第一章-制藥工藝學(xué)緒論(Introduction)

制藥工藝學(xué)本課程是制藥專業(yè)的主干課程，希望大家能夠認(rèn)真學(xué)習(xí)。參考教材：

1元英進(jìn)《制藥工藝學(xué)》北京：化學(xué)工業(yè)出版社2007

2趙臨襄《化學(xué)制藥工藝學(xué)》北京：中國醫(yī)藥科技出版社2003第一節(jié)制藥工業(yè)的發(fā)展

制藥工業(yè)（pharmaceuticalindustry）的歷史大約70多年，目前全世界制藥企業(yè)超過10000家，生產(chǎn)制造5000多種藥物，其中約100家為跨國公司。現(xiàn)代制藥工業(yè)的發(fā)展可追溯到19和20世紀(jì)之交，那時(shí)只有4種藥物：洋地黃用于治療各種心血管疾病，奎寧用于治療瘧疾，吐根屬植物提取物（活性成分為生物堿）用于治療痢疾，水銀用于治療梅毒，但當(dāng)時(shí)缺乏安全性和有效性。隨著生物學(xué)和有機(jī)化學(xué)的發(fā)展，能人工合成某些藥物，如阿司匹林，從而誕生了化學(xué)制藥公司，制藥工業(yè)的發(fā)展19世紀(jì)末成立了Bayer和Hoechst公司。20世紀(jì)30年代，制藥工業(yè)才開始大發(fā)展，發(fā)現(xiàn)并能化學(xué)合成磺胺類藥物，用于治療細(xì)菌性感染。20世紀(jì)40年代大規(guī)模生產(chǎn)青霉素，建立了很多現(xiàn)代領(lǐng)頭制藥企業(yè)，如EliLilly、Wellcome、Glaxo、Roche等。20世紀(jì)70年代以后，出現(xiàn)現(xiàn)代生物技術(shù)制藥公司。世界制藥行業(yè)具有以下特征

（1）并購風(fēng)云不斷，重組形成更大集團(tuán)，強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合優(yōu)勢互補(bǔ)，戰(zhàn)略性驅(qū)動(dòng)，企業(yè)經(jīng)營的專業(yè)化，企業(yè)間的合作。并購數(shù)量增加，藥品生產(chǎn)的集中度不斷提高。（2）研發(fā)費(fèi)用持續(xù)上升，投入繼續(xù)增大，國際10大制藥公司的年均投入占銷售額的16％左右。1個(gè)新藥的研發(fā)費(fèi)用約8－10億美元，但新藥批準(zhǔn)上市的數(shù)目在下降。研發(fā)的難度越來越大，新產(chǎn)品是行業(yè)的希望。

世界制藥行業(yè)具有以下特征（3）重磅炸彈藥物數(shù)目持續(xù)增加，從1995年到2004年，增長了近4倍?？鐕靖嘁蕾囉谥匕跽◤椝幬?，是企業(yè)的主要利潤來源。

（4）生物技術(shù)藥物異軍突起。20世紀(jì)80年代以前是治療性藥物，20世紀(jì)90年代是改善生命質(zhì)量的藥物，而進(jìn)入21世紀(jì)，將是靶向的蛋白質(zhì)、多肽和核酸類治療性藥物。

和人類生活休戚相關(guān)的，長盛不衰，長期高速發(fā)展的工業(yè)。以新藥研究與開發(fā)為基礎(chǔ)的工業(yè)。利潤比較高，專利保護(hù)周密，競爭激烈的工業(yè)新藥研究開發(fā)競爭加劇。

化學(xué)制藥工業(yè)、中藥工業(yè)、生物制藥工業(yè)、醫(yī)療器械工業(yè)、制藥機(jī)械工業(yè)、醫(yī)用材料及醫(yī)療用品制造工業(yè)、其他工業(yè)。制藥行業(yè)世界醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展趨勢2002年全球藥品藥品市場4000—4060億元銷售額年均增長7%2010年

