中職-病原生物與免疫學基礎課件第三章　免疫學基礎學習資料

第三章免疫學基礎

學習目標

1.掌握免疫的概念和免疫的功能

2.掌握免疫系統(tǒng)的組成；免疫細胞的種類及其作用

3.掌握抗原、抗體、補體、細胞因子的概念、作用

4.掌握非特異性免疫、特異性免疫的概念和抗感染作用

5.熟悉Ig的結構和生物學活性；五類Ig的主要特性和功能

6.熟悉細胞免疫和體液免疫的生物學效應

7.了解免疫應答的過程和抗體產生的規(guī)律

第一節(jié)免疫學概述一、免疫的概念二、免疫的功能

三、免疫學發(fā)展簡史

一、免疫的概念免疫是指機體免疫系統(tǒng)識別和排除抗原性異物，維持自身生理平衡與穩(wěn)定的功能。正常情況下對機體有利，但在某些異常情況下也可對機體造成組織損傷或生理功能紊亂。

二、免疫的功能防御即識別和清除病原生物感染和其他抗原性異物的功能。若該功能過強，會造成組織損傷或生理功能紊亂，引起超敏反應；若該功能過低，導致免疫缺陷病，易發(fā)生嚴重感染。穩(wěn)定即識別和清除體內衰老、損傷或死亡細胞的功能。若該功能紊亂，會損傷機體正常的組織細胞，導致自身免疫病。監(jiān)視

即識別和清除體內突變細胞或病毒感染細胞的功能。若該功能低下，使突變細胞及病毒感染細胞不能及時被清除，從而發(fā)生腫瘤或病毒持續(xù)性感染。

重點提示：免疫學是研究機體免疫系統(tǒng)識別清除抗原的應答過程及機制的科學。

三、免疫學發(fā)展簡史

（一）經驗免疫學時期

經驗免疫學時期的重要成就

時間 研究者 主要研究成果

16世紀 中國明朝醫(yī)生 接種人痘預防天花

1798年 英國醫(yī)生Jenner 牛痘苗的發(fā)明

（二）科學免疫學時期

科學免疫學時期的重要成就

時間 研究者 主要研究成果

1881 LouisPasteur 減毒疫苗

1884 ElieMetchnikoff 吞噬作用，細胞免疫學說

1890 Behring,Kitasato 抗毒素、免疫血清療法的建立

1894 JulesBordet 補體和溶菌中抗體的作用

1897 PEhrlich 抗體形成的側鏈學說，體液免疫學說

1900 Landsteiner 人類A、B、O血型抗原及抗體

1921 Calmette,Guerin 卡介苗預防接種

1945 Burnet,Medawar 獲得性免疫耐受性

1948 Snell 組織相容性抗原

1957 Burnet 克隆選擇學說

（三）現(xiàn)代免疫學時期

20世紀60年代，隨著免疫耐受現(xiàn)象的發(fā)現(xiàn)和克隆選擇學說提出將免疫學的發(fā)展進程從以抗體為中心的免疫化學研究推向了以細胞應答為中心的細胞生物學新階段，從而使免疫學迅速從微生物學中分離出來，成為一門具有自身理論體系和實驗方法的獨立學科。

分子生物學的迅速興起，極大地推動了免疫學的發(fā)展，使免疫學的研究深入到分子水平和基因水平。

免疫學的研究闡明并揭示出細胞生命活動的基本規(guī)律（如信號轉導、程序性細胞死亡、細胞分化發(fā)育等等），促進了醫(yī)學和整個生命科學的發(fā)展。

第二節(jié)免疫系統(tǒng)

重點提示：免疫系統(tǒng)由免疫器官、免疫細胞及免疫分子組成。

一、免疫器官

免疫器官是免疫細胞發(fā)生、發(fā)育、成熟和產生免疫應答的器官。主要分為中樞免疫器官和外周免疫器官。

（一）中樞免疫器官

中樞器官主導免疫活性細胞的產生、增殖和分化成熟，對外周淋巴器官發(fā)育和全身免疫功能起調節(jié)作用。人類的中樞免疫器官包括骨髓和胸腺。

1.骨髓

骨髓是人和其它哺乳類動物的造血器官，是血細胞和免疫細胞的發(fā)源地。

骨髓中造血干細胞能分化：髓樣干細胞發(fā)生和淋巴干細胞。前者發(fā)育為紅細胞系、粒細胞系、單核吞噬細胞系等，后者發(fā)育為淋巴細胞系。

其中一部分淋巴干細胞在骨髓繼續(xù)發(fā)育為B淋巴細胞，離開骨髓后進入外周免疫器官定居。另一部分淋巴干細胞則進入胸腺繼續(xù)發(fā)育。

2.胸腺

胸腺位于胸腔縱隔上部、胸骨后方。胸腺出現(xiàn)于胚胎第9周，在胚胎第20周發(fā)育成熟，至青春期體積最大，以后逐漸退化萎縮。

當淋巴干細胞進入胸腺，在胸腺微環(huán)境的影響下，有5%的細胞分化成熟為具有免疫活性的T淋巴細胞。故胸腺是T淋巴細胞分化、發(fā)育、成熟的場所。

禽類的中樞免疫器官是腔上囊（又稱法氏囊），位于泄殖腔后方。是禽類B淋巴細胞分化成熟的場所。實驗表明，若切除腔上囊，動物的B淋巴細胞會缺乏。

（二）外周免疫器官

外周免疫器官包括淋巴結、脾和粘膜相關淋巴組織等，是免疫細胞聚集和免疫應答發(fā)生的場所。

1.淋巴結

人體約有500-600個淋巴結，主要分布在易受病原微生物或其他抗原物質入侵的非黏膜部位。

成熟的T淋巴細胞和B淋巴細胞定居在淋巴結內，其中75%為T淋巴細胞，25%為B淋巴細胞。在淋巴結內巨噬細胞、T淋巴細胞和B淋巴細胞等免疫細胞接受抗原刺激后發(fā)生免疫應答。

血液和淋巴液中淋巴細胞經淋巴細胞再循環(huán)溝通。

鏈接淋巴細胞再循環(huán)

淋巴細胞再循環(huán)是指淋巴細胞周而復始地從血液進入外周淋巴組織，再通過淋巴管道回到血液中的過程。淋巴細胞再循環(huán)有利于識別抗原和迅速傳遞信息，使分散各處的淋巴細胞成為一個相互關聯(lián)的有機整體，使功能相關的淋巴細胞共同進行免疫應答。

2.脾臟

脾臟是人體最大的外周免疫器官。脾臟主要清除血液內的抗原物質以及自身衰老死亡的細胞。其中B淋巴細胞約占60%，T淋巴細胞約占40%。來自血液的抗原物質進入脾臟刺激T,B淋巴細胞活化，增殖，分化，發(fā)生免疫應答并被清除。切除脾臟會降低機體的免疫力。

3.黏膜和相關淋巴組織

主要包括扁桃體，闌尾和消化道、呼吸道及泌尿生殖道粘膜下分散的淋巴組織等。這些組織中都分布有各類免疫細胞，是全身免疫系統(tǒng)的重要部分。

重點提示：人體骨髓產生B細胞，胸腺產生T細胞，T、B細胞進入外周免疫器官定居。

二、免疫細胞

免疫細胞是指參與免疫應答或與免疫應答有關的細胞。包括淋巴細胞、單核細胞、巨噬細胞、粒細胞、肥大細胞、輔佐細胞，以及它們的前體細胞等。它們共同完成免疫功能。

鏈接

分化群（CD）

免疫細胞在發(fā)育成熟過程中，細胞表面會出現(xiàn)不同的蛋白質分子結構，稱為分化抗原。

應用單克隆抗體鑒定為主的聚類分析法，可將同一分化抗原歸為一個分化群（CD），所以CD就是細胞膜上一類分化抗原的總稱，可顯示細胞的分化階段。CD后的序號代表一類分化抗原分子。

目前，發(fā)現(xiàn)并確定300多種CD，如成熟的T淋巴細胞表面有CD2和CD3分子；B淋巴細胞表面有CD20和CD32分子等等。

（一）淋巴細胞

淋巴細胞主要包括Ｔ淋巴細胞、Ｂ淋巴細胞和NK淋巴細胞。其中Ｔ、Ｂ淋巴細胞能特異性識別抗原，接受抗原刺激，并通過增殖、分化，發(fā)生特異性免疫應答，因此又稱為免疫活性細胞（也稱抗原特異性淋巴細胞）。

1．T淋巴細胞

是在胸腺微環(huán)境作用下分化發(fā)育成熟的淋巴細胞，故又稱胸腺依賴性淋巴細胞簡稱T細胞。成熟T細胞離開胸腺到達外周免疫器官，在末梢血液中它約占淋巴細胞總數的60%~70%，參與淋巴細胞再循環(huán)，介導細胞免疫應答。

（1）主要表面標志

T細胞的表面標志是指存在于T細胞表面的膜分子，它包括表面抗原、表面受體和粘附分子（表3-3）。是T細胞識別抗原、與其他免疫細胞、免疫分子相互作用的“橋梁”，是鑒別和分離T細胞的重要依據。

表3-3T細胞膜表面標志及其功能TCR(即T細胞抗原受體) 能特異性識別地識別抗原分子中T細胞表位和自身MHC，通過CD3將特異性信號傳導至細胞內

CD4 與MHCⅡ類抗原結合；有粘附，信號傳導；與人類免疫缺陷病毒的包膜蛋白gp120結合CD8 與MHCⅠ類抗原結合；有粘附，信號傳導CD2（即綿羊紅細胞受體） 與LFA-3結合；粘附于APC,增強T細胞與APC結合強度利于T細胞對抗原的識別以及參與輔助活化信號的傳遞

