骨髓衰竭性疾病

1、骨髓衰竭癥的鑒別,邵宗鴻 天津醫(yī)科大學總醫(yī)院,骨髓衰竭癥,骨髓造血功能低下導致的血細胞減少癥候群 紅系低下純紅細胞再障 粒系低下粒細胞缺乏 巨核低下血小板減少 全髓低下全血細胞減少 骨髓衰竭癥形態(tài)+功能學概念！ 治療需針對其機制。,骨髓衰竭癥,繼發(fā)性-易鑒別 如腫瘤浸潤、骨髓壞死、放/化療等 原發(fā)疾病特征、明確誘因 原發(fā)性-須謹慎 AA, IRP, PNH, MDS, ICUS 、FA, AHA 后兩者易鑒別。著重闡述前四者的異同。,發(fā)病率,AA 1/10萬 (亞洲，1980s) IRP 2/10萬？ (中國，2005） PNH 0.27/10萬 (中國，1994) MDS 0.3-2.7/1

2、0萬 (亞洲，1991) 3-13/10萬 （歐美，1991-2004）,危險因素,AA 男多于女 病毒感染（EB病毒、肝炎病毒、微小病毒、HIV） 化學物質、放射線接觸 IRP 女性多見，中青年稍多 病原微生物感染、化學物質及過敏原接觸、妊娠 PNH 青壯年居多，亞洲男多于女 MDS 主要發(fā)生于老年人群，男多于女 電離輻射、高壓電磁場等 化學物質接觸如烷化劑、苯、有機溶劑、染發(fā)劑等,發(fā)病機制（關鍵環(huán)節(jié)）,AA 細胞免疫亢進 IRP 體液免疫亢進 PNH 克隆性疾??！+細胞免疫亢進？ MDS 造血單克隆、免疫低監(jiān)視、癌性！,發(fā)病機制,AA 機制探尋：逆水行舟 全血細胞減少 骨髓增生低下 造血細

3、胞過度凋亡 T淋巴細胞功能亢進,和虹，邵宗鴻，何廣勝，等。Th1細胞在再生障礙性貧血發(fā)病機制中的作用。中華血液學雜志，2002，23：574-577,SAA發(fā)病與T細胞異常密切相關,和虹，邵宗鴻，何廣勝，等。Th1細胞在再生障礙性貧血發(fā)病機制中的作用。中華血液學雜志，2002，23：574-577,SAA患者外周血Th1細胞比例增高,1.發(fā)病組Th1細胞比例增加，顯著高于正常對照組(P0.05),何廣勝，邵宗鴻，和虹，等。重型再生障礙性貧血患者骨髓中輔助性T細胞數(shù)量及功能的變化。中華血液學雜志，2004，25：613-616,Th1:Th2比例失衡 、Th1亢進、Th2代償不足,何因素引起T淋

4、巴細胞功能亢進？ DC細胞 T調(diào)控細胞,pDC1細胞數(shù)量增加，pDC1/pDC2比值增高，免疫格局向pDC1偏移,涂梅峰，崔振珠，孫娟，等。重型再生障礙性貧血患者外周血樹突細胞亞群及共刺激分子表達的研究。中華血液學雜志，2006,CD86表達增高，DC呈遞抗原能力增強，致T細胞異常激活,涂梅峰，崔振珠，孫娟，等。重型再生障礙性貧血患者外周血樹突細胞亞群及共刺激分子表達的研究。中華血液學雜志，2006,Th3細胞(CD4+ TGF-+ 細胞)減少,涂梅峰，邵宗鴻，劉鴻，等。重型再生障礙性貧血患者Th3細胞、調(diào)節(jié)T細胞數(shù)量和轉化生長因子1的水平。中華血液學雜志，2006，27：753-756,新發(fā)

