小核酸設(shè)計(jì)、專利布局與檢索方案 202502

智慧芽小核酸設(shè)計(jì)、專利布局與檢索方案智慧芽生物醫(yī)藥2025年02月01當(dāng)前小核酸領(lǐng)域?qū)＠季?2化學(xué)修飾檢索難點(diǎn)和智慧芽解決方案目錄目錄03小核酸專利檢索工作流04國(guó)內(nèi)小核酸設(shè)計(jì)的突破點(diǎn)05案例：海外數(shù)據(jù)庫檢索工作流智慧芽@LS-GTM2智慧芽智慧芽當(dāng)前小核酸領(lǐng)域?qū)＠季种腔垩颗浞较薅ㄗ饔脵C(jī)制機(jī)理研究聯(lián)合用藥限定作用機(jī)制靶點(diǎn)專利利給藥方式序列+專利給藥方式限定有反義鏈和(或)正義鏈序列+“相似性變體”制備方法制劑平臺(tái)技術(shù)類專利制備方法遞送平臺(tái)小核酸核心專利類型智慧芽@LS-GTM機(jī)理+靶點(diǎn)專利智慧芽早期專利主要涵蓋siRNA機(jī)理和典型結(jié)構(gòu)特征的專利，Alnylam通過許可和收購的方式獲得了獨(dú)家和非獨(dú)家許可，建立起自己的獨(dú)家專利壁壘。幸運(yùn)的是這些專利的申請(qǐng)日較早，對(duì)后進(jìn)入者的影響較小。不過可以借助這些專利，分析專利撰寫的策略。專利家族申請(qǐng)人保護(hù)主題卡內(nèi)基研究所在線蟲中使用dsRNA介導(dǎo)RNAi的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)(長(zhǎng)度、3'突出端和修飾)的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)(長(zhǎng)度、3'突出端和修飾)反義鏈錯(cuò)配用于抑制包含包含點(diǎn)突變的靶基因的表達(dá)涉及dsRNA的結(jié)構(gòu)特征，包括長(zhǎng)度、末端修飾、反義鏈的錯(cuò)配或靶向腫瘤的dsRNA等代表專利22222主要發(fā)明點(diǎn)發(fā)明點(diǎn)在于抑制哺乳動(dòng)物細(xì)胞中靶基因表達(dá)的方法。阻止第三方使用siRNA治療疾病的應(yīng)用，而不論其具體結(jié)構(gòu)能夠阻止第三方使用21-23個(gè)核苷酸的siRNA介導(dǎo)哺乳動(dòng)物細(xì)胞中mRNA的裂解能夠阻止第三方使用具有1-5nt的3'突出端且19-25nt的siRNA且不論其是否具有其他修飾反義鏈互補(bǔ)區(qū)互補(bǔ)區(qū)含有一個(gè)相對(duì)于所述突變靶基因的錯(cuò)配和至少兩個(gè)相對(duì)于靶基因的野生型形式的錯(cuò)配一種靶向BCL-2的dsRNA,限定ds長(zhǎng)度為15-30個(gè)核苷酸，且在反義鏈3‘末端倒數(shù)第二和倒數(shù)第三個(gè)位置的核苷酸包括2'-O-甲基修飾到期時(shí)間2021年2023年2025+年?duì)顟B(tài)廣泛授權(quán)，默克，獲得獨(dú)權(quán)權(quán)給Alnylam限定特征包含siRNA作用機(jī)理(ASO)、正義鏈、反義鏈及其互補(bǔ)部分的堿基長(zhǎng)度、結(jié)構(gòu)特征、靶點(diǎn)、修飾方案等，能涵蓋多個(gè)技術(shù)方案靶點(diǎn)專利的保護(hù)形式當(dāng)前國(guó)內(nèi)大部分在研的siRNA管線都聚焦在已被驗(yàn)證，能夠被siRNA有效有效進(jìn)行調(diào)節(jié)的靶基因上。所以當(dāng)面對(duì)早期入局者在有限靶基因上建立“靶點(diǎn)專利”壁壘時(shí)，我們?cè)撊绾螜z索，又如何突破呢?□□US9771591B2·預(yù)估到期日：2032-06-20傳統(tǒng)靶點(diǎn)專利US8653047B2·EstimatedExpiryDate:07Providedhereinaremethods,compounds,andcompositionsforreducinprovidedhereinaremethods,compounds,andcompositionsforreducingplasmalipids,plasmaanimal.Suchmethods,compounds,andcompositionsareusefultotreat,prevent,ApplicationDate:07Jan2011Std.CurrentAssignee:lonisStd.OriginalAssignee:CR新型“靶點(diǎn)專利”新型“靶點(diǎn)專利”Angiopoietin-like3(ANGPTL3)iRNAcompositionsandmethodsofusethTheinventionrelatestodoublestrandedribonucleicacid(dsRNA)compositionstargetingtheANGPTL3geofANGPTL3andmethodsoftreatingsubjectshavingadisorderofipi公開(公告)日：2017-09-26AlnylamPharmaceuticals,Inc.AlnylamPharmaceuticals,Inc.