細胞因子完整版本

第七章 細胞因子基本概念細胞因子(Cytokine,CK)是由活化的免疫細胞或非免疫細胞合成和分泌的具有高效性、多功能的小分子多肽或糖蛋白。細胞因子介導多種免疫細胞間的相互作用第一節(jié)細胞因子的共同特性一、理化特性多是低分子量的多肽或糖蛋白多以單體形式存在，也有二聚體和三聚體形式IL-2IL-10TNF-β二、分泌特點多細胞來源短暫的自限性分泌多向性自分泌（autocrine)：作用的靶細胞是其產(chǎn)生細胞，如：T

細胞產(chǎn)生的IL-2刺激T細胞本身生長）。旁分泌（paracrine)：細胞因子的產(chǎn)生細胞和靶細胞非同一細胞，但是二者臨近，如T細胞產(chǎn)生的

IL-2支持B細胞的增殖和分化。內分泌（endocrine）：某些細胞因子，如TGF-β、TNF

等，通過血液循環(huán)對遠距離的細胞發(fā)揮作用。三、生物學作用特點作用方式三、生物學作用特點細胞因子作用的非特異性和高效性 無Ag特異性、MHC限制性，必須與靶細胞表面特異性的CK受體結合，才能發(fā)揮生物學作用；與CK受體的親和力高，生物學作用顯著。三、生物學作用特點細胞因子作用的多樣性抗感染和抗腫瘤作用免疫調節(jié)作用刺激造血功能參與和調節(jié)炎癥反應促進創(chuàng)傷修復三、生物學作用特點多效性重疊性協(xié)同性拮抗性兩面性細胞因子作用的復雜性

三、生物學作用特點CK間相互誘生CK受體表達的調節(jié)CK間生物學活性的相互影響

細胞因子作用的網(wǎng)絡性第二節(jié)細胞因子的分類白細胞介素（interleukin,IL）干擾素（interferon,IFN）腫瘤壞死因子（tumornecrosisfactor,TNF）集落刺激因子（colonystimulatingfactor,CSF）趨化因子（chemokine）生長因子（growthfactor,GF）第二節(jié)細胞因子的分類白細胞介素（IL)概念：在白細胞間或白細胞與其他細胞間發(fā)揮作用的細胞因子目前報道的白細胞介素已有37種：IL-1～IL-37（一）IL-1（又稱淋巴細胞刺激因子）

1.

來源主要由活化的單核－巨噬細胞產(chǎn)生。

2.

存在形式IL-1α和IL-1β。3.主要生物學功能（1）局部低濃度

免疫調節(jié)：促進T、B、NK活性，促進B細胞增殖和分泌抗體。

（2）大量產(chǎn)生

內分泌效應：誘導肝臟急性期蛋白合成；引起發(fā)熱和惡病質等全身性中毒反應

。IL-2IL-2IL-4IL-5IL-6IL-10IL-2IFN-

（二）IL-2（又稱T細胞生長因子，TCGF）

1.

來源主要是T細胞（特別是CD4+TH細胞）。

2.

作用方式以自分泌和旁分泌方式發(fā)揮效應。

3.

主要生物學功能

（1）活化T細胞，促進細胞因子產(chǎn)生；（2）促進B細胞增殖和分泌抗體；（3）刺激NK細胞增殖，增強NK殺傷活性及產(chǎn)生細胞因子，誘導LAK細胞產(chǎn)生，具有抗腫瘤作用；（4）激活Mφ

。（三）

IL-4

1.來源主要由Th2細胞、肥大細胞及嗜堿性粒細胞產(chǎn)生。

2.