CKR（即細胞因子受體） 與細胞因子結合，參與調節(jié)T細胞的活化有絲分裂原受體 與有絲分裂原（如植物血凝素）結合，介導T細胞增殖

（2）分類CD4＋T細胞：指細胞表面有CD4分子的T淋巴細胞（又稱T輔助細胞），主要包括TH1和TH2。TH1細胞功能是分泌細胞因子和介導Ⅳ型超敏反應；TH2細胞主要功能是誘導B細胞增殖、分化及產生抗體。CD8＋T細胞：指細胞表面有CD8分子的T淋巴細胞，主要包括細胞毒T細胞（Tc或CTL）和抑制T細胞（Ts）。Tc經抗原激活，具有特異性溶解殺傷抗原細胞的功能。參與抗腫瘤、抗病毒及移植排斥反應；Ts有抑制免疫應答的功能。根據T細胞所處的活化階段不同可分為：初始T細胞，記憶T細胞，效應T細胞。

2.B淋巴細胞

B淋巴細胞因在骨髓發(fā)育成熟，故稱為骨髓依賴性淋巴細胞，簡稱為B細胞。成熟的B細胞離開骨髓到外周血液中，約占淋巴細胞總數的10%~15%，并移居于外周免疫器官中，執(zhí)行體液免疫功能。

（1）主要表面標志包括表面受體和表面抗原（表3-4），它們參與B細胞識別抗原及遞呈抗原的作用。

表3-4B細胞膜表面標志及其功能BCR（B細胞膜表面免疫球蛋白） 能與抗原特異性結合；參與Ig從胞內向包膜的轉運MHC抗原：有MHC－Ⅰ和MHC－Ⅱ分子能增強B細胞與T細胞間的粘附作用，可促進B細胞活化，還參與B細胞處理和提呈抗原的過程CD40 介導B細胞增殖、分化調節(jié)，誘導B細胞再次免疫應答CKR（細胞因子受體） 免疫調節(jié)IgG-Fc受體 參與抑制B細胞活化，對體液免疫起負調節(jié)作用有絲分裂原受體 與絲裂原（如脂多糖LPS）結合，使B細胞活化、增殖

（2）亞群及功能

B細胞亞群分類不統(tǒng)一，依照分化抗原CD5的存在與否，分為B-1細胞和B-2細胞兩個亞群。B-1細胞表面存在CD5分子，主要分布于胸腹膜腔、腸道固有層，B-2細胞表面不表達CD5分子。

B-1細胞產生抗體有兩個特點：多為低親和力的IgM、IgA和IgG3，參與抗細菌感染的黏膜免疫應答；能產生多種針對自身抗原的抗體，與自身免疫病相關。

B-2細胞即成熟的B細胞，產生高親和力抗體，行使體液免疫功能，并具有抗原提呈和免疫調節(jié)功能。

表3-5T細胞與B細胞的比較項目 T細胞B細胞成熟場所 胸腺 骨髓占外周血淋巴總數 60%～70% 10%～15%主要表面標志TCR BCR

CD2、CD3IgGFc受體

CD4/CD8C3b受體

PHA受體LPS受體主要功能

介導細胞免疫 介導體液免疫

3.NK細胞

NK細胞即自然殺傷細胞，來源于骨髓，占外周血淋巴細胞的5%~10%。

NK細胞沒有抗原識別受體。NK細胞在感染的早期發(fā)揮作用，沒有抗原的特異性和MHC限制，能非特異性殺傷病毒感染的細胞和腫瘤細胞，從而發(fā)揮抗腫瘤、抗感染的作用。

在腫瘤或病毒特異性IgG抗體存在條件下，NK細胞也可通過表面的IgGFc受體介導ADCC（抗體依賴細胞介導的細胞毒作用）效應而殺傷靶細胞(圖3-2)。

圖3-2抗體依賴細胞介導的細胞毒作用（ADCC）

（二）抗原提呈細胞

抗原提呈細胞（APC）是指能捕獲、加工處理抗原，并將處理后的抗原提呈給T淋巴細胞的細胞。APC分為兩類：一類是專職APC，包括樹突狀細胞（DC）、單核/巨噬細胞和Ｂ淋巴細胞；另一類是非專職APC，包括內皮細胞、成纖維細胞、上皮細胞、間皮細胞、嗜酸性粒細胞等。

1.單核巨噬細胞吞噬細胞系統(tǒng)

單核吞噬細胞系統(tǒng)亦稱巨噬細胞系統(tǒng)體內具有強烈吞噬及防御機能的細胞系統(tǒng)。包括分散在全身各器官組織中的巨噬細胞、單核細胞及幼稚單核細胞。共同起源于造血干細胞，在骨髓中分化發(fā)育，經幼單核細胞發(fā)育成為單核細胞，在血液內停留12～102h小時后，循血流進入結締組織和其他器官，轉變成巨噬細胞。

細胞質內含豐富溶酶體、線粒體及粗糙內質網，細胞表面形成小突起和胞膜皺褶。靜止時稱固著巨噬細胞，有趨化因子時便成為游走巨噬細胞，能進行變形運動及吞噬活動。人的巨噬細胞能生活數月至數年。許多疾病能引起單核吞噬細胞系統(tǒng)大量增生，表現(xiàn)為肝、脾淋巴結腫大。它的功能：①吞噬清除體內病菌異物及衰老傷亡細胞；②呈遞抗原給T細胞；③在細菌或其他因子刺激下能分泌酸性水解酶、中性蛋白酶、溶菌酶和其他內源性致熱原等

2．樹突狀細胞（DC）

DC是具有許多分枝突起的細胞，廣泛分布于全身組織和器官中，血中數量較少。DC是專職的抗原提呈細胞，其主要功能：①攝取、加工處理和提呈抗原，從而啟動特異性免疫應答；②DC具有多種免疫調節(jié)作用，可通過分泌細胞因子（如IL-2、3、4、12和IFN-α等）影響免疫應答的類型,并參與T細胞免疫耐受的形成。

（三）其他免疫相關細胞

機體內各種粒細胞、肥大細胞、血小板、紅細胞等，也參與免疫應答過程，故也屬于免疫細胞。

重點提示：免疫細胞是參與免疫應答或與免疫應答相關的細胞。

三、免疫分子

免疫分子是參與免疫應答的生物活性物質，包括膜性免疫分子和分泌性免疫分子。膜性免疫分子主要有Ｔ細胞抗原識別受體（TCR）、Ｂ細胞抗原識別受體（BCR）、主要組織相容性復合體（MHC）、白細胞分化抗原（CD分子）和細胞粘附分子。分泌性免疫分子主要有免疫球蛋白、補體、細胞因子。這里重點介紹細胞因子和粘附分子。

1.細胞因子的概念

細胞因子（CK）是由多種細胞合成和分泌的具有調節(jié)細胞生理功能、介導炎癥反應、參與免疫應答和組織修復等多種生物學效應的小分子蛋白質因子。細胞因子通過結合細胞表面的相應受體發(fā)揮生物學作用。

2.主要的細胞因子

（1）白細胞介素（IL）：IL是一組由多種類型細胞所分泌的、結構和功能各異的可溶性蛋白。參與細胞間信息交換，目前已發(fā)現(xiàn)IL-1～IL-33類型。 IL具有多來源、多功能和多作用途徑的特點。白細胞介素參與造血；在傳遞信息，激活與調節(jié)免疫細胞，介導T、B細胞活化、增殖與分化及在炎癥反應中起重要作用。

（2）干擾素（IFN）：

IFN是細胞因子中的一個家族，以干擾病毒復制而得名。根據產生細胞不同可分為IFN-α、IFN-β和IFN-γ三類。

IFN具有廣譜抗病毒、抗腫瘤和免疫調節(jié)作用。干擾素不能直接滅活病毒，而是通過誘導細胞合成抗病毒蛋白（AVP）發(fā)揮效應。抗病毒蛋白主要包括2′-5′A合成酶和蛋白激酶等。前者降解病毒mRNA、后者抑制病毒多肽鏈的合成，使病毒復制終止。

（3）腫瘤壞死因子（TNF）：

TNF是能直接導致腫瘤細胞壞死的細胞因子。腫瘤壞死因子分為TNF-α和TNF-β兩種類型。TNF-α由活化的單核吞噬細胞產生，又稱惡液質素。TNF-β主要由活化的T細胞產生，又稱淋巴毒素（LT）。

TNF能殺傷和抑制腫瘤細胞，促進中性粒細胞吞噬，抗感染，引起發(fā)熱，誘導肝細胞急性期蛋白合成，促進髓樣白血病細胞向巨噬細胞分化，促進細胞增殖和分化，是重要的炎癥因子，并參與某些自身免疫病的病理損傷。

（4）集落刺激因子（CSF）：CSF是指能刺激造血多能干細胞和不同發(fā)育階段的造血細胞進行增殖、分化，并在半固體培養(yǎng)基中形成相應細胞集落的細胞因子。集落刺激因子由活化的T細胞、單核吞噬細胞、血管內皮細胞和成纖維細胞等產生。