美國(guó)(32)中國(guó)(6)歐洲專利局(8)[+16]公開(公告)日：2017-09-26AlnylamPharmaceuticals,Inc.AlnylamPharmaceuticals,Inc.美國(guó)(32)中國(guó)(6)歐洲專利局(8)[+16]AU2022201993B2;CN112961855B;US2024017503[標(biāo)當(dāng)前申請(qǐng)(專利權(quán))人：[標(biāo)原始申請(qǐng)(專利權(quán))人：簡(jiǎn)單同族國(guó)家/地區(qū)：專利分類：Claim1:1.Amethodofreducingangiopoietin-likeproteinClaim1:1.Amethodofreducingangiopoietin-likeproteintoANGPTL3,whereinexpressionofANGPTL3isreducedbyatleast40%int*靶向ANGPTL3的長(zhǎng)度為10至30個(gè)連接核苷的修飾寡核苷酸Claim1:Adouble-strandedribonucleicacid(dsRNA)forinhibitingexpressionofAngiopoietin-like3(ANGPTL3),whereinsaiddsRNAcomprisesasensestrandantisensestrand,theantisensestrandcomprisingaregionofcothenucleotidesequenceof5'-AAUAAAAAGAAGGAGCUUAAUUG-3'(SEQIDNO:468).保護(hù)范圍廣，僅在美國(guó)獲得授權(quán)從侵權(quán)判例探靶點(diǎn)專利的邊界智慧芽siRNA產(chǎn)品中的活性分子是否還具備創(chuàng)造性，在很大程度上會(huì)依賴于其所對(duì)應(yīng)作用的靶基因序列和現(xiàn)有技術(shù)中已存在的靶基因序列是否相同，區(qū)別到什么樣的程度。那么在創(chuàng)造性爭(zhēng)辯難度相對(duì)較大的情況下，需要對(duì)預(yù)料不到的技術(shù)效果有扎實(shí)的數(shù)據(jù)和顯著性的“差距”做支撐1與靶基因不同區(qū)域與靶基因"部分重疊"與靶基因相同結(jié)果：撤銷駁回結(jié)果：撤銷駁回結(jié)果：維持駁回涉案專利：CN201410595604.5申請(qǐng)人：昆明理工大學(xué)涉案專利概括：通過作用P4HB基因的靶基因區(qū)域(第1、2、3、5外顯子)解決抗HCV感染的問題對(duì)比文件概括：靶向P4HB基因(第1外顯子)的小干擾RNA用于研究阿爾茨海默病的發(fā)病機(jī)制的用途決定要點(diǎn)：1.作用靶基因區(qū)域不同2.解決疾病類型申請(qǐng)人：第四軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院涉案專利概括：一種CHRM3基因的小干擾RNA序列在抑制黑素瘤細(xì)胞(5'CCUCGCCUUUGUUUCCAAATT對(duì)比文件概括：(5'-CGCCUUUGUUUCCAAACAU-3'),并且該序列可以用于抑制肺癌細(xì)胞所述反義鏈所對(duì)應(yīng)作用的靶基因序列僅僅平移了3bp決定要點(diǎn)：1.抑制腫瘤細(xì)胞不同2.反義鏈不同3.實(shí)施例中顯示出更顯著的蛋白表達(dá)抑制率涉案專利概括：一種通過ANGPTL4多肽表達(dá)特異的包含SEQIDNO:6或7的siRNA去除、降解或中和細(xì)胞環(huán)境中血管生成素樣制內(nèi)皮細(xì)胞旁細(xì)胞通透性的體外方法。對(duì)比文件概括：·對(duì)比文件1.公開了針對(duì)ANGPTL4的拮抗劑，夠靶向至該蛋·對(duì)比文件2.公開了在癌細(xì)胞中表達(dá)的A決定要點(diǎn)：1.限定的核苷酸序列相同2.