抗慢性心功能不全藥(已打印,藥理學(xué))

1、.,抗慢性心功能不全藥 Treatment of chronic or congestive heart failure,.,慢性心功能不全 （chronic or congestive heart failure，CHF）,多種病因引起的心臟疾病的終末階段。由于心臟泵血功能低下，心排出量絕對/相對減少，不能滿足機體、組織所需的一種病理狀態(tài)，同時又是一種超負荷心臟病, 心肌收縮/舒張功能下降，最終致體/肺循環(huán)淤血，稱為CHF。,.,病因,各種原因引起的心臟負荷加重和心肌病變都可導(dǎo)致慢性心功能不全。,.,加重心臟負荷的疾病:,二尖瓣和主動脈瓣閉鎖不全或狹窄肺動脈狹窄 高血壓病 肺動脈高壓（如肺氣

2、腫） 甲狀腺功能亢進 嚴重貧血,.,心肌病變 :,風(fēng)濕性或病毒性心肌炎 心肌?。ㄈ缈松讲。?心肌缺血或梗塞（冠心?。?心肌代謝障礙（維生素B1缺乏）,.,慢性心功能不全早期,代償機制: 心肌增生肥厚 反射性興奮交感神經(jīng) 激活腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng) 使心輸出量和血壓適應(yīng)組織代謝的需要，稱為代償期。,.,慢性心功能不全失代償期,代償功能有限，過強的代償會加重心臟負擔(dān)，使心肌收縮和舒張功能進一步降低，形成惡性循環(huán)，最終導(dǎo)致失代償，使動脈系統(tǒng)供血不足，靜脈系統(tǒng)瘀血，產(chǎn)生一系列癥狀。,.,影響心功能的幾種因素：,1. 收縮性 收縮性由興奮收縮偶聯(lián)決定，關(guān)鍵物質(zhì)是鈣。心肌細胞內(nèi)鈣增多，收縮性增強，相反則

3、減弱。 收縮性反映在收縮時心肌的張力和肌纖維縮短的速率上。 心功能不全時，心肌的收縮性下降。,.,影響心功能的幾種因素：,2. 心率 每分輸出量是每搏輸出量與心率的乘積。 心率加快在一定范圍內(nèi)能增加每分輸出量，但超過一定限度，如超過120次/分，反而使每分輸出量減少。 心功能不全時，心率是加快的。,.,影響心功能的幾種因素：,3. 前負荷 肌纖維在收縮前受到的牽引力，即肌纖維處于被拉長的狀態(tài)，在一定的初長度下進入收縮。 心肌的初長度取決于收縮前進入心室的血液量，或由這些血量在心室內(nèi)所形成的側(cè)壓力。 心功能不全時，前負荷增加。,.,影響心功能的幾種因素：,4. 后負荷 是肌纖維在收縮時所遇到的負

4、荷或阻力，后負荷能阻礙肌肉收縮時的縮短。 對心室肌而言，后負荷是主動脈壓或全身血管阻力。 心功能不全時，后負荷常有所增加。,心 肌 病 變,心臟前、后負荷,交感神經(jīng)系統(tǒng)激活,（擴血管藥）,（利尿藥，醛固酮受體拮抗劑）,(ACEI，AT1拮抗藥),（受體阻斷藥）,(ACEI),（正性肌力藥物）,CHF的病理生理機制及藥物作用環(huán)節(jié),.,治療CHF藥物的分類,作用于血管緊張素系統(tǒng)的藥物 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥 卡托普利等 血管緊張素受體阻斷藥 氯沙坦、纈沙坦等 強心苷類 地高辛等 利尿藥 噻嗪類 受體阻斷藥 美托洛爾等 血管擴張藥 硝普鈉等,.,治療CHF藥物的分類,其他治療CHF藥 受體激動藥：多

5、巴酚丁胺 多巴胺類：異波帕明 磷酸二酯酶抑制劑：氨力農(nóng)、米力農(nóng) 鈣增敏劑：匹莫苯 鈣通道阻滯藥：氨氯地平,.,血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥 卡托普利(captopril)、依那普利(enalapril)等,抗CHF的作用機制 抑制AngI轉(zhuǎn)化酶的活性： AngII生成 降低兒茶酚胺、加壓素、ET1含量,恢復(fù)下調(diào)1 緩激肽（可促NO及PGI2產(chǎn)生）降解 醛固酮生成；恢復(fù)心鈉肽含量及清除自由基 改善血流動力學(xué)：全身血管阻力，CO，室 壁張力，腎血流等。 抑制并逆轉(zhuǎn)心肌肥厚及心室重構(gòu),效應(yīng),AT1受體,ACE,Ang原,Ang,Ang ,腎素,糜酶,醛固酮,促生長 促心肌肥厚,ACEI,醛固酮受體,螺內(nèi)酯

6、,AT1受體 拮抗藥,緩激肽,失活肽,NO,PGI2,ACE,RAS,激肽系統(tǒng),作用于RAS系統(tǒng)藥物主要作用,抗血管增殖,抗生長,.,ACEI逆轉(zhuǎn)重構(gòu)肥厚的機制,心肌及血管平滑肌都含有原癌基因，參與細胞生長、分化、增生的調(diào)控。 1、ACEI AngII 細胞內(nèi)DNA，RNA含 量 蛋白質(zhì)合成促生長作用 2、ACEI AngII 原癌基因c-fos, c-myc, c-jun表達 細胞生長增殖,.,AngII受體(AT1)拮抗藥抗CHF特點,不僅拮抗ACE途徑產(chǎn)生的Ang，同樣拮抗非 ACE 途徑(食糜酶)產(chǎn)生的Ang； 不良反應(yīng)少，不易引起咳嗽、血管神經(jīng)性水腫等 抗CHF作用類似ACEI，降低