（5）生長因子（GF）：GF是指具有刺激細胞生長作用的細胞因子。

（6）趨化性細胞因子：

趨化性細胞因子是指具有趨化作用的細胞因子。趨化性細胞因子主要由白細胞和造血微環(huán)境中的基質細胞分泌，可結合在內皮細胞表面，具有對中性粒細胞、單核細胞、淋巴細胞、嗜酸性粒細胞和嗜堿性粒細胞的趨化和激活作用。

趨化因子除介導免疫細胞遷移外，還參與調節(jié)血細胞發(fā)育、胚胎期器官發(fā)育、血管生成、細胞凋亡等，并在腫瘤發(fā)生、發(fā)展、轉移、病原微生物感染、移植排斥反應等病理過程中發(fā)揮作用。

（二）粘附分子

細胞粘附分子（CAM）是參與細胞與細胞之間及細胞與細胞外基質之間相互作用的分子。

細胞粘附指細胞間的粘附，是細胞間信息交流的一種形式。而信息交流的可溶遞質稱細胞粘附分子。CAM是一類獨立的分子結構，是通過識別與其粘附的特異性受體而發(fā)生相互間的粘附現(xiàn)象。

所以，粘附分子參與免疫應答、炎癥反應、凝血、腫瘤轉移以及創(chuàng)傷愈合等免疫生理和病理反應過程。主要的細胞粘附分子有整合素分子和選擇素分子等家族。

重點提示：細胞因子具有調節(jié)細胞生理功能、介導炎癥反應、參與免疫應答和組織修復的效應。

第三節(jié)抗原

一、抗原的概念與特性（一）抗原的概念

抗原（Ag）是一類能誘導機體的免疫系統(tǒng)發(fā)生特異性免疫應答；并能與其免疫應答產物（抗體或效應T細胞）特異性結合的物質。

（二）抗原的特性 1.免疫原性 2.抗原性 3.特異性

1.免疫原性

免疫原性是指抗原(表位)作用于T細胞、B細胞的抗原識別受體(TCR、BCR)，促使相應的T細胞、B細胞增殖、分化，并產生免疫效應物質(特異性抗體和致敏淋巴細胞)的特性。 2.抗原性

抗原性也稱免疫反應性是指抗原與其所誘導產生的免疫效應物質(抗體或致敏淋巴細胞)發(fā)生特異性結合的特性。

3.特異性 （1）抗原的特異性：是指抗原的免疫原性和抗原性所顯示的專一性（圖3-3）。

圖3-3抗原特異性表現(xiàn)在免疫原性和抗原性示意

抗原與抗體的關系，猶如鑰匙和鎖的關系是有特異性。抗原特異性表現(xiàn)在抗原的免疫原性和抗原性方面。

前者指抗原只能激活相應的T細胞、B細胞發(fā)生特定的免疫應答，產生針對該抗原的免疫效應物質；后者指某一特定抗原只能與相應的免疫效應物質(抗體或致敏淋巴細胞)特異性結合?？乖禺愋允敲庖邔W預防、治療和診斷的理論依據。

決定抗原特異性的物質基礎是存在抗原上的抗原決定基。

（2）抗原決定基：

是存在于抗原分子表面決定抗原特異性的特殊化學基團，又稱表位?？乖肿拥谋砦淮笮〔煌?，可由數個氨基酸或糖基組成，最小的抗原只含有4～6個氨基酸殘基或糖基。不同氨基酸殘基排列不同，有的呈線性或連續(xù)性排列，有的呈折疊狀肽鏈。其中有很多表位被掩蓋在內部稱隱性決定基(無功能決定基)；只有存在于抗原表面的表位，才能被免疫細胞識別，啟動免疫應答或與抗體結合，這種表位稱為功能性決定基。

所以，抗原的表位是與抗體、T細胞和B細胞抗原受體特異性結合的部位。

（3）共同抗原與交叉反應：

天然抗原（如細菌、病毒、細胞等）具有多種表位。不同的抗原物質具有不同的表位并各自具有特異性。還有某一表位存在不同抗原物質上。兩種不同抗原之間具有相同或相似表位，稱之為共同抗原。

由共同抗原刺激機體產生的抗體分子可以和不同生物間相同或相似的抗原表位結合，這種抗原抗體反應稱為交叉反應（圖3-4）。

圖3-4共同抗原與交叉反應

二、決定抗原免疫原性的條件（一）異物性（二）理化性狀（三）其他因素

（一）異物性

異物性是構成抗原的第一條件。凡與宿主自身組織成分有差異或宿主胚胎期的免疫活性細胞從未接觸過的物質稱為異物。

一般來說，抗原物質來源于宿主種系關系越遠，組織結構成分差異越大，則免疫原性就越強，如器官移植排斥就是一個很好的例證，異種移植物排斥反應的強度大于同種異體移植物，而自身移植物則不出現(xiàn)排斥反應的現(xiàn)象。

（二）理化性狀

抗原都是有機物，而且分子量大，結構復雜。因為，分子量越大，其表面存在的表位就越多，免疫原性越強；結構越復雜，越不容易被破壞和清除，在體內停留時間也長，能持續(xù)表達免疫原性。因而，環(huán)狀結構的免疫原性強于直鏈結構、聚合體強于單體，顆粒性物質強于可溶性物質的免疫原性。

抗原分子構象與免疫細胞抗原受體越吻合就越容易激活免疫細胞。

（三）其他因素

1.宿主方面

機體對抗原應答能力是由人類的免疫應答基因決定。由于個體的遺傳基因不同，所以個體間對同一抗原刺激是否產生應答以及應答強度也不同。在年齡、性別方面：青壯年應答強度大于幼兒和老年人；女性應答能力也強于男性。

2.免疫方法

抗原進入機體的途徑可影響免疫應答的強度，皮內注射抗原的免疫原性強度大于皮下、皮下大于腹腔注射、靜脈注射；口服抗原其免疫原性最弱。所以，預防接種疫苗（抗原）常用皮內、皮下注射法。

重點提示：抗原的特異性表現(xiàn)在免疫原性和抗原性。決定抗原特異性的物質基礎是抗原表位。

三、抗原的分類

（一）根據抗原性能來分（二）根據是否需要T細胞的輔助來分（三）根據抗原與機體的親緣關系來分（四）根據抗原是否在抗原提呈細胞內合成來分

（一）根據抗原性能來分

分為完全抗原和半抗原。①完全抗原或免疫原指具有免疫原性和抗原性的物質，稱為如各種微生物和異種蛋白質等；②只有抗原性而無免疫原性的物質稱為半抗原或不完全抗原。半抗原多為簡單小分子物質，如某些多糖、類脂和藥物等。這些物質單獨作用機體時均無免疫原性，但與蛋白質載體結合后可獲得免疫原性成為完全抗原。半抗原又可根據與相應抗體結合后是否出現(xiàn)肉眼可見的反應，分為復合半抗原和簡單半抗原。

（二）根據是否需要T細胞的輔助來分

分為胸腺依賴性抗原（TD-Ag）和非胸腺依賴性抗原（TI-Ag）。TD-Ag在刺激B細胞產生抗體過程中需要T淋巴細胞的協(xié)助和參與；TI-Ag在刺激B細胞產生抗體過程中不需要T淋巴細胞的協(xié)助。

（三）根據抗原與機體的親緣關系來分

異種抗原

同種異型抗原

自身抗原

異嗜性抗原

獨特型抗原。

（四）根據抗原是否在抗原提呈細胞內合成來分

內源性抗原

外源性抗原

此外抗原還可根據產生方式的不同分為天然抗原和人工抗原；人工抗原又可分為人工結合抗原、人工合成抗原和基因重組抗原等；根據物理性狀不同分為顆粒性抗原和可溶性抗原；根據抗原在細菌的位置不同可分為菌體抗原、鞭毛抗原、菌毛抗原和表面抗原；根據化學性質不同分為蛋白質抗原、多糖抗原及多肽抗原等；根據抗原誘導免疫應答的作用分為移植抗原、腫瘤抗原、變應原、過敏原及耐受原等。

重點提示：凡具有免疫原性和抗原性的物質稱為完全抗原；只有抗原性而無免疫原性的物質稱為半抗原。

四、醫(yī)學上重要的抗原

（一）異種抗原

（二）異嗜性抗原

（三）同種異型抗原

（四）自身抗原

（五）腫瘤抗原

（一）異種抗原 指來自于另一物種的抗原性物質，如病原生物及其產物、異種動物血清和其他與醫(yī)學有關的異種蛋白等。

1.病原生物

2.細菌的外毒素與類毒素

3.異種動物血清

4.其他與醫(yī)學有關的異種蛋白

1.病原生物

包括細菌、病毒、螺旋體等病原微生物和人體寄生蟲，它們都是良好的抗原。這些病原體的結構雖然簡單，但其化學組成復雜，具有很強的免疫原性。人工改造病原微生物，使其致病作用減弱或消失、免疫原性保留，制備成疫苗。用疫苗來預防疾病。

2.細菌的外毒素與類毒素

細菌外毒素既有毒性又具有很強的免疫原性。用甲醛處理外毒素，其毒性消失但仍保留免疫原性，稱之為類毒素。類毒素能刺激機體產生抗毒素（即抗體），可作為人工主動免疫制劑，用于預防疾病，常用的有破傷風類毒素和白喉類毒素等。

3.異種動物血清臨床常用的抗毒素血清，一般都是用類毒素免疫馬而制備的。這類制品注入人體具有雙重作用。一是作為特異性抗體（抗毒素），可中和體內相應的外毒素，以防治疾??；另一是異種抗原，可刺激機體產生抗馬血清抗體，反復使用可導致嚴重的超敏反應。