本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的技術(shù)推斷7序列+“相似性變體”智慧芽CN108064294B·預(yù)估到期日：2035-11-10B型肝炎病毒(HBV)iRNA組合物及其使用方法本發(fā)明涉及靶向B型肝炎病毒(HBV)基因組的RNA劑，例如：雙鏈RNAi劑，及使用這些RNAI劑抑制一種或多種HBV基因表達(dá)的方法及治療患有HBV感染和/或HBV-相關(guān)病癥(例如：慢性B型肝炎感染)的受試者的方法。申請(qǐng)日：2015-11-10[標(biāo)]當(dāng)前申請(qǐng)(專利權(quán))人：簡(jiǎn)單同族國(guó)家/地區(qū)：簡(jiǎn)單同族專利：專利保護(hù)藥物：專利分類：公開(公告)日：2021-09-17美國(guó)(8)■中國(guó)(6)J歐洲專利局(5)[+28]AU2024203390A1;CA2967408C;JP2024056714Al+9序列組合物醫(yī)藥用途[+1]ClaimClaim1:一種用于抑制細(xì)胞中B型肝炎病毒(HBV)表達(dá)的雙鏈RNAi劑，其中該雙鏈RNAi劑包含形成雙鏈區(qū)的正義鏈與反義鏈，其中該正義鏈包含5'-GUGUGCACUUCGCUUCACA-3'(SEQIDNO:39)且所述正義鏈的長(zhǎng)度不超過21個(gè)所述反義鏈的長(zhǎng)度不超過23個(gè)核苷酸，其中該正義鏈實(shí)質(zhì)上所有核苷酸及該反義鏈實(shí)質(zhì)上所有核苷酸為經(jīng)修飾的核苷酸，其中該正義鏈與在3'-未端附接的配體綴合，且其中該配體為一種或多種利用二價(jià)或三價(jià)的分支鍵聯(lián)體附接的Ga/NAc衍生物*以具體雙鏈為中心的一系列序列相似的siRNA+特殊結(jié)構(gòu)序列+“相似性變體”序列+“相似性變體”靶向XX的dsRNA包括正義鏈和反義鏈其中反義鏈包含與SEQIDNO:XXX至少15個(gè)連續(xù)核苷酸和長(zhǎng)度在15和30個(gè)堿基對(duì)之間的雙鏈體結(jié)構(gòu)·長(zhǎng)度限定：長(zhǎng)度不超過21(23)個(gè)核苷酸·關(guān)鍵結(jié)構(gòu)限定：該專利限定了RNA鏈長(zhǎng)度為19-25個(gè)核苷酸，且至少一條鏈具有1-5個(gè)核苷酸的3'-突出端其中，Z為A,Z為U(CN110945131B/瑞博生物)化學(xué)修飾類型專利修飾類型專利家族申請(qǐng)人保護(hù)主題代表專利到期時(shí)核糖修飾磷酸酯修飾堿基修飾得許可2012年2017年P(guān)2027+年P(guān)2028+年Arcturus結(jié)構(gòu)專利到期廣泛使用——廣泛使用2025+年另一方面，新型修飾類型更多以結(jié)構(gòu)形式在專利實(shí)施例中大量枚舉，所以通過更靈活的、自繪制修飾結(jié)構(gòu)檢索小核酸序列也是智慧芽數(shù)據(jù)庫后續(xù)的規(guī)劃智慧芽@LS-GTM9平臺(tái)技術(shù)專利智慧芽ESC+,通過不同的RNA修飾持續(xù)提升GalNa域的成功，國(guó)內(nèi)外其他致力于RNA療法的企業(yè)，如lonis、Arrowhead、Dicerna等也紛紛進(jìn)入GalNAc領(lǐng)域，并構(gòu)建了自己的GalNAc遞送系統(tǒng)。L96L96專利US8344125B2·預(yù)估到期日：2025-08-10五元環(huán)linker三叉戟預(yù)估到期日：2031-10-16預(yù)估到期日：2032-11-16預(yù)估到期日：2038-01-27部分進(jìn)入臨床開發(fā)的修飾+遞送平臺(tái)技術(shù)sSource:肽研社，NatBiotechnol.2024Mar;42(3):394-405,智慧芽新藥情報(bào)庫智慧芽化學(xué)修飾檢索難點(diǎn)和智慧芽解決方案化學(xué)修飾難點(diǎn)智慧芽Bio解決方案當(dāng)前化學(xué)修飾檢索難點(diǎn)挑戰(zhàn)1:序列修飾描述的多樣性·化學(xué)修飾及其“變體”形式多樣·多種修飾組合情況多·專利撰寫人通過描述方式刻意“隱藏”智慧芽挑戰(zhàn)2:無法檢索修飾項(xiàng)目方案和修飾平臺(tái)技術(shù)·當(dāng)前化學(xué)修飾信息主要通過人工方法手動(dòng)整理·無已公開的商業(yè)數(shù)據(jù)庫支持通過化學(xué)類型檢索·序列+修飾結(jié)合的項(xiàng)目方案·不限序列+修飾組合的平臺(tái)方案挑戰(zhàn)3:無法