主要功能（1）促Ｂ細胞增殖、分化；（2）誘導IgG1和IgE產(chǎn)生；（3）抑制Th1細胞及巨噬細胞活性活性。

（四）IL-6

1.來源主要由單核巨噬細胞、Th2細胞、血管內皮細胞、成纖維細胞產(chǎn)生。

2.主要功能（1）刺激活化Ｂ細胞增殖，分泌抗體；（2）刺激Ｔ細胞增殖及CTL活化；（3）刺激肝細胞合成急性期蛋白，參與炎癥反應；（4）促進血細胞發(fā)育。

（五）IL-10

1.來源主要Th2細胞和單核巨噬細胞產(chǎn)生。

2.主要功能

（1）抑制TH1及其CK的分泌；（2）抑制Mφ

、NK細胞活性；（3）促進B細胞的增殖分化；（4）促進肥大細胞和嗜堿粒細胞的活性。

（六）IL-12

1.來源主要由單核-巨噬細胞、B細胞產(chǎn)生。

2.主要功能（1）促進NK細胞的活性；（2）促進TH1及其CK的分泌（主要是IFN-γ

）；（3）增強CD8+CTL細胞殺傷活性；（4）可協(xié)同IL-2誘生LAK細胞；（5）抑制Th0細胞向Th2細胞分化和IgE合成。IL-12的生物學功能第二節(jié)細胞因子的分類干擾素（IFN）概念：在病毒或干擾素誘生劑作用下，由白細胞或成纖維細胞等產(chǎn)生的能夠干擾病毒復制的細胞因子

分型（根據(jù)其來源、結構及生物學性質）

1.I型IFN-α、IFN-β

（1）細胞來源

1）IFN-α：白細胞（主要單核吞噬細胞）產(chǎn)生；

2）IFN-β：成纖維細胞產(chǎn)生（2）主要誘生劑病毒、polyI-C（人工合成雙股RNA）。

2.II型IFN-

（1）細胞來源

活化的Th1細胞、CD8+CTL和NK細胞；

（2）主要誘生劑抗原或有絲分裂原。

1.Ⅰ型干擾素

（1）抗病毒和抗腫瘤

1）誘導宿主細胞產(chǎn)生抗病毒蛋白，干擾病毒復制；

2）增強NK細胞對病毒感染細胞和腫瘤細胞殺傷；

3）促進MHC-Ⅰ類分子表達，增強CTL對病毒感染細胞和腫瘤等靶細胞的殺傷。（2）免疫調節(jié)：與Ⅱ型干擾素類似。主要生物學活性刺激細胞產(chǎn)生抑制蛋白激活因子抗病毒蛋白酶抑制生物合成I型干擾素產(chǎn)生以及作用機理示意圖干擾素激活干擾素基因具有種屬特異性抗病毒蛋白酶基因活化干擾素抗病毒作用的機理——抑制病毒蛋白生物合成2.Ⅱ型干擾素（1）免疫調節(jié)作用（主要）

1）活化巨噬細胞，是主要的巨噬細胞激活因子

；

2）促進APC表達MHC-Ⅱ類分子，提高抗原提呈力；

3）促進MHC-Ⅰ類分子表達，增強NK細胞和CTL細胞的殺傷活性；

4）促進Th1細胞和B細胞分化；

5）抑制Th2細胞分化及細胞因子合成。（2）抗病毒和抗腫瘤作用:與Ⅰ型干擾素類似。摘自MicrobiologyandImmunologyon-line第二節(jié)細胞因子的分類腫瘤壞死因子（TNF）是WilliamColey等在20世紀70年代發(fā)現(xiàn)的一種能使腫瘤發(fā)生出血壞死的物質。根據(jù)來源和結構不同，分為：TNF-α、TNF-β（一）TNF-α（惡液質素）

1.

組成及分子量:同源三聚體,51KD。

2.細胞來源：單核-巨噬細胞（主要）；

T細胞、NK細胞和肥大細胞。(1)低濃度---自分泌、旁分泌效應1)殺傷腫瘤細胞：直接殺傷，激活NK細胞和巨噬細胞間接殺傷，引起組織出血壞死。2)免疫調節(jié)：刺激靶細胞分泌CK，增強T、B細胞對抗原和有絲分裂原的增殖，促MHC-I類分子表達，增強CTL對靶細胞的殺傷。3.主要功能

3)誘導炎癥反應：①使血管內皮細胞表達ICAM-1，促白細胞聚集于炎癥局部；②刺激單核巨噬細胞等合成、分泌細胞因子(如

IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α等)，導致炎性細胞浸潤和增強吞噬細胞的殺傷。4)抗病毒：抑制病毒復制，直接殺傷病毒感染細胞。(2)高濃度