4.其他與醫(yī)學有關的異種蛋白植物花粉、青霉素、磺胺等藥物、魚、蝦、蛋、奶等食物以及化妝品、化工原料等完全抗原和半抗原，有時可引起超敏反應。

（二）異嗜性抗原

異嗜性抗原是一類與種屬無關，存在于人、動物及微生物之間的共同抗原。Forssman首先發(fā)現(xiàn)，故又名Forssman抗原。在醫(yī)學實踐中具有重要意義的異嗜性抗原主要有如下幾類：

1.與ABO血型有關

2.與臨床輔助診斷有關

3.與某些疾病發(fā)生有關

1.與ABO血型有關

如大腸埃希菌O86含人血型B物質；肺炎鏈球菌14型含人血型A物質。

2.與臨床輔助診斷有關

臨床上某些傳染病的診斷抗原（如立克次體、支原體和EB病毒等診斷抗原）難以制備，用來源于細菌的異嗜性抗原代替（因細菌容易培養(yǎng)，診斷抗原容易制備）。例如，變形桿菌OX19、OX2、OXK與立克次體有共同抗原成分，臨床可用相應變形桿菌作為抗原，與斑疹傷寒病人血清做交叉凝集試驗（即外斐試驗），輔助診斷立克次體病。

3.與某些疾病發(fā)生有關

例如乙型溶血性鏈球菌M蛋白與人腎小球基底膜、心瓣膜和心肌組織有共同抗原，因此，在鏈球菌感染后，有可能發(fā)生腎小球腎炎、心肌炎或風濕病等；大腸埃希菌O14的脂多糖與人結腸黏膜之間存在共同抗原，在大腸埃希菌感染后，有可能導致潰瘍性結腸炎的發(fā)生。

（三）同種異型抗原

同一種屬不同個體之間，相同組織器官或細胞表面的不同抗原成分稱為同種異型抗原。人類重要的同種異型抗原包括血型抗原和主要組織相容性抗原。

1.ABO血型系統(tǒng)

2.Rh血型系統(tǒng)

3.組織相容性抗原

1.ABO血型系統(tǒng)

根據紅細胞膜上所含A、B血型抗原的不同，可將人血型分為A、B、O、AB四型。每個人血清中未含有與自己血型抗原相應的抗體（表3－6）。

表3－6ABO血型系統(tǒng)中的抗原與抗體 ————————————————————————— 血型血型抗原血型抗體 ————————————————————————— AA抗B BB抗A ABAB－

OH（AB抗原前體物質）抗A、抗B —————————————————————————

2.Rh血型系統(tǒng)

在人的紅細胞膜上有一些抗原成分與恒河猴紅細胞膜上的抗原成分相同，稱Rh抗原。有Rh抗原者為Rh陽性血型，缺乏Rh抗原者為Rh陰性血型。我國人群中99%為Rh陽性，血清中不存在Rh抗原的天然抗體，只有在Rh抗原刺激下才能產生Rh抗體。在妊娠時，如果母子Rh血型不符，可引起新生兒溶血癥（見超敏反應一章）。

3.組織相容性抗原（1）組織相容性抗原：也稱人類白細胞抗原（HLA）。組織相容性抗原是廣泛存在于人體有核細胞表面并且是代表個體特異性的抗原。是一個復雜的抗原系統(tǒng)，其中能引起強烈迅速排斥反應的抗原稱主要組織相容性抗原。編碼主要組織相容性抗原的基因群稱主要組織相容性復合體（MHC）。

（2）HLA抗原的意義：HLA抗原或HLA分子表達于體內各種有核細胞、血小板、網織紅細胞及抗原提呈細胞（如巨噬細胞、樹突狀細胞、B細胞等）的表面。HLA抗原是誘導移植排斥反應的主要抗原。同種異體組織器官移植存活率的高低，主要取決于供體和受體間HLA抗原相符的程度。一般除單卵雙生外，很難找到同型的HLA抗原，基于這一特點，移植物存活率由高到低的順序為單卵雙生＞同胞＞親人＞無親緣關系者，在進行異體組織器官移植時，應注意這一特點。除單卵雙生外，無關個體間HLA抗原型別完全相同的可能性極小。HLA分型技術已在法醫(yī)上用于親子鑒定、確定死者身份和協(xié)助鑒別罪犯。

（四）自身抗原

來自自身組織的抗原物質稱為自身抗原。自身組織在以下兩種情況下可以成為自身抗原并引起自身免疫病。

1.隱蔽自身抗原的釋放

2.修飾性自身抗原的形成

1.隱蔽自身抗原的釋放

隱蔽自身抗原是指胚胎期及出生后，因有屏障而與免疫系統(tǒng)隔離的自身組織成分。如眼球晶體蛋白、葡萄膜色素蛋白、腦組織和精子等，當外傷、感染、手術等原因破壞了隔離屏障，使隱蔽自身抗原進入血流稱為隱蔽自身抗原釋放，可導致自身免疫病。

2.修飾性自身抗原的形成

因感染、電離輻射、燒傷、藥物等影響，改變了正常的自身組織分子，形成新的抗原表位，或使自身組織內部的抗原表位暴露出來成為自身抗原，即修飾性自身抗原形成。如藥物過敏性血細胞減少癥，就是服用了某些藥物后使自身血細胞形成了修飾性自身抗原而引發(fā)的自身免疫病。

另外機體免疫系統(tǒng)功能異常，對某些“禁忌細胞株”失去控制時，這些細胞株也可將某些自身組織作為自身抗原識別而引發(fā)免疫應答，這種天然自身免疫耐受被解除也是引起自身免疫病的原因。

（五）腫瘤抗原

腫瘤抗原是細胞癌變過程中出現(xiàn)的新抗原或過度表達的抗原物質的總稱。腫瘤抗原可分為腫瘤特異性抗原和腫瘤相關抗原兩種。所以，醫(yī)學上通過檢查腫瘤抗原，幫助診斷腫瘤。

1.腫瘤特異性抗原

2.腫瘤相關抗原

1.腫瘤特異性抗原

腫瘤特異性抗原是腫瘤細胞特有的或只存在于某些腫瘤細胞而不存在于正常組織的新抗原，如黑色素瘤和結腸癌細胞表面的抗原。

2.腫瘤相關抗原

腫瘤相關抗原是非腫瘤細胞特有的，正常細胞和其他組織上也存在的抗原。這類抗原含量在細胞癌變時明顯增高，它們只表現(xiàn)量的變化而無嚴格腫瘤的特異性，如癌胚性抗原和病毒誘發(fā)的腫瘤抗原。

（1）癌胚性抗原

（2）病毒誘發(fā)的腫瘤抗原

（1）癌胚性抗原：某些腫瘤可使人體細胞返祖產生胚胎性抗原，如甲胎蛋白（AFP）原為胎兒血清中的正常成分，出生后直至成年其在血清中含量極微，當發(fā)生原發(fā)性肝癌時，肝癌細胞可大量合成，使血清中AFP的含量顯著增高，運用這一特點，臨床上可通過檢測患者血清中AFP的含量輔助診斷原發(fā)性肝癌。

（2）病毒誘發(fā)的腫瘤抗原：如EB病毒與B細胞淋巴瘤和鼻咽癌有關，人乳頭狀瘤病毒與宮頸癌有關，乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒與原發(fā)性肝癌有關，人嗜T細胞病毒與T細胞白血病有關。病毒誘發(fā)腫瘤抗原的特點是同一種病毒誘發(fā)不同類型腫瘤，均可表達相同的抗原，具有較強的免疫原性。這一類抗原是病毒基因編碼的，但又不同于病毒本身的抗原，因此稱為病毒腫瘤相關抗原。

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超抗原

超抗原（SAg）是一種特殊的抗原類物質，其在極低濃度下（1－10ng/ml）即可激活大量T細胞克隆，產生極強的免疫應答。目前認識的超抗原主要有：熱休克蛋白（HSP）、金黃色葡萄球菌蛋白A（SPA）、金黃色葡萄球菌毒素A－E（SEA－E）、A群溶血性鏈球菌M蛋白、小鼠乳頭腺腫瘤病毒和人類免疫缺陷病毒（HIV）的gP120等。

第四節(jié)抗體與免疫球蛋白

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身體力行——姜素椿軍醫(yī)

2003春天“非典”疫情襲來的時候，已經74歲高齡的姜素椿教授不顧個人的安危,積極投入了“抗非”第一線工作，在搶救北京地區(qū)首例輸入型“非典”患者時，不幸感染。姜教授根據自己的經驗判斷，及時提出了“非典”患者恢復期的血清可能是一個有效的治療途徑，他在自己身上大膽試驗，注射了“非典”康復者的血清，配合其他藥物治療后，僅23天就康復出院。那么“非典”康復者的血清里存在著什么物質，有如此神奇作用？

一、抗體與免疫球蛋白的概念

抗體（Ab）是B細胞接受抗原刺激后活化、增殖分化為漿細胞所合成與分泌的一類能與相應抗原特異性結合的球蛋白。由于抗體主要存在于血液、組織液、淋巴液等體液中，故將抗體介導的免疫應答稱為體液免疫。