6800—7200億元今后5年中國平均年復(fù)合增長率達(dá)到12.4%

全球平均年復(fù)合增長率達(dá)到8%21世紀(jì)藥業(yè)三大新興市場天然藥品、生物藥品、非處方藥三分天下

全世界藥品銷售額中國制藥工業(yè)的發(fā)展

中國制藥工業(yè)的發(fā)展經(jīng)歷了從藥店到廠房，再到現(xiàn)代化企業(yè)和集團(tuán)的過程，由于制藥行業(yè)的特點(diǎn)，決定了將永遠(yuǎn)是不斷重組和兼并的發(fā)展過程。中國制藥工業(yè)的發(fā)展

20世紀(jì)20～30年代，上海、廣州是我國近代制藥工業(yè)的發(fā)祥地，雖得到一定的發(fā)展，受到連年的戰(zhàn)爭和帝國主義的控制，人才匱乏、化學(xué)工業(yè)與機(jī)械工業(yè)薄弱等因素，制藥工業(yè)十分落后。只有少數(shù)中小型制藥廠，生產(chǎn)品種少。而且以制劑生產(chǎn)為主，原料藥的制造很少。生產(chǎn)廠規(guī)模不大，設(shè)備簡陋，資金很少，產(chǎn)品單一。中國制藥工業(yè)的發(fā)展1949年新中國成立初期，重視醫(yī)藥工業(yè)的發(fā)展，確定了“以發(fā)展原料藥為主”的方針。同時(shí)，積極發(fā)展藥物制劑生產(chǎn)。1951年試制出第一批結(jié)晶青霉素，1958年，以生產(chǎn)抗生素為主的華北制藥廠建成投產(chǎn)，抗瘧藥物氯喹、伯喹和乙胺嘧啶相繼合成并投產(chǎn)1960年建成太原制藥廠投產(chǎn)磺胺藥。合霉素、氯霉素、磺胺藥等原料藥生產(chǎn)車間相繼建成投產(chǎn)，擺脫進(jìn)口局面。生化原料藥胰島素、胃蛋白酶、人造牛黃、膽固醇等相繼生產(chǎn)。中國制藥工業(yè)的發(fā)展

20世紀(jì)60－70年代，半合成抗生素尤其是β-內(nèi)酰胺類抗生素的研究發(fā)展十分迅速，半合成的青霉素類品種增加到十幾種。合成了很多抗瘧疾藥物。甾體工業(yè)已發(fā)展到相當(dāng)規(guī)模，改進(jìn)工藝，增加品種，提高產(chǎn)量。在地方病用藥、抗腫瘤藥物、維生素類、心血管類、神經(jīng)系統(tǒng)藥的合成研究或結(jié)構(gòu)改造上都得到了很大發(fā)展

20世紀(jì)80年代后，走上了按正規(guī)制藥工業(yè)管理和發(fā)展的道路。

中國制藥工業(yè)的現(xiàn)狀1、全國現(xiàn)有醫(yī)藥工業(yè)生產(chǎn)企業(yè)3830家批發(fā)企業(yè)1.6萬多家藥品零售企業(yè)11.6萬多家2、規(guī)模小，低水平重復(fù)（年?duì)I業(yè)額超過2000萬元的不足400家）3、技術(shù)和管理水平不高，新藥研究開發(fā)投入少4、國產(chǎn)藥品市場占有率逐年下降國產(chǎn)藥品市場占有率47%

三資企業(yè)藥品占有率30%

進(jìn)口藥品占有率23%

中國制藥工業(yè)的現(xiàn)狀2004年，化學(xué)制藥企業(yè)2000家左右，其中化學(xué)原料藥864家，化學(xué)制劑1057家，中藥企業(yè)1000多家。在2004年醫(yī)藥行業(yè)工業(yè)總產(chǎn)值中，化學(xué)制藥在醫(yī)藥工業(yè)中保持主導(dǎo)地位。化學(xué)制藥占53.81%，中藥制藥占26.86%，生物制藥占6.4%，醫(yī)療器械占8.32%，其他占4.62%。