內分泌效應

1）引起發(fā)熱；

2）引起代謝紊亂，導致惡液質；

3）協(xié)同IL-1、IL-6誘導肝細胞合成急性期蛋白；4）抑制骨髓造血干細胞的分裂；5）介導內毒素致感染性休克。（二）TNF-β

又稱淋巴毒素（lymphotoxin，LT），與TNF-α的氨基酸序列為28%同源性，二者結合同一受體。

1.細胞來源：激活的T細胞。

2.生物學功能：（1）與TNF-α相似，在局部發(fā)揮效應；（2）與細胞表面LT-β形成復合物發(fā)揮作用。腫瘤壞死家族細胞因子名稱氨基酸數(shù)受體產(chǎn)生細胞功能TNF-α157CD120aCD120b巨噬細胞NK細胞T細胞局部炎癥激活內皮細胞TNF-β171CD120aCD120bT細胞B細胞殺傷激活內皮細胞CD40L261CD40T細胞肥大細胞B細胞激活類別轉換FasL278CD95T細胞誘導細胞凋亡第二節(jié)細胞因子的分類集落刺激因子（CSF）指能選擇性刺激多能造血干細胞和不同發(fā)育分化階段的造血干細胞進行增殖、分化，并在半固體培養(yǎng)基中形成相應集落的細胞因子。有SCF、G-CSF、M-CSF、GM-CSF、EPO、TPO、IL-3（multi-CSF）、IL-7等。

1.干細胞因子（stemcellfactor，SCF，又稱c-Kit配體）

（1）存在形式：跨膜型、分泌型（2）細胞來源：骨髓基質細胞

（3）生物學功能：

1）刺激多能造血干細胞發(fā)育；

2）刺激肥大細胞增殖。2.巨噬細胞集落刺激因子（M-CSF）(1)細胞來源：單核-巨噬細胞、淋巴細胞、纖維母細胞、內皮細胞、上皮細胞等。(2)生物學功能：

1）刺激單核-巨噬細胞增殖分化；

2）延長單核-巨噬細胞存活時間，增強其功能。3.粒細胞集落刺激因子（G-CSF）（1）細胞來源：活化的T細胞、單核-巨噬細胞、內皮細胞、成纖維細胞等。（2）生物學功能：

1）刺激粒細胞前體細胞的分化成熟；

2）增強成熟粒細胞的吞噬殺傷功能，延長其存活時間。

4.粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）（1）細胞來源：活化的T細胞、單核-巨噬細胞、內皮細胞、成纖維細胞等。（2）生物學功能：

1）刺激骨髓各系前體細胞生長和分化；

2）刺激骨髓前體細胞向粒細胞和單核細胞分化。5.紅細胞生成素（erythropoietin,EPO）（1）細胞來源：腎小管周圍間質細胞。（2）生物學功能：促使骨髓紅細胞前體分化為成熟紅細胞。

6.血小板生成素（thrombopoietin,TPO）

(1)細胞來源：平滑肌細胞及內皮細胞。

(2)生物學功能：刺激骨髓巨核細胞分化成熟為血小板。第二節(jié)細胞因子的分類趨化因子（chemokine)是一個蛋白質家族，有十余種結構有較大同源性、分子量多為8～10KD的蛋白質組成。由白細胞與造血微環(huán)境中的基質細胞分泌，可結合在內皮細胞的表面，具有對中性粒細胞、單核細胞、淋巴細胞、嗜酸性粒細胞和嗜堿性粒細胞的趨化和激活活性。根據(jù)趨化因子蛋白質氨基端所含半胱氨酸的排列方式分為四個亞家族趨化因子

CXCα亞家族

IL-8

γ亞家族淋巴細胞趨化蛋白（lymphotactin)CC

C

β亞家族單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1）CX3Cδ亞家族Fractalkine

1.CXC亞族（α亞族）：氨基端的兩個半胱氨酸被其它任一氨基酸分開。

以IL-8為主要代表。

1）細胞來源：活化的單核-巨噬細胞、內皮細胞、成纖維細胞和巨核細胞。

2)主要功能：趨化中性粒細胞，介導炎癥反應。2.CC亞族（β亞族）

氨基端的兩個半胱氨酸相鄰MCP-1（單核細胞趨化蛋白-1）為主要代表（1）細胞來源：活化的T細胞。（2）主要功能：趨化并活化單個核細胞（單核細胞和T細胞）。3.C亞族（γ亞族）

氨基端只含有一個半胱氨酸。（1）成員：lymphotactin-α和lymphotactin-β。（2）主要功能：趨化淋巴細胞。4.CX3C亞族（δ亞族）

兩個半胱氨酸被三個氨基酸隔開。（1）成員：Fractalkine。（2）主要功能：趨化淋巴細胞和巨噬細胞。趨化因子與HIV感染的關系第二節(jié)細胞因子的分類生長因子（GF）具有刺激細胞生長作用的細胞因子，包括轉化生長因子-β（TGF-β）、表皮細胞生長因子（EGF）、血管內皮生長因子（VEGF）、成纖維細胞生長因子（FGF）、神經(jīng)生長因子（NGF）、血小板源生長因子（PDGF）等

