20日，對(duì)40例患者進(jìn)行療效分析，對(duì)44例患者進(jìn)行安全性分析，ORR達(dá)到95%(38/40,95%Cl:83.1-99.4%),CR為20.0%(5/40,95%Cl:4.2-26.8%),DCR為100.0%(95%CI:91.2-100.0%)。中位PFS和OS均未達(dá)到，但6個(gè)月和9個(gè)月的PFS率分別為100.0%和80.8%,6個(gè)月和9個(gè)月的OS率分別為100.0%和83.8%結(jié)論：RC48、替雷利珠單抗和S-1聯(lián)合用于HER2過(guò)表達(dá)晚期GC/GEJC患者的一線治療顯示出顯著的療效和可控的安全性愛地希⑧在靶向HER2-ADC藥物激烈競(jìng)爭(zhēng)中的破局·愛地?！蛏鲜袠?biāo)志著中國(guó)藥企在ADC領(lǐng)域的自主研發(fā)取得成功。愛地希@在抗體部分進(jìn)行創(chuàng)新的同時(shí)進(jìn)行適應(yīng)癥的差異化布局，進(jìn)而在競(jìng)爭(zhēng)激烈的HER2-ADC賽道找到突破口并成功突圍。ADC的藥物設(shè)計(jì)可以通過(guò)組合創(chuàng)新的方式尋求差異化，而非局限于從頭開始的絕對(duì)創(chuàng)新·2021年11月CDE發(fā)布《以臨床價(jià)值為導(dǎo)向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導(dǎo)原則》指出，在隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomizedcontrolledtrial.RCT)中，當(dāng)選擇陽(yáng)性藥作為對(duì)照時(shí)，應(yīng)該關(guān)注陽(yáng)性對(duì)照藥是否反映和代表了臨床實(shí)踐中目標(biāo)患者的最佳治療選擇；當(dāng)計(jì)劃選擇安慰劑或最佳支持治療(bestsupportcare,BSC)作為對(duì)照藥時(shí)，則應(yīng)該確定該適應(yīng)癥在臨床中確無(wú)標(biāo)準(zhǔn)治療；當(dāng)有BSC時(shí)，則應(yīng)優(yōu)選BSC作為對(duì)照，而非安慰劑。因此，已有多款上市HER2-ADC珠玉在前，后續(xù)HER2-ADC申報(bào)的對(duì)比研究難度會(huì)增加，更應(yīng)考慮差異化適應(yīng)癥的選擇2222ADC藥物革新了癌癥的治療范式，帶來(lái)了巨大的市場(chǎng)機(jī)遇，在吸引大批創(chuàng)新藥企和資本涌入的同時(shí)也考驗(yàn)著各大藥企的研發(fā)創(chuàng)新、臨床設(shè)計(jì)、戰(zhàn)略執(zhí)行和商業(yè)化能力2.2.1ADC上市藥物分析總結(jié)創(chuàng)新是ADC創(chuàng)新是ADC藥物取得突破的源動(dòng)力·癌癥治療的最大挑戰(zhàn)是在對(duì)正常細(xì)胞造成最小損害的情況下消滅癌細(xì)胞，ADC藥物的出現(xiàn)革新了癌癥的治療范式，與傳統(tǒng)癌癥療法相比，治療指數(shù)大幅提高。國(guó)家衛(wèi)健委、科技部高度關(guān)注ADC新藥的研發(fā)，將ADC藥物列入“重大新藥創(chuàng)制”的“三重”項(xiàng)目并組織優(yōu)勢(shì)隊(duì)伍進(jìn)行研究。隨著對(duì)于ADC研發(fā)技術(shù)的不斷探索以及對(duì)其作用機(jī)制的深入研究，ADC藥物的設(shè)計(jì)迅速發(fā)展，不斷推陳出新·ADC藥物的設(shè)計(jì)理念看似簡(jiǎn)單，但由于是三部分的組合，復(fù)雜多變的組成部分使得ADC的研發(fā)創(chuàng)新更加考驗(yàn)藥企的組合創(chuàng)新能力。