在結(jié)果集中批量分析·傳統(tǒng)方法需要逐一查閱專利文本內(nèi)容，手動(dòng)整理，可能導(dǎo)致遺漏一些修飾模式·難以從修飾維度聚合和分析問題1,我們做了解決方案問題1,我們做了解決方案智慧芽修飾撰寫沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，需要窮舉(化學(xué)修飾名稱、結(jié)構(gòu)、新型結(jié)構(gòu)修飾撰寫沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，需要窮舉(化學(xué)修飾名稱、結(jié)構(gòu)、新型結(jié)構(gòu)變體)Bio對(duì)常見的序列修飾做了標(biāo)準(zhǔn)化，(包含藥物修飾)共1134種ModificationOauoryTitle/Abstrac/ClaimswithAlQuerySequences(optlonal)ByInputsequences,yourmodification解決問題2:修飾的定位智慧芽我們做了解決方案無法搜索特定位點(diǎn)的修飾無法搜索特定位點(diǎn)的修飾Bio支持“有序列檢索”和“無序列檢索”兩種模式，且支持復(fù)雜檢索ONucleotidesLocation,0.g.15,24-35withAllPatentsAllJuriByinputsequences,yourmodificationQ解決問題3:修飾報(bào)告智慧芽問題3問題3我們做了解決方案繁雜的檢索結(jié)果無法可視化分析繁雜的檢索結(jié)果無法可視化分析單獨(dú)審查專利可能會(huì)遺漏常見修飾、首選修飾位點(diǎn)或該領(lǐng)域新趨勢(shì)的關(guān)鍵信息。2024-03-2510:26ModiflcationSear:當(dāng)CrossReference(NumbLocation[2]2'-O-methyt:61.53%SaveSequence山Export□#1SeqCode29486251Patents(612)Lteratures(3)OSequenceHitModificationsourwO2010144740A121智慧芽Bio_支持化學(xué)修飾檢索的序列數(shù)據(jù)庫智慧芽全全球首個(gè)支持根據(jù)特定修飾檢索和分析修飾序列的工具業(yè)內(nèi)領(lǐng)先的Al技術(shù)，通過OCR、NLP序列和修飾信息，并借助專業(yè)的數(shù)據(jù)團(tuán)隊(duì)進(jìn)行審核290萬條修飾序列、1134種的化學(xué)修飾標(biāo)準(zhǔn)化體系節(jié)省時(shí)間，簡(jiǎn)化FTO流程序列設(shè)計(jì)與優(yōu)化的參考Al+人工全面數(shù)據(jù)獲取可視化結(jié)果分析智慧芽@LS-GTM智慧芽靶點(diǎn)專利檢索序列專利檢索小核酸專利檢索工作流智慧芽當(dāng)前，以抑制HSD17B13表達(dá)的RNAi藥物研究備受關(guān)注。Alnylam、Arrowhead和lonis等小核酸企業(yè)均公開了靶向HSD17B13的RNAi管線，而AstraZeneca、Regeneron、GSK和Pfizer等大型藥企也通過合作或自主研發(fā)積極布局靶向HSD17B13的療法，包括小分子和siRNA等。選取布局較早的Regeneron的核心專利(US11180757B1)進(jìn)一步分析17β-hydroxysteroiddehydrogenasetype13(HSD17B13)iRTheinventionrelatestodoublestrandedribonucleicacid(dsRNA)compositionstargetingtheHSD17B13gene,aswellasofHSD17B13,andmethodsoftreatingsubjectsthatwouldbenefitfromreductioninassociateddisease,disorder,orcondition,usingsuchdsRNAcompositions.ApplicationDate:14May2021ARUniteStates(2)■China(SimpleFamilyPatent:JP2024105396A;JP750709PatentTechType:DrugPatentType:這是一篇典型的siRNA專利，在漫長(zhǎng)的HSD17B13mRNA上，覆蓋了以具體的正義鏈和反義鏈為中心的一系列序列相似的siRNA,并限制了不定位點(diǎn)的修飾類型小核酸專利檢索工作流靶點(diǎn)序列檢索檢索要素分析靶點(diǎn)序列檢索檢索要素分析靶點(diǎn)名稱檢索靶點(diǎn)專利分析智慧芽序列+修飾檢索裸序列檢索匯總結(jié)果序列+修飾檢索裸序列檢索匯總結(jié)果type13(HSD17B13)inacell,comprcomprisesaregios8fcomplementaritcontigyousnucleotidesdifferingbynomoWhereinatleastoneofthenucleoticomprisesamodification如何檢索靶點(diǎn)專利?