化學(xué)原料藥是中國醫(yī)藥行業(yè)的優(yōu)勢品種，中國現(xiàn)已成為世界原料藥第二大生產(chǎn)國，青霉素及內(nèi)酰胺類藥物和維生素的最大生產(chǎn)國和出口國。

醫(yī)藥產(chǎn)品結(jié)構(gòu)國際制藥業(yè)銷售以專利藥為主體，中國正處于從仿制向創(chuàng)新為主體轉(zhuǎn)換的關(guān)鍵階段。從中國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的產(chǎn)品結(jié)構(gòu)看，以占制藥工業(yè)55%的化學(xué)藥為例，中國具有自主知識產(chǎn)權(quán)的創(chuàng)新藥僅占約3%。生產(chǎn)化學(xué)原料藥近1500種，總產(chǎn)量80萬噸，位居世界第2。創(chuàng)新藥物研究---發(fā)展的必然結(jié)果

加大制藥的科研開發(fā)投入，研究并擁有自主知識產(chǎn)權(quán)的藥物和技術(shù)。我國現(xiàn)有常用西藥4000多種，其中97％屬于仿制國外產(chǎn)品或進(jìn)口藥?；瘜W(xué)制藥須從仿制變?yōu)閯?chuàng)新，擺脫簡單仿制國外產(chǎn)品的局面，建立新藥創(chuàng)制和相關(guān)技術(shù)創(chuàng)新的機(jī)制。第二節(jié)新藥研究與開發(fā)藥品（drug,medicine,Formulatedmedicine)藥品是用于預(yù)防、治療、診斷人的疾病，并制成適合臨床應(yīng)用劑型，規(guī)定有適應(yīng)證、用法和用量的特殊商品。常用的藥品包括中藥、化學(xué)藥品及生物制品，例如中成藥、抗生素、生化藥品、避孕藥、保健藥品、放射性藥品、血清疫苗、血液制劑和診斷藥品等。

新藥未曾在中國境內(nèi)上市銷售的藥品我國未生產(chǎn)過的藥品已生產(chǎn)的藥品改變給藥途徑，改變適應(yīng)癥，改變劑型屬于新藥管理我國去年批準(zhǔn)的新藥1113個(gè)，與同期美國FDA批準(zhǔn)的81個(gè)新藥相比還是遠(yuǎn)遠(yuǎn)高出。這并非由于我國在新藥研發(fā)上有什么突飛猛進(jìn)，只不過雙方對新藥的概念有不同定義。在我國，新藥是指我國未生產(chǎn)過的藥品。對于已生產(chǎn)的藥品改變劑型、改變給藥途徑、增加新的適應(yīng)癥或制成新的復(fù)方制劑，也按新藥管理。而美國FDA的新藥申請，則不包括更改劑型等所謂“新藥”。國家藥監(jiān)局每年批準(zhǔn)上萬“新藥”引來哄笑在不久前召開的一次新藥研發(fā)高峰論談上，當(dāng)演講人提到中國食品藥品監(jiān)管局(SFDA)一年能批上萬個(gè)新藥，而美國FDA每年只批幾十個(gè)新藥時(shí)，臺上臺下不約而同地發(fā)出了一陣哄笑。

近年來，國家多次大幅度強(qiáng)行降低藥品價(jià)格，企業(yè)利潤一縮再縮。而根據(jù)有關(guān)規(guī)定，只有政府定價(jià)以外的藥品才由經(jīng)營者自行定價(jià)，因此拿到了“新藥”批文就等于獲得了單獨(dú)定價(jià)的權(quán)力，藥企自然對新藥批文趨之若鶩。新藥批文于是成了具有點(diǎn)石成金效果的寶物。“換湯不換藥”的藥品，一旦得到新藥批文，便可自行定價(jià)，較原價(jià)翻個(gè)幾倍幾十倍，賺個(gè)盆滿缽滿。于是一些藥商為了盡快拿到批文，不惜弄虛作假、重金“攻關(guān)”。沒有哪個(gè)國家像中國一樣有4000多家藥品生產(chǎn)企業(yè)，醫(yī)藥最發(fā)達(dá)的美國，也僅僅200多家。這些企業(yè)要生存，就要把生產(chǎn)的藥品賣出去。如果審批不通過，企業(yè)沒有藥品可賣，那就只能關(guān)門。