連接子和有效載荷的選擇非常重要，連接子決定了DAR,并會(huì)對(duì)ADC的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)產(chǎn)生影響，其穩(wěn)定性通常被認(rèn)為是限制ADC治療指數(shù)的重要因素。Enhertu@和Kadcyla@均使用相同的抗體部分(曲妥珠單抗),而采用不同的連接子和有效載荷，通過(guò)可裂解連接子攜帶化療藥物Dxd的Enhertu&比通過(guò)不可裂解連接子攜帶emtansine的Kadeyla更有效地延長(zhǎng)了生存期，因此二者的銷售峰值也存在著巨大差距。此外，目前已上市的ADC藥物有效載荷的主要為微管蛋白抑制劑和DNA損傷劑，隨著ADC臨床管線的激增，多種ADC共享相同的靶點(diǎn)或有效載荷作用機(jī)制，當(dāng)患者連續(xù)使用時(shí)可能會(huì)產(chǎn)生交叉耐藥性，因此將有效載荷擴(kuò)展至其他細(xì)胞毒性類別，預(yù)計(jì)會(huì)對(duì)藥物活性產(chǎn)生積極影響。原始創(chuàng)新、集成創(chuàng)新和開放創(chuàng)新成為ADC發(fā)展的重要?jiǎng)恿Αぁ犊贵w藥物偶聯(lián)物治療惡性腫瘤臨床應(yīng)用中國(guó)專家共識(shí)(2023版)》指出：除了ADC藥物的設(shè)計(jì)與開發(fā)之外，臨床治療方案的優(yōu)化，如患者篩選、劑量和用藥周期選擇、聯(lián)合用藥方案和不良反應(yīng)的長(zhǎng)期管理也會(huì)在很大程度上影響ADC藥物的療效與患者的治療轉(zhuǎn)歸。Mylotarg"再上市的經(jīng)驗(yàn)啟示著我們，臨床方案的優(yōu)化能夠提高藥物的獲益風(fēng)險(xiǎn)比。愛地希聯(lián)合替雷利珠單抗和替吉奧一線治療方案，較傳統(tǒng)治療方案顯著提升療效的同時(shí)不良反應(yīng)可防可控，充分展現(xiàn)了組合療法的廣闊應(yīng)用前景。由此可見，ADC藥物能夠開發(fā)成功的重要因素之一在于建立有效的臨床試驗(yàn)和治療方案，未來(lái)在開發(fā)新型ADC藥物時(shí)，應(yīng)當(dāng)考慮機(jī)制理解、藥物研發(fā)與臨床管理的平衡·盡管ADC在癌癥和其他疾病的治療方面潛力巨大，但其開發(fā)也面臨著一些商業(yè)化的挑戰(zhàn)。開發(fā)ADC的成本可能受多種因素存在較大差異，如目標(biāo)適應(yīng)癥的不同、研發(fā)階段、分子的復(fù)雜程度以及臨床試驗(yàn)的持續(xù)時(shí)間。從藥物發(fā)現(xiàn)到單個(gè)ADC產(chǎn)品的商業(yè)化開發(fā)，通常需要大量持續(xù)的資金投入，從數(shù)億至十億以上美元不等。阿斯利康在對(duì)142個(gè)藥物研發(fā)項(xiàng)目進(jìn)行的研究表明，商業(yè)可行性，而非安全性是導(dǎo)致藥物臨床I期試驗(yàn)失敗的主要原因，不斷變化的商業(yè)環(huán)境，以及從涉及更大患者群體的后期研究中所汲取的教訓(xùn)，對(duì)于藥物研發(fā)帶來(lái)了持續(xù)挑戰(zhàn)。因此，轉(zhuǎn)變研發(fā)流程，以提高提高效率、增強(qiáng)創(chuàng)新潛力，如將研發(fā)部門重組為更精細(xì)和專業(yè)化的單位，并利用外包協(xié)作和虛擬研發(fā)等，正成為普遍應(yīng)用的策略。合并與收購(gòu)是獲取新技術(shù)和管線的重要途徑，合作和研究伙伴關(guān)系拓寬了專業(yè)知識(shí)和獲得候選藥物的機(jī)會(huì)·此外，由于ADC組成復(fù)雜，在篩選組合，工藝放大的過(guò)程中同時(shí)涉及生物藥和化學(xué)藥的知識(shí)，ADC產(chǎn)品質(zhì)量的均一性以及生產(chǎn)時(shí)涉及高細(xì)胞毒性化合物操作的安全性問(wèn)題都是ADC藥物商業(yè)化進(jìn)程中面臨的挑戰(zhàn)。