小核酸專利檢索工作流智慧芽匯總結(jié)果匯總結(jié)果序列+修飾檢索裸序列檢索靶點(diǎn)專利分析序列+修飾檢索裸序列檢索靶點(diǎn)專利分析靶點(diǎn)序列檢索借助靶點(diǎn)關(guān)鍵詞檢索醫(yī)藥發(fā)明專利，通過專利技術(shù)主題標(biāo)簽及技術(shù)領(lǐng)域關(guān)鍵詞做垂直領(lǐng)域?qū)＠暮Y選命首命首34組INPADOC同族(206條專利結(jié)果)θ列表視圖田表格視圖小分析視associateddisease,disorderorco798532dc6458a65c3685Source:智慧芽Synapse新藥情報(bào)庫智慧芽@LS-GTM20小核酸專利檢索工作流匯總結(jié)果靶點(diǎn)序列檢索靶點(diǎn)專利分析匯總結(jié)果靶點(diǎn)序列檢索靶點(diǎn)專利分析檢索要素分析靶點(diǎn)名稱檢索裸序列檢索檢索要素分析靶點(diǎn)名稱檢索裸序列檢索序列+修飾檢索核心“靶點(diǎn)專利”中公開了高達(dá)4505條序列，其中包括靶標(biāo)蛋白序列、mRNA序列、引物序列，但大多數(shù)是靶向HSD17B13的siRNA序列。批量提取全文序列，篩選出其中的siRNA序列做批量序列分析與存儲(chǔ)patsnap專利◎支特搜索關(guān)鍵詞、公司名、人名、專②17β-hydroxysteroiddehydrogenasetype13(HSD17B13)iRNAcompositionsandcontentsofeachofwhichareincorporatedhereinbyreference),sixadditionalHSD17B13transcriptsthatareoxpreSEQIDNOS:17,18,19,20,21,and22.respectvely)havebeenidentfied.InTransciptC,exon6isskjpethereisaninsertionofaguanine3'ofexon6,resultinginaframeshiftinandprematuretruncationofexon7comparedtoTra口田Xthereisanaditionalexonbetweonexons3and4comparedtoTranscriptAInTranscriptF.whichisexpressedonlyinHSD17B13rs72613567va序列提取cariers,theroisread-throughfromoxon6intointron6comparedtoTransciptA.InTranscript序列提取0180]SEQIDNO:15isthenudeoidesequenceofSequenceVariant(HumanGenomeAssemblyGRC((m,提取自專利US11180757B1與序列(1,936)G專利(46)文獻(xiàn)(0)◎其它庫(1)山1分析視圖口勾選當(dāng)前頁勾選全部門保存序列山導(dǎo)出FASTA文件D目標(biāo)序序列長(zhǎng)度(升序)Source:智慧芽Bio序列數(shù)據(jù)庫、專利數(shù)據(jù)庫小核酸專利檢索工作流智慧芽靶點(diǎn)序列檢索序列+修飾檢索檢索要素分析靶點(diǎn)名稱檢索裸序列檢索靶點(diǎn)專利分析靶點(diǎn)序列檢索序列+修飾檢索檢索要素分析靶點(diǎn)名稱檢索裸序列檢索靶點(diǎn)專利分析從序列比對(duì)維度，根據(jù)HSD17B13主要變體的mRNA(NM_001136230批量小核酸序列導(dǎo)出或保存至MSA空間中，做批量序列比對(duì)NM_001136230.3Homosaplenshydroxysteroid17-betadehydrogenase13(HSD17B13),transcriptvar⑦m專序列(3,365)G專利(62)B文獻(xiàn)(4)口勾選當(dāng)前頁勾選全部比對(duì)方向23/23(100.23/23(100. AAGGATGAGAGATTACCAAGACATTTGAGTCAACATCCTAGACATTTTNGCATCACANAAGCACTTTECATGGATGATGGAGAGANATCATGccCATAACAuuAGGACAvoou4--UGAGDEAACAuuAGGAu-ra--AuuGAGGveACAuEuAGsCAouUGAGGUEACAuEuFGACAUUUGAGGUEACAUgUFyAGGAUGAGAGAUuAC---、EAACAuuAGGACAUu0YGGAGAGAAAUGGecAEU-AGCACUuuyecauBGAuyAAGCAGUoUECAuBGAUGACAAAAGCACUuuuECAUEGA-uougGAUCACAAAAGCAGu6GGACAuuuuscAuCEACAAAAGGACAuuuuuGGAUCACAAA1123Source:智慧芽Bio序列數(shù)據(jù)庫小核酸專利檢索工作流匯總結(jié)果靶點(diǎn)專利分析匯總結(jié)果靶點(diǎn)專利分析靶點(diǎn)序列檢索檢索要素分析靶點(diǎn)名稱檢索裸序列檢索靶點(diǎn)序列檢索檢索要素分析靶點(diǎn)名稱檢索裸序列檢索序列+修飾檢索如何基于裸序列檢索專利?檢索要素：連續(xù)15個(gè)與目標(biāo)序列不超過3個(gè)突變的核苷酸反義鏈：與mRNA區(qū)段序列2242GAATGCTTTTGCATGGACTATCC2264連續(xù)15個(gè)與目標(biāo)序列不超過3個(gè)突變的核苷酸搜索標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)目標(biāo)序列限定相似度為70%預(yù)期結(jié)果：檢索到專利文獻(xiàn)中已公開的與目標(biāo)序列相似度在一定范圍內(nèi)的小核酸序列智慧芽@LS-GTM23小核酸專利檢索工作流智慧芽檢索要素分析靶點(diǎn)名稱檢索靶點(diǎn)專利分析靶點(diǎn)序列檢索裸序列檢索序列+修飾檢索匯總結(jié)果SearchSetting:SearchAlgorithm:BlastSeaLatestUpdates:01Dec202423PatentsLiteratureOtPatentsLiteratureOt自Save自SaveSequence山ExportSetAlertO,!當(dāng)排查排查AS單鏈命中情況后需要進(jìn)22智慧芽@LS-GTM24Source:智慧芽Bio序列數(shù)據(jù)庫小核酸專利檢索工作流匯總結(jié)果匯總結(jié)果檢索要素分析裸序列檢索序列+修飾檢索靶點(diǎn)名稱檢索檢索要素分析裸序列檢索序列+修飾檢索靶點(diǎn)名稱檢索patsnapPatent◎StartyourUS714139882ExpiadTormExtonsionJTranstor間④TranslateMethodsforrecyclingmRNAf<residues.Typicaly,thedefinedsequenceporthedefinedsoquencoportionofropresentativefirstprimermoloculeShT7N95'ACTATAGGGAGANNNNNNNNN3'(SEQIDNO:2).compriseanoligo(dT)portionandadefinedseSambrooketal.(1989)MolecularCloning:ALPublishing).靶點(diǎn)專利分析靶點(diǎn)序列檢索與Sequences(4)17/21(80.95%)17/21(80.95%)AlignmentDirection:ForwardAl3ATGCTTTTGC命中序列實(shí)際相似度為94%命中序列實(shí)際相似度為94%RelatedRelatedSEQIDNO:1.Anotherol小核酸專利檢索工作流智慧芽序列+修飾檢索序列+修飾檢索匯總結(jié)果檢索要素分析靶點(diǎn)名稱檢索靶點(diǎn)專利分析靶點(diǎn)序列檢索裸序列檢索匯總結(jié)果組合AS鏈和SS鏈整體檢索，排查命中專利，分析賽道內(nèi)布局玩家TakedaPharmaceuticaMEMORIALHOSPITALFORCANCResearch百急牙GAATGCTTTTGCATGGACTAT22222000■99%-100%97%-98.99%■95%-96.99%■90%-94.99%■80%-89.99%12111ULS442289882222211CA3021759A1Plasmakalikreinbind442642116US794375482Bioinformaticallydetect14小核酸專利檢索工作流智慧芽匯總結(jié)果匯總結(jié)果裸序列檢索序列+修飾檢索檢索要素分析裸序列檢索序列+修飾檢索檢索要素分析靶點(diǎn)名稱檢索靶點(diǎn)專利分析靶點(diǎn)序列檢索過濾相似序列inclaim,除Regeneron還命中了Alnylam的專利，兩篇命中專利無論從寫法上還是實(shí)質(zhì)內(nèi)容上都高度相似。