新藥分類中藥西藥生物制品藥用輔料西藥第一類我國創(chuàng)制的原料藥及其制劑第二類國內(nèi)國外已批準(zhǔn)生產(chǎn)，但未列入一國藥典的原料藥及其制劑第三類西藥復(fù)方制劑，中藥復(fù)方制劑第四類天然藥物中已知有效單體用合成或半合成方法制取者第五類增加適應(yīng)癥的藥品新藥研究與開發(fā)的主要內(nèi)容1）原創(chuàng)性新藥研究開發(fā)，創(chuàng)制新穎的化學(xué)結(jié)構(gòu)的新化學(xué)本體（NewChemicalEntityNCE）。2）模仿性（me－too）新藥創(chuàng)制，即在不侵犯別人知識產(chǎn)權(quán)的情況下，對新出現(xiàn)的、很成功的突破性新藥進(jìn)行較大的化學(xué)結(jié)構(gòu)改造，尋求作用機(jī)理相同或相似，并具有某些優(yōu)點(diǎn)的新化合物。3）已知藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾以及單一對映體或異構(gòu)體的研究和開發(fā)（延伸性研究開發(fā)）。4）應(yīng)用生物技術(shù)開發(fā)新的生化藥物。5）現(xiàn)有藥物的藥劑學(xué)研究開發(fā)。6)新技術(shù)路線和新工藝的研究開發(fā)。

新藥的來源從天然產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)新藥從植物中發(fā)現(xiàn)新藥

從微生物中發(fā)現(xiàn)新藥從植物中發(fā)現(xiàn)新藥植物藥理作用有效成分或先導(dǎo)物結(jié)構(gòu)改造產(chǎn)物古柯局部麻醉可卡因普魯卡因顛茄解痙等阿托品溴甲阿托品罌粟鎮(zhèn)痛嗎啡哌替啶金雞納抗瘧奎寧氯喹，伯氨喹青蒿抗瘧青蒿素蒿甲醚，青蒿琥酯鬼臼抗腫瘤鬼臼毒素依托泊甙紅豆杉抗腫瘤紫杉醇多西紫杉古柯可卡因普魯卡因局麻藥，簡化了結(jié)構(gòu)，沒有成癮性，其鹽酸鹽可溶于水

黃花蒿青蒿素黃花蒿青蒿素(3)蒿甲醚(4)，蒿乙醚(5)和蒿琥酯(6)增強(qiáng)抗瘧作用，脂溶性或水溶性好

紅豆杉樹皮紫杉醇紫杉醇在數(shù)種紅豆杉屬植物中的含量很低，<0.02%；而且樹皮剝?nèi)ズ蟛荒茉偕仙即嫉乃苄裕?.03mg/ml）很差，難以制成合適的制劑

中藥八角--莽草酸--達(dá)菲中國種植的中藥八角被發(fā)現(xiàn)是世界上對抗禽流感的唯一良方。八角又名大茴香，是木蘭科期莽草屬樹的果實(shí)，形若星狀，因而得名。八角果實(shí)內(nèi)含莽草酸成分，莽草酸是制造世界上唯一能抑制禽流感藥物達(dá)菲的原料。禽流感及達(dá)菲禽流感席卷全球人感染死亡率高各國政府高度重視禽流感病毒H1N5型

八角與莽草酸

ShikimicAcid，分子量174.15

分子式C7H10O5；熔點(diǎn)185℃~187℃

旋光度-180°

莽草酸具有有抗炎、鎮(zhèn)痛作用，莽草酸還可作為抗病毒和抗癌藥物中間體。

從微生物中發(fā)現(xiàn)新藥Fleming發(fā)現(xiàn)青霉素Brotzu發(fā)現(xiàn)頭孢菌素硫霉素

從微生物中發(fā)現(xiàn)新藥青霉菌

美伐他汀(12)半合成藥物－－辛伐他汀(13)營諾卡菌普伐他汀鈉(14)