因此，隨著全球ADC藥物市場(chǎng)規(guī)模的不斷擴(kuò)大，ADC廣闊的商業(yè)化前景也為CDMO提供了新的發(fā)展機(jī)遇來(lái)源：文獻(xiàn)檢索，沙利文分析22實(shí)體瘤●—血液瘤丨●《偶聯(lián)藥物行業(yè)現(xiàn)狀與發(fā)展趨勢(shì)藍(lán)皮書》實(shí)體瘤●—血液瘤丨●截至2024年9月30日，全球ADC在研臨床試驗(yàn)登記項(xiàng)目數(shù)量超過(guò)800項(xiàng)，主要適應(yīng)癥領(lǐng)域?yàn)槟[瘤領(lǐng)域，開展臨床最多的瘤種腺癌、肺癌和胃癌，15.8%左右的臨床管線布局血液瘤的研究。多樣化且龐大的臨床試驗(yàn)格局反映出了科研的方向和投資者的強(qiáng)大乳腺癌肺癌胃癌卵巢癌結(jié)直腸癌子宮內(nèi)膜癌胰腺癌宮頸癌前列腺癌膽道癌膀胱癌黑色素瘤鼻咽癌骨肉瘤甲狀腺癌胸腺癌胸腺瘤淋巴瘤白血病多發(fā)性骨髓瘤100360034005110080300640000490300671000770100630405531000324010010200001000000100000000100003722703109630003111來(lái)源：clinicaltrials、CDE(統(tǒng)計(jì)截至2024.09.30),沙利文分析《偶聯(lián)藥物行業(yè)現(xiàn)狀與發(fā)展趨勢(shì)藍(lán)皮書》|2024近年來(lái)全球及中國(guó)ADC藥物臨床研究項(xiàng)目數(shù)量實(shí)現(xiàn)了爆發(fā)式增長(zhǎng)，處于上市申請(qǐng)階段的ADC藥物數(shù)量明顯增加靶點(diǎn)是ADC藥物的重要?jiǎng)?chuàng)新領(lǐng)域，全球ADC臨床在研靶點(diǎn)多元化分布相對(duì)明顯，中國(guó)ADC臨床在研靶點(diǎn)相對(duì)集中，全球及中國(guó)ADCEGFRTROP2HER3其它中國(guó)EGFRTROP2HER3其它中國(guó)B7-H3B7-H3CD79B其他TROP2Nectin-4212近年來(lái)ADC藥物領(lǐng)域蓬勃發(fā)展，全球目前共有7種ADC在研藥物處于上市申請(qǐng)階段，標(biāo)志著管線的日益成熟?？苽惒┨┑腁166(trastuzumabbotidotin)目前布局7項(xiàng)臨床試驗(yàn)，涉及HER2陽(yáng)性乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌、結(jié)直腸癌和胃癌等諸多適應(yīng)癥。其中，KL166-Ⅲ-06為A166頭對(duì)頭對(duì)比T-DM1的Ⅲ期臨床試驗(yàn)。2023年12月FDA授予第一三共的Patritumabderuxtecan(HER3-DXd)優(yōu)先審評(píng)資格，用于治療既往接受過(guò)兩種或兩種以上全身治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性EGFR突變非小細(xì)胞肺癌成人患者，有望滿足EGFR-TKI耐藥的非小細(xì)胞肺癌患者的臨床需求。