其次，通過專利權(quán)人轉(zhuǎn)移信息也可以驗(yàn)證是與大Alnylam深度合作的，在Regeneron的專利中，我們也能一窺Alnylam的專利布局策略□AlnylamPharm11122申請(qǐng)(專利權(quán))人轉(zhuǎn)移信息卷號(hào)登記日轉(zhuǎn)讓類型轉(zhuǎn)讓人受讓人057055/02072021-08-02ASSIGREGENERONPHARMACEUT777OLDSAWMILLRIVERROAD10591-6707,TAASSIGNMENTOFALNYLAMPHARMACEUTICALMASSACHUSETTSCAMBRIDGEMASSACHUSE057055/02182021-08-REGENERONPHARMACEUT777OLDSAWMILLRIVERROAD,10591-6707,TAREGENERONPHARMACEUT777OLDSAWMILLRIVERROAD,10591,TARRYTO智慧芽@LS-GTM27小核酸專利檢索工作流匯總結(jié)果匯總結(jié)果裸序列檢索序列+修飾檢索檢索要素分析裸序列檢索序列+修飾檢索檢索要素分析靶點(diǎn)名稱檢索靶點(diǎn)專利分析靶點(diǎn)序列檢索threenucleotidesfromSEQID如何檢索包含修飾的核酸序列專利?②包含修飾/僅含修飾組合搜索標(biāo)準(zhǔn)：選取反義鏈GAATGCTTTTGCATGGACTATCC,限定對(duì)齊區(qū)域>80%相似度范圍內(nèi)，覆蓋范圍限制，設(shè)置查詢序列對(duì)應(yīng)位點(diǎn)1-23號(hào)任意包含2'-fluoro,2'-O-methyl修飾預(yù)期結(jié)果：檢索到專利文獻(xiàn)中已公開的包含特定修飾類型的小核酸序列Source:智慧芽Bio序列數(shù)據(jù)庫、專利數(shù)據(jù)庫智慧芽@LS-GTM28小核酸專利檢索工作流智慧芽檢索要素分析靶點(diǎn)名稱檢索靶點(diǎn)專利分析靶點(diǎn)序列檢索裸序列檢索序列+修飾檢索匯總結(jié)果[1-23]AnyContain2'-fluoro,2'-O-Std.Current221111□MEMORIALHOSPITGPatents(28)GPatents(28)23ttLiteratures(0)HitModificationReportAnalAllmodficationsforhitLocationRangeAllModificationS命中序列+修飾專利排查小核酸專利檢索工作流匯總結(jié)果匯總結(jié)果裸序列檢索序列+修飾檢索裸序列檢索序列+修飾檢索檢索要素分析靶點(diǎn)名稱檢索靶點(diǎn)專利分析靶點(diǎn)序列檢索廣靶點(diǎn)名稱專利(653)靶點(diǎn)序列專利(1897)SS命中專利并集(371)裸序列專利(152)通式序列專利(63)廣序列，修飾專利(145)毛小核酸00000O核糖核酸(000□·信使RNA(mRNA)O微小RNA(miRNA)O質(zhì)粒DNA用于抑制birc5基因表達(dá)的核酸化合物及其用途用于抑制birc5基因表達(dá)的核酸化合物及其用途ADPsSource:智慧芽Bio序列數(shù)據(jù)庫、專利數(shù)據(jù)庫化學(xué)修飾平臺(tái)技術(shù)：AlnylamESC+智慧芽PCT/US2017/063078家族主要涉及ESC+技術(shù)，主要涉及在反義鏈種子區(qū)域熱去穩(wěn)定化修飾，比如：在反義鏈位置7引5WO2018098328A1PCT進(jìn)入能定國(guó)(定期滿)同族(公開數(shù)量：32,申請(qǐng)數(shù)量：24)◎受理局◎同族類型(1)公開(公告)號(hào)公開(公告)日受理局申請(qǐng)日預(yù)估到期曰：實(shí)質(zhì)市點(diǎn)中國(guó)中國(guó)口歐洲專利局授權(quán)號(hào)：CN110582283B;公告曰：2024.01.021.