從微生物中發(fā)現(xiàn)新藥活性強(qiáng)的全合成HMGCoA還原酶抑制劑氟伐他汀鈉,阿托伐他汀鈣

從化工產(chǎn)品中發(fā)現(xiàn)新藥從染料中發(fā)現(xiàn)磺胺從磺胺藥的副作用發(fā)現(xiàn)利尿藥從磺胺藥的副作用發(fā)現(xiàn)降糖藥氯喹的合成工藝研究發(fā)現(xiàn)抗菌藥從染料中發(fā)現(xiàn)磺胺百浪多息磺胺Domagk獲得諾貝爾獎(jiǎng)20多個(gè)磺胺藥上市開辟了化學(xué)治療的新紀(jì)元作用機(jī)理:抗葉酸代謝

磺胺藥物的副作用

小便中Na+、K+和pH都高于正常值低血糖

從磺胺藥的副作用發(fā)現(xiàn)利尿藥尿中Na+、K+和pH高腎碳酸酐酶受到抑制磺酰胺類碳酸酐酶抑制劑乙酰唑胺和雙氯非那胺利尿藥，也可用于青光眼以控制眼內(nèi)壓

從磺胺藥的副作用發(fā)現(xiàn)降糖藥副作用：低血糖

機(jī)理：促進(jìn)胰島釋放胰島素發(fā)現(xiàn)：磺酰脲類降糖藥如甲苯磺丁脲

氯喹合成工藝研究發(fā)現(xiàn)抗菌藥

副產(chǎn)物22

第一代喹諾酮抗菌藥萘啶酸

諾氟沙星等氟喹諾酮

新藥研發(fā)歷程發(fā)現(xiàn)活性化合物藥效學(xué)毒理學(xué)藥代動(dòng)力學(xué)I期臨床II期臨床III期臨床上市臨床前研究

臨床研究

10~15年，2～5億美元

臨床前研究

藥學(xué)研究:原料藥和制劑藥理學(xué)研究：藥效學(xué)，藥物作用機(jī)理

毒理學(xué)研究：安全藥理學(xué)，亞急性毒性，長期毒理學(xué)研究，三致（致突變，致畸，致癌）試驗(yàn)，特殊毒性研究藥物代謝動(dòng)力學(xué)研究：吸收，分布，代謝，排泄

藥學(xué)研究:原料藥合成工藝

質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)穩(wěn)定性合成工藝新藥的研發(fā)是多學(xué)科合作的系統(tǒng)工程化學(xué)家若不能提供合格樣品，其他專業(yè)將是“巧婦難為無米之炊”合成工藝是重中之重,它自始至終貫穿于整個(gè)新藥研發(fā)過程，乃至上市后的大規(guī)模生產(chǎn)合成工藝新藥發(fā)現(xiàn)：僅需數(shù)mg，對合成方法的要求是簡便易行，注重的是樣品合成的速度和樣品庫的大小以及化學(xué)結(jié)構(gòu)的多樣性研發(fā)的中期：需數(shù)kg，需要深入研究合成工藝，甚至重新設(shè)計(jì)合成路線，上市：噸位的生產(chǎn)規(guī)模，由工廠完成藥學(xué)研究:制劑使化合物變?yōu)樗幬锏年P(guān)鍵

藥物的理化性質(zhì)如藥物粒徑，密度，晶型，酸堿度，溶解度等

給藥途徑和劑型，生物利用度，制劑的制備工藝

質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)評價(jià)新藥三原則：安全,有效,質(zhì)量可控有效成分的含量可能存在的雜質(zhì):如有關(guān)物質(zhì)，水分，殘留有機(jī)溶劑，無機(jī)鹽，重金屬等UnitedStatesPharmacopoeiaandNationalFormulary2002,USP25-NF20