1968年和1972年兩次國際會議討論決定，將具有抗體活性或其化學結構與抗體相似的球蛋白統(tǒng)一命名為免疫球蛋白(Ig)。Ig是化學結構的概念，Ab則是生物學功能的概念。所有的Ab都是Ig，而Ig不一定都具有Ab活性。免疫球蛋白可分為分泌型(sIg)和膜型（mIg)兩類。sIg主要存在于血液及組織液中，具有抗體的各種功能；mIg構成B細胞膜上的抗原受體（BCR）。

二、免疫球蛋白的結構與功能（一）免疫球蛋白的結構（二）免疫球蛋白的水解片段（三）免疫球蛋白的生物學活性

（一）免疫球蛋白的結構1．免疫球蛋白的基本結構2．免疫球蛋白的功能區(qū)

1．免疫球蛋白的基本結構免疫球蛋白的基本結構是呈“Ｙ”字型的四肽鏈結構，由兩條相同的重鏈和兩條相同的輕鏈借助二硫鍵連接而成，又稱為免疫球蛋白的單體。也是Ig的基本功能單位。(1)重鏈和輕鏈，氨基端（N端）和羧基端（C端）(2)可變區(qū)與恒定區(qū)(3)連接鏈(J鏈)(4)分泌片(SP)

圖3-5免疫球蛋白的基本結構示意

圖3-6Ig的J鏈和分泌片結構示意

2．免疫球蛋白的功能區(qū)Ig的多肽鏈分子可折疊形成幾個由鏈內二硫鍵連接的球形結構區(qū)域，每個結構區(qū)域約由110個氨基酸組成，一般具有相應的功能，稱為Ig的功能區(qū)。IgG、IgA、IgD的H鏈有4個功能區(qū)，分別為VH、CH1、CH2、CH3；IgM和IgE有5個功能區(qū)，即比IgG多一個CH4。L鏈則有VL和CL兩個功能區(qū)。各功能區(qū)的功能為：①VH和VL是結合抗原的部位；②CH1和CL為遺傳標志所在；③CH2(IgG)和CH3(IgM)是補體結合點所在，參與活化補體；④IgG的CH3和IgE的CH2與CH3有結合細胞的作用，介導多種生物學效應。

鉸鏈區(qū)位于CH1和CH2之間，含有豐富的脯氨酸，因此富有彈性及伸展性，使Ig分子的抗原結合部位能盡量與不同距離的2個抗原決定基結合。絞鏈區(qū)的轉動有利于Ig分子變構，暴露補體結合位點，為補體的激活創(chuàng)造條件。絞鏈區(qū)對木瓜蛋白酶和胃蛋白酶敏感，易被水解而產生不同的水解片段。

重點提示：Ig的基本結構是由一對重鏈和一對輕鏈借二硫鍵連接的四肽鏈結構。

（二）免疫球蛋白的水解片段用蛋白酶水解免疫球蛋白分子能了解Ig的基本結構和功能特點。

1．木瓜蛋白酶水解片段

木瓜蛋白酶水解IgG，裂解部位在IgG鉸鏈區(qū)H鏈間二硫鍵近N端側切斷，得到2個相同的抗原結合片段(Fab)和1個可結晶片段(Fc)。Fab段能與一個抗原決定基特異性結合；Fc段包含CH2、CH3功能區(qū)，F(xiàn)c能激活補體，能結合細胞從而介導多種生物學效應。（圖3-7）。

2．胃蛋白酶水解片段

胃蛋白酶水解IgG是將其重鏈于鏈間二硫鍵近C端處切斷，得到一個大片段F(ab')2和若干小分子多肽碎片(pFc')，后者無任何生物學活性（圖3-7）。F(ab')2是由兩個Fab及絞鏈區(qū)組成，故為雙價，可同時結合兩個抗原決定基。由于F(ab')2片段保留了結合相應抗原的生物學活性，又避免了Fc段免疫原性可能引起的副作用，因而被廣泛用作生物制品。如白喉或破傷風抗毒素經胃蛋白酶消化后精制提純的制劑可減少超敏反應發(fā)生，其原因即在于去掉了重鏈部分的Fc段。

（三）免疫球蛋白的生物學活性1.識別并結合相應抗原2.激活補體3.結合細胞4.穿過胎盤和黏膜

1.識別并結合相應抗原

識別并特異性結合抗原是免疫球蛋白分子的主要功能，執(zhí)行該功能的結構是免疫球蛋白V區(qū)。免疫球蛋白分子有單體、二聚體和五聚體三種結構形式，因此結合抗原決定基的數目也不相同。Ig結合抗原決定基的個數稱為抗原結合價。單體Ig可結合2個抗原決定基，為雙價；分泌型IgA為4價；五聚體IgM理論上為10價，但由于立體構象空間位阻的影響，實際結合價為5價。

抗體與相應抗原特異性結合后，起到以下作用：（1）中和外毒素：抗毒素與外毒素特異性結合后，抗毒素能中和外毒素的毒性作用，保護細胞免受毒素的毒害作用，IgG、IgM和IgA均具有中和作用。（2）抗病毒感染：抗病毒中和抗體與病毒特異性結合后，可阻止病毒吸附和穿入細胞，從而阻止病毒感染相應的宿主細胞。（3）抑制細菌黏附：SIgA與細菌特異性結合后，可阻止細菌黏附到呼吸道、胃腸道和泌尿生殖道黏膜上，發(fā)揮局部抗感染作用。（4）引起超敏反應：在異常情況下，抗體與抗原特異性結合可介導Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型超敏反應，導致免疫病理損傷。（5）引發(fā)免疫應答：膜上的IgM和IgD是構成B細胞抗原受體（BCR）的主要成分，能特異性識別、結合相應的抗原決定基，從而引發(fā)機體的免疫應答。

2.激活補體

當IgG1~3三個亞型和IgM與相應抗原結合后，可因構象改變而使其CH2/CH3結構區(qū)域內的補體結合點暴露，從而激活補體經典途徑。IgG1、IgG3和IgM通過經典途徑激活補體的能力較強，IgG2雖有激活作用，但作用較弱。IgG4、IgA和IgE不能通過經典途徑激活補體,但其凝聚物可激活補體旁路途徑。

3.結合細胞

IgG和IgE的Fc段可與多種細胞表面的Fc受體結合，產生不同的效應。（1）調理作用（2）抗體依賴細胞介導細胞毒作用(ADCC)（3）介導Ⅰ型超敏反應

（1）調理作用：是指抗體如IgG的Fc段與中性粒細胞、巨噬細胞上的IgGFc(FcγR)受體結合，從而增強吞噬細胞對細菌等顆粒性抗原的吞噬作用。例如，細菌特異性的IgG抗體以其Fab段與相應細菌抗原結合后，以其Fc段與巨噬細胞或中性粒細胞表面相應IgGFc受體結合，通過IgG的Fab段和Fc段的“橋聯(lián)”作用，促進吞噬細胞對細菌的吞噬（圖3-8）。

圖3-8IgG的調理作用

（2）抗體依賴細胞介導細胞毒作用(ADCC)是指具有殺傷活性的細胞（如NK細胞、巨噬細胞等）通過其表面表達的Fc受體來識別，并結合于抗原細胞（如病毒感染細胞或腫瘤細胞）上的IgGFc段，直接殺傷抗原細胞。NK細胞是介導ADCC的主要細胞。此外，巨噬細胞、中性粒細胞和嗜酸性細胞也能表達IgG的Fc受體，也可介導ADCC（圖3-8）?？贵w與靶細胞上的抗原結合是特異性的，而表達Fc受體的細胞其殺傷作用是非特異性的。

（3）介導Ⅰ型超敏反應：IgE通過其Fc段與肥大細胞或嗜堿性粒細胞表面的高親和力IgEFc受體(FcεR)結合，并使其致敏，若相同變應原再次進入機體與致敏靶細胞表面特異性IgE結合，即可促進這些細胞合成和釋放生物活性介質，引起Ⅰ型超敏反應。

4.穿過胎盤和黏膜（1）穿過胎盤：IgG是人類唯一能通過胎盤的免疫球蛋白。這種作用是由于IgGFc段可選擇性與母體滋養(yǎng)層細胞表達的一種特異性IgG輸送蛋白結合，從而轉移到滋養(yǎng)層細胞內，并主動進入胎兒血循環(huán)中。IgG穿過胎盤是一種重要的自然被動免疫機制，對于新生兒抗感染具有重要意義。（2）穿過黏膜：SIgA可穿過呼吸道、胃腸道和泌尿生殖道的黏膜細胞到達黏膜表面，是構成機體黏膜局部抗感染免疫的重要因素（圖3-9）。

重點提示：抗體是免疫球蛋白，有識別結合相應抗原、激活補體、結合細胞和穿過胎盤和黏膜等功能。

三、五類免疫球蛋白的理化特性與生物學活性

（一）IgG

IgG在人體出生后第3個月開始合成，3~5歲接近成人水平。IgG是人體五類Ig中含量最多的，占血清免疫球蛋白總量的75%~80%；分布于全身所有組織及體液中；半衰期最長，約為20~23d；是唯一能通過胎盤的抗體?？咕?、抗病毒、抗毒素抗體都屬于IgG類，因此它是機體抗感染的“主力軍”。IgG與相應抗原結合后可激活補體系統(tǒng)；IgGFc段與巨噬細胞、NK細胞表面Fc受體結合，可發(fā)揮調理作用和ADCC作用。某些自身抗體如抗甲狀腺球蛋白抗體、抗核抗體也屬于IgG，參與Ⅱ、Ⅲ型超敏反應。