一種能夠抑制靶基因表達(dá)的雙鏈RNA(dsRNA)分子，該雙鏈RNA分子包含有義鏈和反義鏈，每條鏈具有14至40個(gè)核苷酸，其中該反義鏈與靶序列具有足夠的互補(bǔ)性以介導(dǎo)RNA干擾，其中僅該反義鏈包含雙鏈體的一個(gè)熱去穩(wěn)定化修飾，且該熱去穩(wěn)定化修飾在從該反義鏈的5'-末端開始計(jì)數(shù)的位置5、6、7或8之一，和該反義鏈包含2、3、4、5或6個(gè)2'-氟修飾，其中所述有義鏈任選地包含配體。說明書0445中詳細(xì)介紹了熱去穩(wěn)定化修飾的定義：只要導(dǎo)致較低總解鏈溫度Tm的修飾均為熱去穩(wěn)定化修飾，并且Alnylam列舉了一些修飾，如堿基Source:智慧芽Bio序列數(shù)據(jù)庫、專利數(shù)據(jù)庫ovoolnudletacedA[6]:glycolnuc2-04rewrytovoolnudletacedA[6]:glycolnuc2-04rewrytzre62條藥物，涉及64條碼發(fā)伏態(tài)N調(diào)整維度：藥物田表格視圖山分析視圖WVirBiotechnology,ILH8SAgAlnytamPharmaceuAnylmPhurmaceuticalsAinylamPharmuceuticakAGT-AnyumPhurmaculi2-0-methyl2-0methyl2-0-methylUphosphorothioate2-0methylphosphorothioate2-0-methylphosphorothioate2-02-0methyl2-0-methyl2-0-m20methylU2-Omethyf2-0-methyl2-0methyl2-0methyphosphorothioT[7]:glycolnucleicacid2-0-methylRapirosiran/Alnylam、RegeneronAGcSource:智慧芽新藥情報(bào)庫智慧芽智慧芽借助智慧芽Bio數(shù)據(jù)庫檢索更多符合ESC+修飾平臺(tái)技術(shù)的序列和專利ClaimClaim1中兩個(gè)必須技術(shù)特征分別為：(a).AS的5-8位有一個(gè)熱去穩(wěn)定化修F修飾；另外，還包括一個(gè)包含所有：(AND)必須滿足所有條件5-8任意包含unlockednucleicacid+11-23任意包含今2'-fluoro[5-8]AnyContainunlockednucleicacid,glycolnucleicacidAND[專Sequences(2046)GPatents(106)Othersources(620)hlAn..□AligosTherapeutics,I口UniversityofSouthernDenmar□SelectpageSelectall□#1SeqCode313171139ModfcationPatents(2)Literatures(0)SequenceType:Nuc根據(jù)智慧芽新藥情報(bào)庫可知，瑞博-RISC2.0修飾平臺(tái)技術(shù)專利PCT/CN2018/118212已經(jīng)入12個(gè)國(guó)家地區(qū)，其中美國(guó)、澳大利亞、加拿大、中國(guó)等均已授權(quán)公開(公告)日受理局法律狀態(tài)申請(qǐng)?zhí)栔袊?guó)中國(guó)1.一種雙鏈寡核苷酸，所述雙鏈寡核苷酸是siRNA,所述雙鏈寡核苷酸含有正義鏈和反義鏈，所述正義鏈和反義鏈的每一個(gè)核苷酸均為修飾的核苷酸，其中，所述公開(公告)日受理局法律狀態(tài)申請(qǐng)?zhí)栔袊?guó)中國(guó)位的核苷酸為氟代修飾的核苷酸，所述核苷酸序列2其他位置的每個(gè)核苷酸獨(dú)立地為非氟代修飾的核苷酸中的一種，其中，每一個(gè)所述非氟代修飾的核苷酸均為甲氧基修飾的核苷酸，所述甲氧基修飾的核苷酸指核糖基的2'-羥基被甲氧基取代而形成的核苷酸。保護(hù)范圍：正義鏈：7,8,9為2'-fluoro,其余為2'-O-methyl修飾反義鏈：2,6,14,16為為2'-fluoro,其余為2'-O-methyl修飾長(zhǎng)度均為19Source:智慧芽新藥情報(bào)庫智慧芽在不限制序列長(zhǎng)度的前提下，命中大量符合該修飾規(guī)則的序列，關(guān)聯(lián)了Alnylam、大睿生物等同領(lǐng)域玩家通過對(duì)比發(fā)現(xiàn)，如果飾模式的AS鏈5‘端取19個(gè)bp長(zhǎng)度的序列，只有SS鏈的5'端第5位2'-F不一致 TheUniversityofNorthC山IAnalysis□SelectpageSelectallApelisPharmaceutica817β-E下口キシ入虧口亻下..阿布特斯生物制藥公司7443333WO2022223015A1SEQID752'-O-methyt2 SEQID1982'-O-me