中華人民共和國藥典

質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)新藥的發(fā)現(xiàn):僅要求用核磁共振(NMR)，質(zhì)譜(MS)和元素分析等方法確證新化合物的結(jié)構(gòu)研發(fā)的中期:除了化學(xué)結(jié)構(gòu)確證外，還必須按藥典的要求，制訂研究用樣品（藥品）的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案穩(wěn)定性影響因素試驗(yàn)穩(wěn)定性加速試驗(yàn)長期穩(wěn)定性試驗(yàn)

臨床研究

臨床研究共分四期I期臨床試驗(yàn)是初步的臨床藥理學(xué)人體安全性評價(jià)試驗(yàn)，觀察人體對于新藥的耐受程度和藥物代謝動(dòng)力學(xué)，提供給藥方案。II期臨床試驗(yàn)是隨機(jī)雙盲對照臨床試驗(yàn)，對新藥有效性及安全性作出初步評價(jià)，確定劑量。Ⅲ期臨床試驗(yàn)是擴(kuò)大的臨床試驗(yàn)，進(jìn)一步評價(jià)新藥的有效性和安全性。Ⅳ期臨床試驗(yàn)是新藥上市后監(jiān)測，在廣泛使用條件下觀察療效和不良反應(yīng)?，F(xiàn)代新藥開發(fā)，一條漫長的通路發(fā)現(xiàn)探索研究充分研究注冊大量候選藥物的合成項(xiàng)目組與計(jì)劃化合物合成早期案例性研究候選化合物制劑開發(fā)動(dòng)物安全性研究篩選健康志愿者研究I期候選藥物測試300-10,000患者(III期)100-300患者研究(II期)臨床數(shù)據(jù)分析R&D之路，有多少能走到最后？臨床前藥理學(xué)臨床前安全性數(shù)以百萬計(jì)篩選藥物想法藥物11-15Years1-2產(chǎn)品發(fā)現(xiàn)探索研究充分研究I期015510臨床藥理學(xué)與安全性~100開發(fā)方法II期III期新藥注冊:政府管理機(jī)構(gòu)和法律美國:FoodandDrugAdministration中國:國家食品和藥品監(jiān)督管理局

《中華人民共和國藥品管理法》“藥品注冊管理辦法”，2005年5月1日實(shí)施新藥注冊藥物臨床研究必須經(jīng)國家食品和藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)后才可實(shí)施

只有在獲得國家食品和藥品監(jiān)督管理局頒發(fā)的新藥證書和藥品批準(zhǔn)文號后，該藥品才可以銷售

某廠欲仿制新藥××××，請你進(jìn)行初步的文獻(xiàn)調(diào)查，你如何開始？

第三節(jié)我國制藥工業(yè)的展望制藥行業(yè)是一個(gè)集約化、國際化程度極高的產(chǎn)業(yè)。國外公司在中國設(shè)立研發(fā)機(jī)構(gòu)，并把生產(chǎn)制造中心向中國轉(zhuǎn)移。中國醫(yī)藥市場今后5年內(nèi)將以15％～20％的速度發(fā)展，到2010年將達(dá)到240億美元，成為繼美國、日本、德國和法國之后的世界第5大醫(yī)藥市場。2020年將達(dá)到1200億美元，超過美國成為全球第一大市場。從制藥業(yè)各子行業(yè)看，未來5～10年期間，我國醫(yī)藥市場將繼續(xù)保持以化學(xué)藥為主，生物技術(shù)制藥已經(jīng)成為制藥行業(yè)的新領(lǐng)域，天然提取制藥有很大發(fā)展空間。創(chuàng)新藥物研究

加大制藥的科研開發(fā)投入，研究并擁有自主知識產(chǎn)權(quán)的藥物和技術(shù)。我國現(xiàn)有常用西藥4000多種，其中97％屬于仿制國外產(chǎn)品或進(jìn)口藥。化學(xué)制藥須從仿制變?yōu)閯?chuàng)新，擺脫簡單仿制國外產(chǎn)品的局面，建立新藥創(chuàng)制和相關(guān)技術(shù)創(chuàng)新的機(jī)制。發(fā)展方向制藥工藝新技術(shù)及其改造