TGF-

（TGF-

1、TGF-

2和TGF-

3）

1.細胞來源：T、B細胞、巨噬細胞及腫瘤細胞等

2.生物學功能（免疫抑制調節(jié)劑）：

(1)抑制T細胞增殖和細胞因子產(chǎn)生；

(2)抑制B細胞增殖和T細胞依賴性多克隆抗體的產(chǎn)生；(3)抑制NK細胞活化和IL-2的LAK細胞誘導作用；(4)抑制Mφ活化和前炎性細胞因子產(chǎn)生；(5)抑制多種細胞增殖（如內皮細胞、上皮細胞和平滑肌細胞），但促成纖維細胞增殖，加速傷口愈合；(6)某些腫瘤細胞分泌TGF-

，可逃避免疫應答。第二節(jié)細胞因子的分類白細胞介素（interleukin,IL）干擾素（interferon,IFN）腫瘤壞死因子（tumornecrosisfactor,TNF）集落刺激因子（colonystimulatingfactor,CSF）趨化因子（chemokine）生長因子（growthfactor,GF）抗感染和抗腫瘤作用免疫調節(jié)作用第三節(jié)細胞因子的生物學活性細胞因子和免疫調節(jié)刺激造血功能第三節(jié)細胞因子的生物學活性干細胞移植類型參與和調節(jié)炎癥反應促進創(chuàng)傷的修復第三節(jié)細胞因子的生物學活性第四節(jié)細胞因子受體一、細胞因子受體的分類IgSFⅠ型細胞因子受體家族Ⅱ型細胞因子受體家族TNF受體家族趨化因子受體家族膜外區(qū)（細胞因子結合區(qū)）跨膜區(qū)（富含疏水性氨基酸區(qū)）胞質區(qū)（信號轉導區(qū)）細胞因子受體（跨膜糖蛋白）第四節(jié)細胞因子受體（一）細胞因子受體家族分五類

——根據(jù)膜外區(qū)結構特征

1.免疫球蛋白超家族

(1)結構特點：膜外區(qū)具有免疫球蛋白樣功能區(qū)。

(2)成員包括：IL-1、IL-6、M-CSF、SCF的受體。2.Ⅰ型細胞因子受體家族（造血因子受體家族）（1）結構特點：膜外區(qū)近氨基端有二個不連續(xù)保守半胱氨酸殘基（C），其羧基端存在Trp-Ser-X-Trp-Ser（WSXWS，

X代表任一氨基酸）殘基序列。（2）成員包括：IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、

IL-7、IL-9、IL-11、IL-13、IL-15、GM-CSF、G-CSF的受體等。3.Ⅱ型細胞因子受體家族（干擾素受體家族）（1）結構特點：膜外區(qū)近氨基端含有四個不連續(xù)保守半胱氨酸殘基。（2）成員包括：I型、II型IFN的受體。4.Ⅲ型細胞因子受體家族（TNF/NGF受體家族）（1）結構特點：膜外區(qū)富含半胱氨酸基序。（2）成員包括：TNF受體、NGF受體、Fas蛋白及CD40分子。5.趨化因子受體家族（G蛋白偶聯(lián)受體家族）（1）結構特點：含有7個疏水性跨膜區(qū)（

-螺旋結構），胞質區(qū)與G蛋白（結合

GTP的蛋白）結合，將信號轉導入細胞內部。（2）成員包括：CXCR

結合CXC型趨化因子（如：IL-8）CCR

結合CC型趨化因子（如MCP-1）。第四節(jié)細胞因子的受體（二）細胞因子受體肽鏈組成及共同信號鏈

1.肽鏈組成

(1)一條肽鏈

如EPO、G-CSF的受體及趨化因子受體家族成員；

(2)二條肽鏈

如IL-3、IL-5、GM-CS的受體等；

(3)三條肽鏈

如IL-2及IL-15的受體。

2.共同信號鏈（或共同亞單位）(1)指不同細胞因子受體共用的一條相同的與信號轉導有關的肽鏈。

(2)目前發(fā)現(xiàn)有三種共同亞單位：

1)γ鏈（γc）：IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、