《醫(yī)學(xué)微生物學(xué)》課件-主要組織相容復(fù)合體

主要組織相容復(fù)合體MajorHistocompatibilityComplex,MHC復(fù)習(xí)回顧1.抗體、免疫球蛋白的概念。2.免疫球蛋白的基本結(jié)構(gòu)。4.免疫球蛋白哪一個(gè)功能區(qū)激活補(bǔ)體？3.五類免疫球蛋白的特點(diǎn)。教學(xué)內(nèi)容和目標(biāo)知道MHC分子的主要功能。概念

組織相容性抗原(histicompatibilityantigen)：

器官或組織移植時(shí)，誘導(dǎo)排斥反應(yīng)的抗原，它是代表個(gè)體特異性的同種抗原，也稱移植抗原。

主要組織相容性抗原(majorhistocompatibilityantigen，MHA)與次要組織相容性抗原：

機(jī)體參與排斥反應(yīng)的抗原很多，其中能引起強(qiáng)而迅速排斥反應(yīng)的抗原被稱為主要組織相容性抗原其余的稱次要組織相容性抗原。

引起快而強(qiáng)排斥反應(yīng)的組織相容性抗原！?。。。。?人類MHC→HLA復(fù)合體→編碼HLA抗原;*小鼠MHC→H-2復(fù)合體→編碼H-2抗原;主要組織相容性復(fù)合體(majorhistocompatibilitycomplex,MHC)是一組與免疫應(yīng)答密切相關(guān)、決定移植組織是否相容、緊密連鎖的基因群。哺乳動(dòng)物都有MHC。

小鼠的MHC稱為H-2基因復(fù)合體;

人的MHC稱為人類白細(xì)胞抗原(humanleukocyteantigen,HLA)基因復(fù)合體,其編碼產(chǎn)物稱為HLA分子或HLA抗原。HLA

(humanleukocyteantigen)復(fù)合體HLA復(fù)合體位于人第六號染色體短臂,有224個(gè)基因座(locus)，按其產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)、分布與功能分為三群。MHCⅡ類分子結(jié)構(gòu)圖MHCⅠ類分子結(jié)構(gòu)圖人的15號染色體編碼1．HLA-I類基因

*經(jīng)典I類基因:HLA-A、-B、-C，編碼HLA-I類分子α鏈，而β鏈由15號染色體上基因編碼

編碼產(chǎn)物

參與提呈內(nèi)源性抗原

2．HLA-II類基因

*經(jīng)典II類基因:HLA-DP、DQ、DR，分別由兩個(gè)基因編碼α鏈、β鏈編碼產(chǎn)物

參與提呈外源性抗原經(jīng)典HLA基因1、非經(jīng)典I類基因:HLA-E、-G、-FHLA-E是NK細(xì)胞抑制性受體(C型凝集素受體)的配體，調(diào)節(jié)殺傷與母胎耐受有關(guān)。2、抗原加工相關(guān)基因

蛋白酶體β亞單位（PSMB）、LMP、TAP、tapasin、HLA-DM、HLA-DO，與抗原的加工和轉(zhuǎn)運(yùn)3、補(bǔ)體C4、Bf、C2的基因4、炎癥相關(guān)基因

編碼炎癥相關(guān)分子TNF、HSP70等基因MHCI類鏈相關(guān)分子（MIC）,是NK細(xì)胞活化受體的配體免疫功能相關(guān)基因人MHC的遺傳特點(diǎn)

高度多態(tài)性單體型遺傳連鎖不平衡

豐富的多態(tài)性(polymorphism)是HLA基因系統(tǒng)的一個(gè)最重要的特點(diǎn)。HLA復(fù)合體中很多基因座位的DNA序列在人群中存在許多變異體，稱為等位基因(alele)。

單體遺傳規(guī)律：25%

，，50%BCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRXParentsDP-1,2DQ-3,4DR-5,6B-7,8C-9,10A-11,12DP-9,8DQ-7,6DR-5,4B-3,2C-1,8A-9,10DP-1,8DQ-3,6DR-5,4B-7,2C-9,8A-11,10DP-1,9DQ-3,7DR-5,5B-7,3C-9,1A-11,9DP-2,8DQ-4,6DR-6,4B-8,2C-10,8A-12,10DP-2,9DQ-4,7DR-6,5B-8,3C-10,10A-12,9BCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRChildren單體型(haplotypes)指同一染色體上緊密連鎖的MHC等位基因的組合。單體型作為一個(gè)遺傳單位，將HLA遺傳信息完整遺傳于子代。復(fù)等位基因：群體中，位于同一基因座位上有2個(gè)及2個(gè)以上不同的基因;共顯性遺傳：位于兩條染色體上的等位基因均為顯性基因;多基因性：指HLA具有眾多緊密連鎖的基因座位。MHC多態(tài)性（polymorphism)的形成機(jī)制MHC多態(tài)性的意義1.多態(tài)性使不同HLA分子結(jié)構(gòu)存在差異，即抗原結(jié)合槽氨基酸序列不同，利于群體適應(yīng)復(fù)雜多變的環(huán)境及應(yīng)付各種病原體的侵襲，從而維持種群的生存;2.可用于個(gè)體識別，但不利于尋找同種移植物供者。Example:IfMHCXwastheonlytypeofMHCmoleculePopulationthreatenedwithextinctionSurvivalofindividualthreatenedMHCXXPathogenthatevadesMHCXExample:IfeachindividualcouldmaketwoMHCmolecules,MHCXandYImpactontheindividualdependsupongenotypePathogenthatevadesMHCXMHCXXMHCXYPopulationsurvivesMHCYYbuthassequencesthatbindtoMHCYHLA的表達(dá)分布1．MHC-I類分子組織分布：