應(yīng)用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)改造我國傳統(tǒng)的醫(yī)藥工業(yè)，使我國制藥行業(yè)的經(jīng)濟(jì)實(shí)現(xiàn)由速度型向效益型、由粗放型向集約型的根本轉(zhuǎn)變，用先進(jìn)的制造技術(shù)進(jìn)行藥物生產(chǎn)。

加強(qiáng)生物技術(shù)制藥的研究

改造和構(gòu)建抗生素、維生素、氨基酸等藥物生產(chǎn)新菌種，提高發(fā)酵水平，降低消耗，提高生產(chǎn)效益。把固定化技術(shù)與生物轉(zhuǎn)化相結(jié)合，研究大規(guī)模半合成抗生素的生產(chǎn)工藝技術(shù)，應(yīng)用現(xiàn)代生產(chǎn)技術(shù)生產(chǎn)高效低毒的廣譜抗生素。應(yīng)用微生物轉(zhuǎn)化法與酶固定化技術(shù)發(fā)展氨基酸工業(yè)和開發(fā)甾體激素，并對現(xiàn)在傳統(tǒng)生產(chǎn)工藝進(jìn)行改造。手性化合物的研究目前世界上正在開發(fā)的新藥中，手性化合物約占70％，正在進(jìn)行Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗(yàn)的藥物中，80%為單一異構(gòu)體。手性藥物技術(shù)、反應(yīng)合成與分離的耦合、化學(xué)與生物技術(shù)融合正成為新一代的制藥技術(shù)。加強(qiáng)環(huán)境保護(hù)與質(zhì)量意識。原料藥的生產(chǎn)的主流將繼續(xù)，但要抓住高端原料藥的競爭。研究和推行清潔工藝，推行清潔生產(chǎn)，控制污染總量。提高化學(xué)藥物的合成藥水平，特別是提高化工中間體的合成藥技術(shù)。為什么一些科研成果只能成為禮品和展品？工藝研究對社會的作用有那些？

第四節(jié)

制藥工藝學(xué)

制藥工藝學(xué)是研究藥物的工業(yè)生產(chǎn)過程共性規(guī)律及其應(yīng)用，包括制備原理、工藝路線、質(zhì)量控制。制藥工藝作為把藥物產(chǎn)品化的一種技術(shù)過程，貫穿于藥物研發(fā)的整個(gè)過程，是現(xiàn)代醫(yī)藥行業(yè)的關(guān)鍵技術(shù)領(lǐng)域。制藥工藝是藥物產(chǎn)業(yè)化的橋梁與瓶頸，對工藝的研究是加速產(chǎn)業(yè)化的一個(gè)重要方面。因此，學(xué)習(xí)掌握制藥工藝學(xué)具有重要意義。

制藥工藝的類別根據(jù)藥物生產(chǎn)過程，把制藥工藝過程分為4類，生物技術(shù)制藥工藝學(xué)化學(xué)制藥工藝學(xué)中藥制藥工藝學(xué)制劑工藝學(xué)生物技術(shù)制藥工藝

以生物體和生物反應(yīng)過程為基礎(chǔ)，依賴于生物機(jī)體或細(xì)胞的生長繁殖及其代謝過程，利用工程學(xué)原理和方法對實(shí)驗(yàn)室所取得的藥物研究成果進(jìn)行開發(fā)放大，在反應(yīng)器內(nèi)進(jìn)行生物反應(yīng)合成，進(jìn)而生產(chǎn)制造出商品化藥物。細(xì)胞生長和藥物生產(chǎn)與培養(yǎng)條件之間的相互關(guān)系是過程優(yōu)化的理論基礎(chǔ)。