5、SAA患者Tr百分率(3.320.81)% 明顯低于 SAA治療未恢復組(7.091.84)%、 SAA恢復組(7.491.27)%、 正常對照組(8.251.96)% （P值均0.05,發(fā)病機制,PNH 克隆性疾病 PIG-A突變 GPI錨連蛋白缺失 細胞免疫亢進？ 低增生 趙明峰，邵宗鴻等。PNH患者細胞免疫功能研究。中國實用內(nèi)科雜志2001；6,發(fā)病機制,MDS 造血單克隆 30%-60%患者有持久的染色體核型異常 30%患者有癌基因激活或抑癌基因失活型突變 免疫低監(jiān)視 T細胞功能相對低下 癌性 高轉白率（20%） Shi J, Shao ZH,et al. Characteristic

6、s of preleukemia.CMJ.2001；1 Shi J, Shao ZH,et al. Leukemia transformation from MDS.CMJ.2002,血象,AA:網(wǎng)織紅細胞、中性粒細胞、血小板均減少，淋巴細胞百分比增高，血細胞形態(tài)無明顯異常，不見幼稚細胞。 IRP：三系或兩系血細胞減少，網(wǎng)織紅細胞或/和中性粒細胞百分比不低,可見血細胞形態(tài)異常（MCV偏大），可見幼稚細胞（晚階段）。 PNH：三系或兩系血細胞減少，網(wǎng)織紅細胞比例多大于正常，可見血細胞形態(tài)異常（MCV偏?。梢娪字杉毎ㄍ黼A段）。 MDS：多見病態(tài)造血特征（ MCV偏大），易見幼稚細胞（早階段）

7、。,骨髓-分類及活檢,AA 增生減低或重度減低，三系均減少，淋巴細胞比例增高 活檢增生減低，主要為非造血細胞（如淋巴細胞）等。 IRP 多為增生活躍或明顯活躍，少數(shù)增生減低，紅系比例不低或巨核不少，可見“紅系造血島”。 活檢可見“灶性”紅系、粒系、巨核系增生表現(xiàn)。 PNH 多增生活躍或明顯活躍，紅系增生旺盛，可見病態(tài)造血。 MDS 一系或多系病態(tài)造血，原始細胞比例增高 活檢可見ALIP或MF現(xiàn)象,免疫特征,AA IRP PNH MDS,AA DC1/DC2 T調(diào)控細胞相對不足3 激活DC1/未激活DC21-2 CD4+ TGF-+ 細胞 CD4+ CD25+ FOXP3+ 細胞 Th1:Th2

8、比例失衡 、Th1亢進、Th2代償不足4-5 型淋巴因子（IL-2、IFN-）水平增高 CD8+CD25+效應T細胞比例增加、功能亢進 破壞骨髓 涂梅峰，崔振珠，孫娟，等。重型再生障礙性貧血患者外周血樹突細胞亞群及共刺激分子表達的研究。中華血液學雜志，2006 何廣勝，邵宗鴻，和虹，等。重型再生障礙性貧血患者骨髓型樹突細胞亞群的變化。中華血液學雜志，2004，25：649-652 涂梅峰，邵宗鴻，劉鴻，等。重型再生障礙性貧血患者Th3細胞、調(diào)節(jié)T細胞數(shù)量和轉化生長因子1的水平。中華血液學雜志，2006，27：753-756 和虹，邵宗鴻，何廣勝，等。Th1細胞在再生障礙性貧血發(fā)病機制中的作用。

9、中華血液學雜志，2002，23：574-577 何廣勝，邵宗鴻，和虹，等。重型再生障礙性貧血患者骨髓中輔助性T細胞數(shù)量及功能的變化。中華血液學雜志，2004，25：613-616,IRP DC21 Th0向Th2極化2 IL-4、IL10 CD5+B淋巴細胞功能亢進3-5 產(chǎn)生針對骨髓未成熟造血細胞的自身抗體破壞骨髓 邵宗鴻。造血功能衰竭性疾病診斷進展。中華血液學雜志。2007，2：5-7 付蓉，邵宗鴻，劉鴻，等。免疫相關性全血細胞減少患者骨髓造血祖細胞增殖功能及輔助性T淋巴細胞功能觀察。中華血液學雜志。2004，25：213-216 邵宗鴻，付蓉。免疫相關性血細胞減少癥一種新認知的疾?。ㄉ希?/p>