分布于所有有核細(xì)胞表面，但神經(jīng)細(xì)胞、成熟滋養(yǎng)層細(xì)胞不表達(dá)2．MHC-II類分子組織分布：專職APC、活化T細(xì)胞和胸腺上皮細(xì)胞，炎癥情況下的上皮或內(nèi)皮也能誘導(dǎo)表達(dá)HLA-I類分子結(jié)構(gòu)α鏈：45KDaβ鏈：12KDa其基因位于15號染色體MHC-II類分子結(jié)構(gòu)α鏈：35KDaβ鏈：28KDa抗原肽-MHC分子復(fù)合物的結(jié)構(gòu)與特性*錨定殘基（anchorresidue）

在抗原肽-MHC分子復(fù)合物中，抗原肽和MHC分子結(jié)合的氨基酸殘基稱為錨著殘基。

*錨定位（pocket）MHC的抗原結(jié)合槽與抗原肽互補(bǔ)結(jié)合，其中有兩個(gè)或兩個(gè)以上與抗原肽結(jié)合的關(guān)鍵部位,稱錨定位HLA分子的功能一、作為抗原提呈分子參與適應(yīng)性免疫應(yīng)答

1.參與抗原提呈，參與T細(xì)胞激活

MHC分子的抗原結(jié)合凹槽選擇性結(jié)合抗原肽

→形成MHC分子-抗原肽復(fù)合物

→以MHC限制性的方式供T細(xì)胞識別

→啟動(dòng)特異性免疫應(yīng)答。

CellsurfacepeptidesofAgTcells一般只識別APC提呈的抗原肽-MHC分子復(fù)合物-YTTcellresponseNoTcellresponseNoTcellresponseNoTcellresponseNoTcellresponseSolublenativeAgCellsurfacenativeAgSolublepeptidesofAgCellsurfacepeptidesofAgpresentedbycellsthatexpressMHCantigens2、參與T細(xì)胞限制性識別MHC限制性：TCR識別APC提呈的特異性抗原肽過程中，必須同時(shí)識別與之結(jié)合的MHC分子（型別是否對？是否是自身MHC分子？）表現(xiàn)：T-APCT-BT-靶細(xì)胞抗原特異性的TCR與Tc之間MHC型別相同

識別抗原相同MHC型別不同

不識別MHC型別相同抗原不同

不識別3、參與T細(xì)胞在胸腺發(fā)育*陽性選擇*陰性選擇HLA與臨床醫(yī)學(xué)1.HLA與同種器官移植

*供、受者間組織相容性主要取決于HLA型別相合程度。常需做交叉配合實(shí)驗(yàn)2.HLA抗原表達(dá)異常與疾病*多種腫瘤細(xì)胞HLA-I類抗原表達(dá)減少或缺如；*自身免疫病的靶細(xì)胞異常表達(dá)HLA-II類抗原。3.HLA與疾病的關(guān)聯(lián)*攜帶某一HLA型別的個(gè)體對特定疾病表現(xiàn)為易感性或抗性的現(xiàn)象。(例如：攜帶HLA-B27者易患強(qiáng)直性脊柱炎-90%)。4.HLA與法醫(yī)*HLA型別分析應(yīng)用于個(gè)體識別和親子鑒定。非親緣個(gè)體間HLA等位基因完全相同的幾率是零；HLA是伴隨終身的遺傳標(biāo)志。1.抗原肽中決定與HLA肽結(jié)合區(qū)的氨基酸稱為A、跨膜區(qū)B、可變區(qū)C、錨定殘基D.Ig樣區(qū)E.共同基序2.人類HLAI類抗原B鏈編碼基因的染色體定位是A.第2號染色體短臂B.第6號染色體長臂C.第9號染色體長臂D.第15號染色體短臂E.第6號染色體短臂3.關(guān)于MHCI類分子，下列敘述正確的是A、MHCI類分子的肽鏈均為mhc編碼B、HLA的α鏈分子由HLA復(fù)合體的基因編碼C、為2條相同的重鏈和2條相同的輕鏈組成的四肽鏈結(jié)構(gòu)D、主要參與外源性抗原的提呈4.與強(qiáng)直性脊柱炎密切相關(guān)的HLA分子是A、HLA-A5B、HLA-B8C、HLA-B7D、HLA-B275.親代與子代有一個(gè)HLA單體型相同的機(jī)制是A、單體型遺傳B、多態(tài)性C、連鎖不平衡D、性連鎖遺傳6.HLAⅡ類分子