生物技術(shù)制藥工藝分為上下游過程。上游過程是以生物材料為核心，目的在于獲得藥物，包括藥物研發(fā)、細(xì)胞培養(yǎng)工藝、放大及大規(guī)模細(xì)胞培養(yǎng)研究等。下游過程是以目標(biāo)藥物后處理為核心，屬于生物分離過程，包括藥物的提取、分離、精制工藝，藥物產(chǎn)品的檢測及質(zhì)量保證等。生物制藥技術(shù)的學(xué)科基礎(chǔ)包括生物化學(xué)、分子生物學(xué)、免疫學(xué)、酶學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)、微生物學(xué)等多門學(xué)科，為藥物表達(dá)和分離純化提供方法和原理。中藥制藥工藝，研究中藥制備的操作過程和工藝路線的選擇；藥物制劑工藝，各種制劑的制備工藝及新型制劑的工藝研究。

化學(xué)制藥工藝學(xué)

化學(xué)制藥工藝學(xué)是研究藥物合成路線、工藝原理、工業(yè)生產(chǎn)過程及實(shí)現(xiàn)其最優(yōu)化的一般途徑和方法的一門科學(xué)。

研究對象：合成路線、工藝原理、工業(yè)生產(chǎn)過程

化學(xué)制藥工業(yè)的特點(diǎn)

品種多，更新速度快生產(chǎn)工藝復(fù)雜，需要原材料多，且產(chǎn)量不大產(chǎn)品質(zhì)量要求嚴(yán)格大多采用間歇式生產(chǎn)方式原材料和中間體不少是易燃易爆有毒的三廢多，成分復(fù)雜，嚴(yán)重危害環(huán)境化學(xué)合成制藥技術(shù)發(fā)展

全合成制藥

現(xiàn)代制藥工業(yè)始于19世紀(jì)，染料化學(xué)工業(yè)的發(fā)展和化學(xué)治療學(xué)說的創(chuàng)立，人們對大量的化工中間體和副產(chǎn)物進(jìn)行了藥理活性研究，藥物合成突破了仿制和改造天然藥物的范圍，轉(zhuǎn)向合成與天然產(chǎn)物完全無關(guān)的人工合成藥物，如撲熱息痛、磺胺類藥物，開創(chuàng)了化學(xué)合成制藥。

20世紀(jì)初期，化學(xué)藥品大多是在德國。金黃色物質(zhì)、吖啶類和偶氮染料(Azodyes)抗菌活性的研究，磺胺染料的合成，理化性質(zhì)和構(gòu)效關(guān)系的研究，總結(jié)出了磺胺類藥物的結(jié)構(gòu)與抑菌活性的關(guān)系，并由此開發(fā)出了數(shù)十個(gè)臨床應(yīng)用的磺胺藥?；前奉愃幬锏膯柺涝诨瘜W(xué)合成藥及其臨床治療上具有里程碑的意義，極大地推進(jìn)了現(xiàn)代醫(yī)藥工業(yè)的發(fā)展。20世紀(jì)30年代以后，全合成得到大發(fā)展，激素類藥物、維生素C等相繼合成，實(shí)現(xiàn)了工業(yè)化生產(chǎn)?；瘜W(xué)合成制藥技術(shù)發(fā)展半合成制藥

20世紀(jì)60年代新型半合成抗生素工業(yè)崛起，獲得了青霉素的母核6-氨基青霉烷酸并研究了半合成青霉素和頭孢菌素C，得到了耐酸、耐酶、對耐藥菌株有效的廣譜青霉素，進(jìn)入了用化學(xué)方法對已有的抗生素進(jìn)行化學(xué)結(jié)構(gòu)改造的新時(shí)期，開辟了抗生素研制的新途徑。

20世紀(jì)70年代，隨著新的有機(jī)合成試劑、新的合成技術(shù)、新的化學(xué)反應(yīng)的不斷得到應(yīng)用，促進(jìn)了藥物合成的發(fā)展，使合成藥物的品種和產(chǎn)量迅速增長，生產(chǎn)規(guī)模日益擴(kuò)大。出現(xiàn)的一系列鈣拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）抑制劑和3-羥基-3-甲