7、患者再住院率和病死率 藥物有：氯沙坦（losartar）, 維沙坦（又稱纈沙坦,valsartan）, 伊白沙坦（irbesartan）,.,強心苷類 cardiac glycosides,來源于玄參科和夾竹桃科植物如紫花洋地黃，毛花洋地黃，黃花夾竹桃等，故又稱洋地黃類(digitalis)藥物。臨床常用的有地高辛(digoxin),洋地黃毒苷(digitoxin)及毛花苷C(cedilanide)。,甾核 Steroid,不飽和內(nèi)酯環(huán) Lactone ring,三分子洋地黃毒糖 tri-digitoxose (苷元的作用強度和時間）,Chemical structure of Digoxin

8、,苷元 aglycone (正性肌力),（C3 、C14) OH；C17具構(gòu)型。否則苷元失去強心作用。,.,不同強心苷類甾核上的羥基數(shù)與體內(nèi)過程比較表 藥物 羥基 吸收率 蛋白結(jié)合 肝腸循環(huán) 生物轉(zhuǎn)化 腎排出 血漿 (%) (%) (%) (%) (%) t1/2 洋地黃毒苷 1 90100 97 27 3070 10 57d 地高辛 2 6085 45ng/ml -停藥； 3.注意藥物相互作用： 奎尼?。?0%患者血藥濃度提高一倍合用時減少地高辛用量 30-50%。 排鉀利尿藥：低血鉀 加重毒性，注意補鉀； 鈣阻滯劑：維拉帕米抑制地高辛經(jīng)腎小管分泌減量50%； 肝藥酶誘導(dǎo)劑：消膽胺類樹脂-吸

9、附劑-血藥濃度。,【中毒預(yù)防措施】,.,利尿藥(Diuretics),1. Effects on CHF 血容量 前負荷 血管擴張 后負荷 （促鈉，血管 內(nèi)Ca2+） 2. Clinical uses： 輕度CHF： 噻嗪類 急性或嚴重CHF：呋塞米 /螺內(nèi)酯,.,血管擴張藥,特點： （1）易產(chǎn)生耐受性，作用短，長期療效不佳 （2）不良反應(yīng)多：反射性心率加快，體位性低血壓，水鈉潴留等； （3）主要用于對正性肌力藥物，利尿藥無效的頑固性心衰病人。,.,血管擴張藥,【抗CHF機制】 擴張V回心血量心臟前負荷肺淤血；（用于肺壓明顯升高，肺淤血明顯者） 擴張小A外周阻力后負荷COA供血(用于CO明顯減

10、少而外周阻力升高者） 硝酸甘油：主要擴V。肼屈嗪：主要擴A。 硝普鈉：擴A、V。哌唑嗪：擴A、V。,.,-Blocker,【Effect and Mechanism】 拮抗CHF時過高的交感神經(jīng)活性 （HR、心肌收縮力、腎素分泌 、 RAS） 上調(diào)受體，抗心律失常 卡維地洛兼有阻斷受體、抗生長及抗氧自由基等作用，長期應(yīng)用降低死亡率，提高生存率。 可選用的受體藥物：拉貝洛爾（labetalol）、卡維洛爾（carvedilol）、比索洛爾（bisoprolol）,.,Clinical Uses: 用于心功能-級的患者，基礎(chǔ)病因為擴張型心肌病者尤為合適 用于已采取了標準的利尿劑+ACEI+digo

11、xin治療的非臥床的、穩(wěn)定的心衰患者。 注意： 應(yīng)用初期可出現(xiàn)（第3-5周內(nèi)）心功能惡化，須小量給藥，逐漸增量到最大耐受劑量（數(shù)月內(nèi)）。 不能突停。,-Blocker,.,其他抗CHF藥物,磷酸二酯酶抑制藥 抑制磷酸二酯 (PDE ) cAMP正 性肌力和擴血管外周阻力心輸出量。 用于心衰短時間的支持療法，尤其對強心苷、 利尿藥、擴血管藥反應(yīng)差者。 長期應(yīng)用可增加死亡率，縮短生存時間。 氨力農(nóng)(amrinone) 、米力農(nóng)(milrinone),.,鈣通道阻滯藥（CCB）,短效CCB如硝苯地平等可使CHF惡化，增加CHF者的病死率，不適于CHF治療 長效CCB如氨氯地平等作用出現(xiàn)緩慢而持久，在治療CHF時不伴有不利的神經(jīng)激素方面作用，且可逆轉(zhuǎn)心肌肥厚。,.,鈣增敏劑,增加肌鈣蛋白C對鈣離子敏感性，增加收縮力但 不增加能量消耗，但具舒張延緩和提高舒張期張 力副作用。多數(shù)還兼具PDE抑制作用 常用藥：匹莫苯、硫馬唑、噻唑嗪酮 受體激動藥 多巴酚丁胺、異波帕胺,心力衰竭治療建議概要（2002） 不同心功能分級心力衰竭患者的治療 心功能級：控制危險因素；ACE抑制劑。 心功能級：ACE抑制劑；利尿劑；-受體阻滯劑；地高辛用或不用。 心功能級：ACE抑制劑；利尿劑；-受體