（二）IgM

IgM為五聚體，是分子量最大的免疫球蛋白，故又稱為巨球蛋白；一般不能通過血管壁，主要存在于血液中，抵御全身感染作用較強，IgM缺乏患者可能發(fā)生致死性敗血癥。IgM是個體發(fā)育過程中最早合成的抗體；IgM不能通過胎盤，故新生兒臍帶血中IgM升高提示胎兒有宮內感染(如風疹病毒或巨細胞病毒感染等)。在抗原刺激機體產生體液免疫的過程中，IgM也是最早出現(xiàn)的抗體，故血清中檢出IgM水平升高，提示近期發(fā)生感染。由于IgM為5價抗體，其調理吞噬、激活補體等作用均比IgG強，屬高效能抗體。天然血型抗體也屬于IgM；類風濕因子，冷凝集素和某些Ⅱ、Ⅲ型超敏反應的抗體結構也是IgM。另外，單體IgM以膜結合型(mIgM)在B細胞膜表面表達，構成B細胞抗原識別受體(BCR)。

（三）IgAIgA分為血清型和分泌型。血清型為單體，主要存在于血清中，占血清免疫球蛋白總量的10%~15%。分泌型IgA（SIgA）為二聚體，主要由呼吸道、胃腸道和黏膜固有層中的漿細胞合成，由J鏈連接，含上皮細胞合成的分泌片(SP)，經黏膜上皮細胞分泌至外分泌液中（圖3-10）。SP無免疫活性，但能保護其免受分泌液中蛋白水解酶的降解作用。

SIgA在嬰兒出生半年左右形成，主要存在于呼吸道、胃腸道和泌尿生殖道分泌液、初乳、唾液和淚液等外分泌液中，是機體黏膜局部免疫的重要因素。SIgA通過與相應病原微生物(細菌、病毒等)結合，阻止病原體黏附在黏膜細胞表面，從而發(fā)揮局部抗感染。SIgA在黏膜表面也有中和毒素作用。嬰兒可從產婦的初乳中獲得SIgA，這就是自然被動免疫。新生兒易患呼吸道、胃腸道感染可能與SIgA合成不足有關。慢性支氣管炎發(fā)作與SIgA合成減少有關。

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母乳喂養(yǎng)嬰兒好處多

母乳含有豐富的抗體即分泌IgA，它能增強嬰兒抵御病原體感染的能力，而不易發(fā)生胃腸道、呼吸道、泌尿道的感染，尤其是降低嬰兒腹瀉、肺炎的發(fā)生率；母乳中的無機鹽、鈣和磷僅是牛奶含量的1/6~1/4，大大減輕了寶寶腎臟的負擔；母乳中的溶菌酶有溶菌作用，使母乳的抗菌力比牛奶高3000倍，這是其它食物不可比擬的。

（四）IgDIgD分為兩型：血清型IgD的生物學功能尚不清楚；膜結合型IgD（mIgD）是構成B細胞抗原受體(BCR)的一種成分，也是B細胞分化成熟的標志。

（五）IgE

IgE是正常人血清中含量最少的Ig，僅占血清免疫球蛋白總量的0.002%，但在超敏反應和寄生蟲感染時，含量明顯增高。IgE為親細胞抗體，其Fc段可與肥大細胞、嗜堿性粒細胞上IgEFc受體高親和力結合，引起Ⅰ型超敏反應。

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單克隆抗體單克隆抗體（McAb）是只針對某一抗原表位的抗體。用雜交瘤細胞制備。1975年Kohler和Milstein用細胞融合技術，經抗原免疫小鼠的脾細胞與骨髓瘤細胞融合，建立了可產生單克隆抗體的雜交瘤細胞。該細胞既有骨髓瘤細胞無限制增生的特性，又具有免疫B細胞合成和分泌特異性抗體的能力。單克隆抗體的特點是：純度高、特異性強、效價高、無或少交叉反應、制備成本低，可廣泛應用于生命領域的各個學科。

第五節(jié)免疫應答

一、概述

（一）免疫應答的概念

免疫應答是指免疫活性細胞對抗原分子的識別、自身活化、增殖、分化及產生效應的全過程。 （二）免疫應答的類型

免疫應答可分為由B細胞介導的體液免疫應答和T細胞介導的細胞免疫應答。

（三）免疫應答的基本過程

免疫應答基本過程很復雜，可人為地分成三個階段（圖3-11）。1.感應階段2.反應階段3.效應階段

1.感應階段

抗原提呈細胞（APC）攝取抗原，在細胞內加工、處理，形成抗原肽，抗原肽與細胞內MHC分子結合為抗原肽-MHC復合體表達在APC細胞表面，供T、B淋巴細胞識別與結合。

T、B淋巴細胞表面抗原識別受體能特異性識別抗原。①B淋巴細胞通過其表面BCR特異性識別結合抗原；②T淋巴細胞表面TCR不能直接識別結合抗原，只能特異性識別APC所提呈的抗原肽-MHC分子（即MHC限制性）。只有正確的雙識別才能成為活化T細胞的第一信號。

2.反應階段

指T、B淋巴細胞接受抗原激活后活化、增殖與分化。B淋巴細胞分化為漿細胞；T淋巴細胞分化為效應T細胞，包括效應Th1細胞和效應Tc細胞。在此階段，一部分淋巴細胞中途停止分化，變成靜止狀態(tài)的記憶淋巴細胞（B記憶細胞和T記憶細胞），記憶細胞具有記憶抗原信息的功能，且壽命較長，在體內可活數月、數年或更長時間。當再次遇到相同抗原時，這些長壽記憶細胞可迅速增殖分化為效應淋巴細胞，發(fā)揮免疫效應。

3.效應階段效應階段是免疫效應物質發(fā)揮免疫作用的階段。包括①B細胞分化為漿細胞分泌抗體發(fā)揮體液免疫效應；②效應Tc細胞的細胞毒作用及效應Th1細胞釋放細胞因子發(fā)揮細胞免疫效應。

圖3-11免疫應答基本過程的示意

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免疫應答過程很復雜免疫應答是機體對抗原物質發(fā)生排異反應的過程。這個過程是抗原提呈細胞與Ｔ、Ｂ細胞發(fā)生接觸與反應的過程，需要很多免疫分子參與，還受到遺傳基因的限制，所以非常復雜。這些免疫分子有些是結合在免疫細胞上，作為抗原或受體，有些是分泌性成分，如細胞因子和粘附分子，起信息傳導作用。Ｔ、Ｂ細胞的自身活化、增殖分化，產生免疫效應，還受到MHC的限制，即MHC－Ⅰ類分子和MHC－Ⅱ類分子的作用。

（一）抗體產生的一般規(guī)律1.抗體產生的規(guī)律2.抗體產生規(guī)律的意義

1.抗體產生的規(guī)律抗體的產生是具有一定的規(guī)律性，當抗原第一次進入機體時引起的應答稱為初次應答。初次應答中所形成的記憶淋巴細胞再次接觸相同抗原刺激后可迅速、高效、持久的應答，即再次應答（也稱回憶應答）（圖3－12）。初次應答與再次應答的特點見表3－9。

圖3-12抗體產生的一般規(guī)律示意圖

表3－9比較初次應答與再次應答的特點特點

初次應答再次應答潛伏期長（1－2周）短（1－2天）抗體效價（滴度）低高（為初次應答的幾倍到十幾倍）維持免疫時間短長抗體親和力低高

2.抗體產生規(guī)律的意義抗體產生的一般規(guī)律在醫(yī)學實踐中具有重要的意義：①指導預防接種，制訂最佳計劃免疫方案。②傳染病診斷。③傳染病病情評估。

（二）體液免疫的生物學效應

體液免疫主要是通過抗體發(fā)揮效應，因此，體液免疫清除的抗原為細胞外游離的或細胞表面的抗原，在抗細胞外感染和Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型超敏反應中發(fā)揮免疫效應。1.中和作用2.調理作用

3.激活補體系統(tǒng)

4.ADCC作用

5.黏膜抗感染作用

6.免疫損傷作用

1.中和作用

（1）中和毒素：抗體與相應外毒素結合后，可使外毒素失去了毒性。

（2）中和病毒：抗體與相應病毒結合后，可阻斷病毒進入易感細胞，從而使病毒失去感染能力。

2.調理作用

抗體（IgG）與形影病原微生物結合后，不能直接殺傷病原微生物；但可以通過抗體的Fc段與吞噬細胞結合，從而促進吞噬細胞對病原微生物的吞噬、清除。

3.激活補體系統(tǒng)

抗體與相應抗原（如病原菌）結合可激活補體系統(tǒng)，溶解殺傷病原菌。

4.ADCC作用

抗體IgG與細胞型抗原結合后，通過IgGFc與NK細胞表面的Fc受體結合，殺傷靶細胞，這種需要抗體幫助的殺傷作用，稱為ADCC作用。

5.黏膜抗感染作用分布在呼吸道、消化道等黏膜表面的SIgA與相應的病原體結合，能有效阻止入侵的病原生物穿越黏膜進入黏膜深層組織，發(fā)揮局部抗感染作用。

6.免疫損傷作用在異常情況下，IgE、IgG、IgM、IgA等抗體參與Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型超敏反應，引起機體免疫損傷。