10、。中國醫(yī)刊。2005，40：5-8 邢莉民，邵宗鴻，付蓉，等。自身免疫性血細胞減少癥患者骨髓CD5+細胞數(shù)量變化及其臨床意義。中國實用內(nèi)科雜志。2005，25：994-996 付蓉，邵宗鴻，劉鴻，等。免疫相關性全血細胞減少癥患者骨髓B淋巴細胞數(shù)量、功能及凋亡。醫(yī)學研究通訊。2003，32：9-12,PNH CD55- CD59-粒細胞和紅細胞比例高于正常 異常T細胞免疫參與PNH發(fā)病的幾個模型 PIG-A作為靶抗原 GPI錨作為靶抗原 GPI錨連蛋白作為靶抗原 GPI錨連蛋白介導的細胞毒作用,MDS：T細胞功能低下1-2 T細胞成熟障礙 骨髓增殖期細胞含成熟T細胞少，早期T細胞多 隨RA向RA

11、EB進展，骨髓成熟淋巴細胞抗原CD3表達逐步降低 T細胞數(shù)量減少 外周血及骨髓CD3+淋巴細胞較正常人少，CD4+、CD8+細胞均少 邵宗鴻。骨髓增生異常綜合征的發(fā)病機制。中華血液學雜志。2004，25：701-702 王秀麗，邵宗鴻。骨髓增生異常綜合征患者T淋巴細胞功能研究進展。中華血液學雜志。2004，25：59-60,MDS：T細胞功能低下 Th細胞亞型比例異常 Th1/Th2比例減低1 T細胞分泌淋巴因子功能下降 T細胞產(chǎn)生膜IL-2受體水平低于正常 血清中可溶性sIL-2受體水平高于正常 王秀麗，邵宗鴻，姚程，等。骨髓增生異常綜合征患者骨髓T輔助細胞亞群的研究。中華血液學雜志。200

12、5，26：743-745,克隆指標,AA：少數(shù)AA可能有一定遺傳背景 TERT基因雜合性突變1 PRF1穿孔素基因突變2 IRP：染色體核型正常，無克隆造血證據(jù) Yamaguehi H, Calado RT, Ly H, et al. Mutations in TERT, the gene for telomerase reverse transcriptase, in aplastic anemia. N Engl J Med,2005,352(7):1481-1483 Solomou EE, Gibellini F, Stewart B, et al. Perforin gene muta

13、tions in patients with acquired aplastic anemia.,克隆指標,PNH CD55-,CD59- PIG-A突變 MDS 染色體異常核型數(shù)量 多指標診斷,王化泉，邵宗鴻，曹燕然，等。染色體核型數(shù)量與骨髓增生異常綜合征進展和預后相關性研究。中華血液學雜志。2006，27：28-31,八項指標（轉白相對危險度） 骨髓原始粒細胞或原幼單核細胞0.02（9.11） 髓系細胞分化指數(shù)1.8（6.50） 骨髓涂片可見或經(jīng)微巨核酶標證實有淋巴樣微巨核細胞 （4.55） 外周血出現(xiàn)幼稚粒細胞 （4.40） 骨髓有核紅細胞糖原染色（PAS）陽性 （4.26） 有典型染色