圖：全球&中國(guó)上市申請(qǐng)階段ADC藥物(截至2024年11月)管線名稱公司靶點(diǎn)適應(yīng)癥連接子有效載荷全球研發(fā)狀態(tài)中國(guó)研發(fā)狀態(tài)TelisotuzumabVedotin艾伯維c-Met非小細(xì)胞肺癌可裂解纈氨酸-瓜氨酸微管蛋白抑制劑MMAE上市申請(qǐng)臨床Ⅲ期MRG003樂普生物EGFR鼻咽癌可裂解纈氨酸-瓜氨酸微管蛋白抑制劑MMAE上市申請(qǐng)上市申請(qǐng)SHR-A1811恒瑞醫(yī)藥HER2非小細(xì)胞肺癌可裂解多肽連接子DNA損傷劑SHR9265上市申請(qǐng)上市申請(qǐng)Datopotamabderuxtecan第一三共阿斯利康TROP2HR陽(yáng)性、HER2陰性乳腺癌可裂解多肽連接子DNA損傷劑DXd上市申請(qǐng)上市申請(qǐng)Patritumabderuxtecan第一三共默沙東HER3非小細(xì)胞肺癌可裂解多肽連接子DNA損傷劑DXd上市申請(qǐng)臨床Ⅲ期A166科倫博泰HER2HER2陽(yáng)性乳腺癌可裂解纈氨酸-瓜氨酸微管蛋白抑制劑Duostatin5上市申請(qǐng)上市申請(qǐng)SYD985ByondisHER2HER2陽(yáng)性乳腺癌可裂解纈氨酸-瓜氨酸DNA烷基化劑DUBA上市申請(qǐng)1來(lái)源：clinicaltrials、CDE(統(tǒng)計(jì)截至2024.11),沙利文分析oo《偶聯(lián)藥物行業(yè)現(xiàn)狀與發(fā)展趨勢(shì)藍(lán)皮書》|2024近年來(lái)全球及中國(guó)ADC藥物臨床研究項(xiàng)目數(shù)量實(shí)現(xiàn)了爆發(fā)式增長(zhǎng)，處于上市申請(qǐng)階段的ADC藥物數(shù)量明顯增加第一三共是目前全球ADC在研管線數(shù)量最多的公司，也是目前日本市值最高的藥企。ADC藥物是第一三共業(yè)務(wù)增長(zhǎng)的主要?jiǎng)恿?，目前?7條ADC管線進(jìn)入臨床Ⅲ期階段。輝瑞在全球范圍內(nèi)開展ADC臨床管線的數(shù)量?jī)H次于第一三共，其通過(guò)大規(guī)模的收購(gòu)?fù)貙扐DC業(yè)務(wù)板塊。2009年，輝瑞以680億美元的現(xiàn)金和股票交易收購(gòu)了業(yè)務(wù)高度互補(bǔ)的Wyeth,減少了對(duì)小分子產(chǎn)品的依賴，收購(gòu)后的輝瑞收獲兩款A(yù)DC產(chǎn)品Mylotarg和Besponsa?;2023年，輝瑞收購(gòu)Seagen,獲得4款已上市的ADC產(chǎn)品以及眾多在研管線，成為擁有已上市ADC產(chǎn)品最多的公司。目前，輝瑞開展的ADC藥物管線超一半集中于臨床二期階段。中國(guó)開展ADC藥物臨床管線最多的公司為恒瑞醫(yī)藥，其管線大多位于臨床I期和Ⅱ期。此外，百利藥物、榮昌生物以及科倫藥業(yè)均在積極開展對(duì)于ADC藥物領(lǐng)域的研究，ADC藥物臨床管線數(shù)量位居前列。輝瑞阿斯利康默沙東百利藥業(yè)百利藥業(yè)百利藥業(yè)榮昌生物77222828778858589978787PhaseI/lI來(lái)源：clinicaltrials、CDE(統(tǒng)計(jì)截至2024.09.30),沙利文分析HER2ADC藥物競(jìng)爭(zhēng)格局激烈，目前有3款HER2ADC藥物處于上市申請(qǐng)階段2.3.2ADC部分重點(diǎn)在研管線分析人表皮生長(zhǎng)因子受體-2(HumanEpidermalGrowthFactorReceptor2,HER2)是一種缺乏內(nèi)源性配體且具酪氨酸蛋白激酶活性的跨膜蛋白，其可通過(guò)與ERBB家族其他成員異源二聚，以激活P13K、MAPK、JAK/STAT等信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，促進(jìn)細(xì)胞增殖和存活。HER2突變被認(rèn)為是腫瘤發(fā)生的潛在驅(qū)動(dòng)因素。目前，多項(xiàng)研究表明在乳腺癌、卵巢癌、胃癌、子宮癌、宮頸癌、膽道癌等多種癌癥中均存在HER2基因的異常表達(dá)。