重點提示：體液免疫的生物學效應主要有中和作用、調理作用、激活補體、ADCC作用、黏膜抗感染作用和免疫損傷作用。

三、T細胞介導的免疫應答

T細胞介導的免疫應答稱細胞免疫，其基本過程為T淋巴細胞接受抗原刺激后活化、增殖、分化成效應T細胞（致敏T細胞），效應T細胞再次接觸相同抗原時，通過效應Tc細胞的細胞毒作用及效應Th1細胞釋放細胞因子發(fā)揮細胞免疫效應。（一）效應T細胞的生物學效應（二）細胞免疫的生物學效應

（一）效應T細胞的生物學效應

1.效應Tc細胞的細胞毒作用效應Tc細胞可通過分泌穿孔素、顆粒酶（主要是絲氨酸蛋白酶）等細胞毒性物質，使靶細胞溶解破壞或通過Fas/FasL途徑導致靶細胞凋亡。一個效應Tc細胞在幾小時內可以殺傷數十個靶細胞，自身不受損傷。效應Tc細胞可在下一周期繼續(xù)發(fā)揮作用圖（3－13）。

圖3－13效應Tc細胞的細胞毒作用示意

2.效應Th1細胞介導的炎癥反應效應Th1細胞通過釋放IL-2、IFN-γ和TNF-β等細胞因子，發(fā)揮細胞免疫效應，使局部組織產生以單個核細胞浸潤為主的慢性炎癥反應或遲發(fā)型超敏反應。

（二）細胞免疫的生物學效應

1.抗細胞內感染作用

主要針對胞內寄生菌(如結核桿菌、傷寒桿菌、麻風桿菌等)、病毒、真菌及某些寄生蟲感染。

2.抗腫瘤作用

Tc細胞可直接殺傷帶有相應抗原的腫瘤細胞，該過程受MHCⅠ類分子的限制。有些淋巴因子如腫瘤壞死因子(TNF)、干擾素等在抗腫瘤免疫中也具有一定作用。 3.免疫損傷作用細胞免疫功能異常亦可導致Ⅳ型（遲發(fā)型）超敏反應、移植排斥反應及某些自身免疫性疾病等。體液免疫與細胞免疫的區(qū)別（表3－8）。

表3－8體液免疫與細胞免疫的區(qū)別

區(qū)別點體液免疫細胞免疫介導的細胞

B淋巴細胞

T淋巴細胞主要效應物質

抗體效應Tc細胞、效應Th1細胞針對抗原

細胞表面抗原、細胞外抗原細胞內抗原反應速度

快，數分鐘至數小時內慢，48－72小時后免疫轉移

能能生物學效應

①中和作用

①抗細胞內感染作用 ②調理作用②抗腫瘤作用 ③激活補體系統(tǒng)③免疫損傷作用（Ⅳ型超敏反應） ④ADCC作用 ⑤黏膜抗感染作用

⑥免疫損傷作用（Ⅰ－Ⅲ型超敏反應）

重點提示：細胞免疫的生物學效應主要有抗細胞內感染作用、抗腫瘤作用和免疫損傷作用。

四、免疫耐受與免疫調節(jié)

（一）免疫耐受1.概念免疫耐受是指機體免疫系統(tǒng)接觸某種抗原后所導致的一種特異性免疫無應答或低應答狀態(tài)。免疫耐受具有特異性，只是對誘導產生免疫耐受的抗原形成無應答狀態(tài)，對其他抗原仍具有正常的免疫應答能力。所以它與免疫抑制不同。

2.分類根據免疫耐受形成的特點，它可為天然的，即天然耐受，如胎兒對孕婦的免疫耐受；也可為獲得的，即通過外來的或自身的抗原誘導免疫耐受，稱為獲得性耐受。

3.意義免疫耐受與臨床疾病的發(fā)生、發(fā)展及轉歸密切相關。天然免疫耐受對自身組織抗原不應答，不發(fā)生自身免疫??；病理性的免疫耐受，對感染的病原體或腫瘤細胞抗原不產生特異免疫應答，不能執(zhí)行免疫防衛(wèi)功能，則疾病發(fā)展及遷延。

鏈接

母親懷胎為什么不被排斥胎兒對孕媽媽來說也是一個異物，為什么在母體里，不會被排斥？這就是生理性的自身免疫耐受在起作用。胎盤屏障在其中起主要的作用，胎盤不但能阻止病原微生物和毒性物質的作用，也能阻止免疫細胞的進入，避免發(fā)生排斥反應，如果這種自身免疫耐受被打破，則自身應答性T及B細胞克隆被活化，就會發(fā)生排斥反應，引起流產。

在臨床的一些治療中，有時希望建立免疫耐受，達治療目的，如對同種異體器官或異種器官的移植，若能使受者的T及B細胞對供者的的器官組織特異抗原不發(fā)生應答，則移植物可長期存活。免疫耐受的打破，會致不同臨床后果。生理性的對自身組織抗原耐受的打破，則自身應答性T及B細胞克隆被活化，發(fā)生自身免疫??；反之，打破對感染性病原體及腫瘤的免疫耐受，使適宜的特異性免疫應答得以進行，則會消滅病原體及腫瘤，疾病得以控制及治愈。

重點提示：免疫耐受是指機體免疫系統(tǒng)接觸某種抗原后所導致的一種特異性免疫無應答或低應答狀態(tài)。免疫耐受具有特異性。

（二）免疫調節(jié)免疫調節(jié)機制是維持機體內環(huán)境穩(wěn)定的關鍵，如果免疫調節(jié)功能異常，對自身成分產生強烈的免疫攻擊，造成細胞破壞，功能喪失，就會發(fā)生自身免疫??；如果對外界病原微生物感染不能產生適度的免疫應答，如反應過低可造嚴重感染，反應過強則發(fā)生過敏反應。

機體可通過以下方式來調節(jié)免疫應答：1.抗原、抗體的調節(jié)2.免疫細胞的調節(jié)3.神經－內分泌系統(tǒng)的調節(jié)

1.抗原、抗體的調節(jié)

抗原是啟動免疫應答的首要條件，抗原的性質、劑量、途徑等對免疫應答的類型、強度、持續(xù)時間等具有重要的影響?？贵w是免疫應答的產物，抗體通過清除抗原、抑制Ｂ淋巴細胞活性來抑制免疫應答（即抗體的負反饋作用）。

2.免疫細胞的調節(jié)

免疫應答的調節(jié)由各種免疫細胞的相互作用來完成。如抗原提呈細胞通過提呈啟動免疫應答；Ｔh2細胞分泌細胞因子激活各種免疫細胞，促進免疫應答；Ｔs則分泌細胞因子抑制免疫應答。

3.神經－內分泌系統(tǒng)的調節(jié)神經－內分泌系統(tǒng)通過分泌釋放激素影響免疫應答。如腎上腺皮質激素是具有調節(jié)免疫功能的激素，它 幾乎對所有的免疫細胞都有抑制作用，包括淋巴細胞、巨噬細胞、中性粒細胞和肥大細胞。

重點提示：免疫調節(jié)主要包括抗原的調節(jié)、抗體的調節(jié)、免疫細胞的調節(jié)和神經－內分泌系統(tǒng)的調節(jié)。

第六節(jié)抗感染免疫

抗感染免疫是機體對病原生物的免疫防御功能。包括

非特異性免疫

特異性免疫兩者相互配合，共同發(fā)揮抗病原生物感染的免疫效應。

一、非特異性免疫非特異性免疫是機體在長期的種系發(fā)育和進化過程中，逐漸建立的一系列天然防御功能，又稱天然免疫或固有免疫。其特點是：①生來俱有，同種系不同個體都有，受遺傳基因控制并能傳給后代，具有相對穩(wěn)定性和種的差異；②無特異性，對各種病原生物都有一定的防御功能。③無明顯個體差異。非特異性免疫由屏障結構、固有免疫細胞和固有體液免疫分子組成。

（一）屏障結構1.體表屏障2.血腦屏障3.胎盤屏障

1.體表屏障皮膚和黏膜是機體的主要體表屏障，可起到物理、化學和微生物的屏障作用。（1）物理屏障作用健康完整的皮膚是阻止病原生物入侵的第一道防線。如呼吸道粘膜表面分泌的黏液和不斷向上顫動的纖毛，可使吸入的病原生物黏咳出。排尿、流淚、唾液分泌都有沖洗局部和排出微生物的作用。

（2）化學屏障作用皮膚汗腺分泌的乳酸，皮脂腺分泌的脂肪酸對多種細菌有殺滅作用。黏膜分泌液中的殺菌物質如胃酸對傷寒沙門菌、霍亂弧菌等腸道致病菌有很強的殺菌作用，淚液、唾液等分泌液中含有溶菌酶，能溶解細菌。成年婦女陰道中的乳酸可抑制酵母菌、厭氧菌和革蘭陰性菌生長。（3）微生物屏障作用皮膚黏膜上存在的正常菌群對病原微生物也有拮抗作用，如口腔中唾液鏈球菌能產生H2O2，能殺傷白喉桿菌、腦膜炎球菌；腸道中的大腸桿菌可產生細菌素和酸性產物對某些厭氧菌和革蘭陽性菌具有抑制和殺傷作用。

2.血腦屏障

由軟腦膜、脈絡叢、腦血管及星狀膠質細胞等所構成的膠質膜組成，能阻止病原微生物及其它大分子物質從血液進入腦組織或腦脊液，對中樞神經系統(tǒng)有保護作用。嬰幼兒血腦屏障發(fā)育尚未完善，故易發(fā)生腦膜炎、腦炎等中樞神經感染。