14、體核型異常（2.87） 骨髓造血干祖細胞體外培養(yǎng)粒單核細胞系集簇與集落的比4.0（2.14） 染色體單體互換（SCD）陰性 曹燕然，邵宗鴻，施均，等。骨髓增生異常綜合征多指標綜合診斷的前瞻性研究。中國實用內(nèi)科雜志，2006，26（15）：1145-1147 維也納標準-不謀而合！,治療反應,AA：對細胞免疫抑制劑反應好 IRP：對體液免疫抑制劑反應好 PNH：對阻斷補體激活或降低PNH克隆符荷有效；低增生者對細胞免疫抑制劑有反應 MDS：對降低或清除MDS克隆負荷反應好,治療-AA,1.免疫抑制治療 ATG/ALG 馬、兔、豬等，法國馬10-15mg kg- 1d 1，德國兔3-5 mg kg

15、- 1d 1，療程5天 用前應做過敏試驗 用后一周可出現(xiàn)血清病反應 多與CsA、雄激素、造血刺激因子合用 起效時間：6-9個月，個別可早或晚 聯(lián)合方案有效率80%,治療-AA,1.免疫抑制治療 CsA 常規(guī)用量3-5mg kg- 1d 1 小劑量長療程鞏固 與ATG/ALG有互補作用，故聯(lián)用效佳 副反應：消化道反應、齒齦增生、肝腎功能損害等,治療-AA,1.免疫抑制治療 腎上腺皮質激素 1mg kg- 1d 1 于ATG/ALG后15天開始逐步減藥，31天減完 大劑量靜脈免疫球蛋白(HDIVIG) 與CsA、雄激素合用療效40%-70% 400mg kg- 1d 1，5天,治療-AA,2.免疫

16、支持治療 小劑量靜脈免疫球蛋白(LDIVIG) 2.5-5g/d 胸腺肽 適于AA合并各型病毒性肝炎 20-40mg/d 白膜輸注 每次10-20U，最好連輸2-3d,治療-IRP,1.去癥治療 糾正貧血 控制出血 預防、控制感染 維護重要臟器功能,治療-IRP,2.治本治療 免疫抑制-非細胞毒類 腎上腺皮質激素：0.5-1.0mg kg- 1d 1，血象正常后逐漸減量 靜脈丙種球蛋白：沖擊治療可0.4mg kg- 1d 1 CsA：0.5-3.0mg kg- 1d 1，小劑量長療程 CD20單抗(美羅華)：適用于CD20+淋巴細胞增多者，每次375mg/m2，每月1次,治療-IRP,2.治本

17、治療 免疫抑制-細胞毒類 長春新堿（VCR） 環(huán)磷酰胺（CTX） 氟達拉濱,治療-IRP,2.治本治療 促造血治療 G-CSF、GM-CSF、EPO、TPO等 雄激素 補充造血原料：葉酸、維生素B12等,治療-PNH,常規(guī)治療 腎上腺皮質激素、雄激素、輸血及抗凝等 抗T細胞的免疫抑制治療 如CsA等 對低增生PNH療效較好,治療-PNH,化療 DA或HA是治療難治、復發(fā)性PNH較為安全、有效的方法1 8 例患者化療均有效,所有患者腎上腺糖皮質激素的用量較化療前減少66%100%(中位數(shù)75 %) 。 6 例檢查PNH克隆患者治療后5例PNH細胞比例明顯減少,1 例無變化。 6 例溶血指標明顯好轉。 8 例患者經(jīng)治療后2 例進步,6 例明顯進步。 7 例依賴輸血者中6 例脫離輸血。 未發(fā)現(xiàn)嚴重的不良反應。 1. 曹燕然，邵宗鴻，賈海蓉，等。DA或HA方案治療難治、復發(fā)性陣發(fā)性睡眠型血紅蛋白尿癥的初步觀察。中華血液學雜志，2004，25：202-204,治療-MDS,根據(jù)向AML進展風險分層治療 低風險 促造血、免疫調(diào)節(jié)、輸血支持等 高風險 化療 47例患者中，29.85%CR(14/47)，21.3%PR(10-47)，總 有效率51.1% DA的CR率(38.7%)和總有效率(61.3%)顯著高于H