其中，乳腺癌HER2陽(yáng)性率為25.4%,尿路上皮癌為36.0%,胃癌為23.7%,非小細(xì)胞肺癌為60.0%。此外，癌癥惡化程度與HER2基因的過(guò)表達(dá)密切相關(guān)，其中HER2高表達(dá)的腫瘤對(duì)化療的敏感性較差，且易復(fù)發(fā)。HER2在腫瘤治療領(lǐng)域備受關(guān)注，全球范圍內(nèi)目前靶向HER2的ADC藥物管線數(shù)量超過(guò)200條，治療領(lǐng)域以乳腺癌、胃癌和非小細(xì)胞肺癌為主，除已上市的3款HER2ADC藥物以外，目前全球范圍內(nèi)有3款HER2ADC藥物處于上市申請(qǐng)階段，領(lǐng)域內(nèi)競(jìng)爭(zhēng)較大。圖：2024年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)年會(huì)(AmericanSocietyofClinicalOncology,ASCO)HER2ADC藥物臨床數(shù)據(jù)■DESTINY-Breast06研究結(jié)果強(qiáng)化了T-DXd在更早線治療中改善療效的潛力>在HER2低表達(dá)人群中，T-DXd組中位PFS為13.2個(gè)月，較標(biāo)準(zhǔn)化療組延長(zhǎng)5.1個(gè)月，疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低38%;試驗(yàn)結(jié)論T-DXd相較于標(biāo)準(zhǔn)化療方案，顯著延長(zhǎng)了在至少經(jīng)過(guò)一線內(nèi)分泌治療進(jìn)展的HR陽(yáng)性/HER2低表達(dá)患者的PFS。因此，在一線標(biāo)準(zhǔn)治療進(jìn)展后，應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注患者HER2表達(dá)狀態(tài)，為患者選擇最佳治療方案進(jìn)一步拓展了適應(yīng)癥的范圍試驗(yàn)?zāi)康难芯咳虢M了晚期內(nèi)分泌治療失敗但未接受化療的866例HR陽(yáng)性/HER2低表達(dá)或HER2-ultralow晚期或轉(zhuǎn)移乳腺癌患者，分別接受T-DXd或化療治療括HER2低表達(dá)人群的總生存期(OS),以及意向治療分析(ITT)人群(包括HER2低表達(dá)和HER2-ultralow患者)的PFS和OS■ACE-Breast-02研究結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)ARX788在HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌治療中的優(yōu)勢(shì)>ARX788組的mPFS為11.33個(gè)月，LC組為8.25個(gè)月(HR=0.64,p=0.0006)>ARX788組和LC組患者的TRAEs發(fā)生率分別為98.6%和99.1%,ARX788眼毒性和間質(zhì)性肺疾病較為常見試驗(yàn)結(jié)論在既往接受過(guò)曲妥珠單抗和紫杉烷治療的HER2陽(yáng)性晚期乳腺患者中，ARX788與LC相比顯著延長(zhǎng)了PFS,在沒有預(yù)防性預(yù)處理的情況下，眼毒性和間質(zhì)性肺疾病相對(duì)常見且可控。ARX788將為HER2陽(yáng)性晚期乳腺患者帶來(lái)新的治療選擇試驗(yàn)?zāi)康难芯咳虢M441名先前接受過(guò)曲妥珠單抗和紫杉醇治療的不可切除或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，以1:1的比例隨機(jī)接受接受ARX788或拉帕替尼+卡培他濱(LC)治療2727《偶聯(lián)藥物行業(yè)現(xiàn)狀與發(fā)展趨勢(shì)藍(lán)皮書》|2024