3.胎盤屏障

由母體子宮內膜的基蛻膜和胎兒絨毛膜、部分羊膜組成，可防止病原生物及其有毒產物進入胎兒體內，保護胎兒在宮內的正常發(fā)育。在妊娠3個月以內，胎盤屏障尚未發(fā)育完全，母體感染的細菌、病毒等病原生物易通過胎盤侵入胎兒體內，干擾胎兒正常發(fā)育，導致胎兒畸形、流產甚至死亡。

重點提示：機體的屏障結構主要包括體表屏障、血腦屏障和胎盤屏障。

（二）固有免疫細胞

固有免疫細胞主要包括吞噬細胞、樹突狀細胞、自然殺傷細胞和其他免疫細胞(如各種粒細胞、肥大細胞、血小板、紅細胞)等。病原微生物穿過體表屏障向機體內部入侵、擴散時，將遭到固有免疫細胞的抗感染作用。本節(jié)主要介紹吞噬細胞抗感染作用。

吞噬細胞分為小吞噬細胞，即外周血中的中性粒細胞；大吞噬細胞，即血液中的單核吞噬細胞和組織中的巨噬細胞。血液中的單核細胞和組織中的巨噬細胞構成單核-吞噬細胞系統(tǒng)。由于吞噬細胞膜表面有IgGFc受體、補體C3b受體和胞內有殺菌作用的溶酶體，能有效地殺滅病原生物，因此被稱為專職的吞噬細胞。

吞噬細胞的殺菌過程可分為三個階段：1.吞噬細胞與病原菌接觸2.吞入病原菌3.殺滅、破壞病原菌

1.吞噬細胞與病原菌接觸吞噬細胞與病原菌接觸可以是隨機的；也可以是受趨化因子（如C3a、C5a、C567、組織細胞損傷時釋放的酶類、細菌多糖物質等）作用，使吞噬細胞向感染部位移行集中。此外，C3b、IgG的存在均可將病原菌黏附于吞噬細胞表面，增進吞噬細胞與病原菌接觸。

2.吞入病原菌吞噬細胞吞入病原菌有2種方式，一種方式是吞噬作用，即對較大的顆粒物質如細菌等，由吞噬細胞伸出偽足將病原菌包繞并攝入細胞內，形成吞噬體；另一種方式是吞飲作用，即對病毒等微粒物質接觸后，由細胞膜內陷直接吞入細胞內，形成吞噬體。

3.殺滅、破壞病原菌當吞噬體形成后，吞噬細胞內的溶酶體與之靠近、接觸、相互融合成吞噬溶酶體。溶酶體內的各種水解酶和其他殺菌物質即可發(fā)揮殺滅、溶解及其消化細菌的作用，并將不能消化的殘渣排出吞噬細胞體外（圖3-14）。

圖3-14吞噬細胞吞噬過程的示意圖

吞噬作用后果，有以下三種：（1）完全吞噬：多種病原菌被吞噬后，被徹底殺死、消化，稱完全吞噬。如化膿性球菌被吞噬后，5-10min被殺滅，30-60min被消化。（2）不完全吞噬：有些胞內寄生菌，如結核分枝桿菌、傷寒沙門菌等，在未產生特異性免疫的機體內雖被吞噬，但不被殺死，反而在吞噬細胞內繁殖，或借助吞噬細胞的游走進行擴散，甚至引起吞噬細胞死亡，稱不完全吞噬。（3）造成組織損傷：吞噬細胞在殺死、消化病原菌的過程中，有時可向胞外釋放多種溶酶體酶，這樣會造成鄰近組織的損傷。如損傷腎小球基底膜，引起腎小球腎炎。

重點提示：吞噬細胞的吞噬作用既發(fā)揮抗感染也介導炎癥反應。

（三）固有體液免疫分子固有體液免疫分子種類很多，主要包括補體系統(tǒng)、急性期蛋白、細胞因子、抗菌肽和具有抗菌作用的酶類物質。固有體液免疫分子是正常人體血液、淋巴液等體液中存在的多種抗感染物質，在非特異性免疫中發(fā)揮著重要作用。1.補體系統(tǒng)2.細胞因子3.抗菌肽和酶類物質

1.補體系統(tǒng)（1）補體的概念（2）補體的理化特性（3）補體系統(tǒng)的激活（4）補體系統(tǒng)的生物學作用

（1）補體的概念補體（C）是存在于人和脊椎動物血清、組織液和細胞膜表面的一組與免疫有關、經活化后具有酶活性的蛋白質，由30多種可溶性蛋白和膜蛋白組成，故稱為補體系統(tǒng)。補體不僅參與機體的免疫防御和維持機體的自穩(wěn)狀態(tài)，而且介導免疫損傷。

構成補體系統(tǒng)的30多種成分按其生物學功能可以分為三類。補體固有成分：如C1q、C1r、C1s、C4、C2；MBL、MASP（MBL相關的絲氨酸蛋白酶）；B因子、D因子、P因子等；C3、C5、C6、C7、C8和C9。補體調節(jié)蛋白：C1抑制物、C4結合蛋白、H因子、I因子、促衰變因子等，在補體激活中起增強或抑制作用。補體受體(CR)：指存在于某些細胞表面，介導補體活性片段或調節(jié)蛋白生物學效應，主要包括CR1-CR5、C2aR、C3aR、C4aR等。

重點提示：補體（C）是存在于正常人體液中的一組與免疫有關、經活化后具有酶活性的球蛋白。有30多種可溶性蛋白和膜結合蛋白，故被稱為補體系統(tǒng)。

（2）補體的理化特性補體各成分均為糖蛋白，大多為?球蛋白，約占血清球蛋白總量的10%。在血清中以C3含量最高,D因子含量最低。補體性質很不穩(wěn)定，加熱56℃30min可使補體中大部分組分喪失活性，稱為補體滅活。在室溫下，也易失活，0℃～10℃時活性僅能保持3～4d。故補體應保存于-20℃以下。許多理化因素如紫外線照射、機械振蕩、強酸、強堿、乙醇及蛋白酶等化學物質均易使補體滅活。因此，臨床上檢查補體活性時，應采用新鮮血清。正常人血清中補體含量相對穩(wěn)定，當患有某些疾病時其補體總量或單一成分含量可發(fā)生變化，因而對體液中補體水平的測定，或組織內補體定位觀察，能輔助診斷疾病。

（3）補體系統(tǒng)的激活補體系統(tǒng)有三條激活途徑，即經典途徑、MBL途徑和旁路途徑（圖3-15）。備注：MBL：甘露聚糖結合凝集素；MASP:MBL相關的絲氨酸蛋白酶。圖3-15補體的三條激活途徑示意圖

在微生物感染時補體發(fā)揮作用的順序依次是旁路途徑，MBL途徑，最后是經典途徑。旁路途徑和MBL途徑不需抗原抗體復合物（IC）參與，微生物細胞壁的脂多糖等或炎癥早期急性蛋白及MBL均可直接激活補體。在感染早期，機體沒有產生特異性抗體之前，旁路途徑和MBL途徑對機體的防御均具有重要作用。當經典途徑和MBL途徑活化時，通過C3放大機制也可激活旁路途徑。所以，機體在生理條件下，補體的三條激活途徑是以C3活化為中心密切聯(lián)系的。

三條激活途徑的激活物、參與成分、生物學作用等各有不同（表3-10），但都具有共同的末端通路，即膜攻擊復合物（MAC）的形成及其溶解細胞效應。表3-1１三條補體激活途徑比較比較項目

經典途徑 旁路途徑 MBL途徑激活物

抗原抗體復合物

脂多糖、酵母多糖、葡聚糖、凝聚的IgA和IgG4等物質

MBL、細菌甘露糖殘基起始因子

C1q

C3

MASP參與成分

C1～C9

C3，C5～C9，B因子，D因子，P因子

C2～C9生物學作用

參與特異性體液免疫的效應階段

參與非特異性免疫，感染早期起重要作用

參與非特異性免疫，感染早期起重要作用

（4）補體系統(tǒng)的生物學作用表3-12補體系統(tǒng)的主要生物學作用

補體成分或片段 生物學作用

MAC

溶菌、溶病毒和細胞的細胞毒作用C3b

調理作用、免疫黏附作用C3a、C5a

炎癥介質作用

溶菌、溶病毒和細胞的細胞毒作用補體激活產生MAC，形成穿膜的親水性通道，尰破壞局部磷脂雙層，最終導致細胞崩解。MAC的生物學效應是溶解紅細胞、血小板和有核細胞；參與宿主抗細菌和抗病毒防御機制。

調理作用C3b兩端分別與微生物（細菌、真菌）、呑噬細胞結合，促進其呑噬作用，稱之為調理作用（圖3－16）。

免疫黏附作用C3b將免疫復合物黏附到紅細胞上，便于被呑噬清除（圖3－17）。

炎癥介質作用

C3a、C5a稱為過敏毒素，它們可與肥大細胞、嗜堿粒細胞結合，觸發(fā)其釋放組胺等活性介質，介導局部炎癥反應；C5a還具有趨化作用，能吸引中性粒細胞，使其向炎癥部位聚集，加強炎癥反應；C2a具有激肽樣作用，能增加血管通透性，引起炎癥充血。這些補體活化片段以炎癥反應方式調動機體的各種防御因素，達到協(xié)同作戰(zhàn)，消滅病原生物之目的。

重點提示：補體系統(tǒng)的作用有細胞溶解作用、調理作用、清除免疫