仿制品與原研藥物的區(qū)別

1、易瑞沙：品質(zhì)決定療效,審批編號：443,388.022 有效期：年月14日年月3日,僅供醫(yī)學(xué)專業(yè)人士參考,vs. 仿制品篇,主要內(nèi)容,原研藥：藥物發(fā)現(xiàn)及研發(fā)過程,美國哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院研究人員從PDR中, 檢查了1975-1999年所有FDA批準(zhǔn)上市的新藥共548個(gè)，其中20%藥品曾受到警告或撤出市場,Lasser KE, et al. JAMA 2002; 287(17):2215-2220.,仿制藥不等同于原研藥,國家藥品安全“十二五”規(guī)劃,生物等效并不完全等于臨床等效,黃浪等. 北方藥學(xué) 2011; 8(8):83-84. 國家食品藥品監(jiān)督管理總局. 以藥動(dòng)學(xué)參數(shù)為終點(diǎn)評價(jià)指標(biāo)的化學(xué)藥物仿制

2、藥人體生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原EB/OL. (2016-03-18)2016-03-21. ,即使生物等效，不等同于臨床等效,田晶. 中國藥店 2014; (20) http:/WWW.CQVIP.COM/qk/83667X/201420/662768278.HTML:中國藥店2014年第20月12-13頁,生物等效性不等于臨床等效性：舉例,Carter BL, et al. Pharmacotherapy 1993; 13(4):359-368.,生物等效性試驗(yàn)本身存在的問題,高變異藥物：如是高變異藥物則常規(guī)的試驗(yàn)設(shè)計(jì)不適應(yīng)，如樣本量與置信區(qū)間的設(shè)置等，需要進(jìn)行相應(yīng)的調(diào)整 檢視藥物測定方法的

3、驗(yàn)證情況：如測定方法的特異性與敏感性如何，如方法學(xué)存在問題，考慮完善或變更藥物的測定方法 參比制劑的質(zhì)量：由于參比制劑的質(zhì)量問題而出現(xiàn)“不等效”結(jié)果，導(dǎo)致更換參比制劑重新進(jìn)行試驗(yàn)的情況也有發(fā)生 生物樣本采集點(diǎn)的選擇是否科學(xué)合理 統(tǒng)計(jì)分析方法錯(cuò)誤,趙建中. 中國執(zhí)業(yè)藥師 2008; 5(11):33-35.,生物等效性試驗(yàn)開展過程中發(fā)現(xiàn)的問題,藥物制劑體外一致性評價(jià)不充分，很多藥廠在開展體內(nèi)生物等效性試驗(yàn)前未進(jìn)行系統(tǒng)的溶出度試驗(yàn)考察，生物等效性試驗(yàn)失敗后，再進(jìn)行體外溶出度的比較試驗(yàn)尋找原因 由于受試者例數(shù)不夠?qū)е聼o法判斷制劑是否等效，有些藥廠無法接受由于受試者例數(shù)增加所帶來的支出 參比制劑選擇的

4、困難，有些原研藥品雖然獲得了進(jìn)口許可，但無法在市場買到,張逸凡，鐘大放. 中國新藥雜志 2014; 23(13):1501-1505.,原研藥和仿制藥在研發(fā)、制藥、療效等各個(gè)層面均存在較大差異,原研藥經(jīng)過對成千上萬種 化合物層層篩選和嚴(yán)格的臨床前 和臨床試驗(yàn)才得以獲準(zhǔn)上市,原研藥的制備需復(fù)雜精準(zhǔn)的工藝， 仿制品僅復(fù)制原研藥主要成分的分子結(jié)構(gòu)，其余成分的添加和生產(chǎn)工藝不盡相同,仿制藥在上市前缺乏足夠有力的臨床數(shù)據(jù)，使得大部分仿制藥與原研藥在臨床療效方面是有區(qū)別的,研發(fā),制藥,療效,原研藥在臨床上占有不可取代的重要地位,李新剛，趙志剛. 藥品評價(jià) 2013; 10(12):8-21. 安斯泰來專欄

5、.中華器官移植雜志 2009;30(1).； Fusier I, et al. Pharm World Sci 2003; 25(4):152-155.,主要內(nèi)容,影響仿制藥物臨床療效的因素,楊濤等. 中國藥學(xué)雜志 2010; 45(19):1446-1450.,仿制藥療效的影響因素：輔料與雜質(zhì),原研藥和仿制藥的非活性成分之間可能存在差異1 一些藥用輔料已知具有副作用或者禁忌1,1.Fusier I, et al. Pharm World Sci 2003; 25(4):152-155. 2. Al Ameri MN, et al. Results Pharma Sci 2011; 2:1-8

6、.,仿制藥療效的影響因素：晶型,不同晶型的同一藥物在溶解度、溶出速率、熔點(diǎn)、密度、硬度、外觀以及生物有效性等方面有顯著差異，從而影響藥物的穩(wěn)定性、生物利用度及療效的發(fā)揮1 以Fujimura等人研究美羅培南為例，仿制藥的晶體顆粒大小至少是原研藥的兩倍以上，晶體顆粒大小影響藥物的溶解度等理化性質(zhì)2,1. 楊濤等. 中國藥學(xué)雜志 2010; 45(19):1446-1450. 2. Fujimura S, Watanabe A. J Infect Chemother 2012; 18(4):421-427.,晶型的差異影響藥物的溶出時(shí)間：美羅培南為例,仿制藥的溶解時(shí)間約為原研藥的2-4倍 (82.

7、2秒 vs 20.8秒, P0.001),Fujimura S, Watanabe A. J Infect Chemother 2012; 18(4):421-427.,晶型的差異影響藥物的穩(wěn)定性：原研艾司奧美拉唑?yàn)槔?原研艾司奧美拉唑鎂鹽三水合物專利藥用晶型的穩(wěn)定性高,林青等. 中國醫(yī)藥工業(yè)雜志 2014; 45(4):377-380.,晶型的差異影響藥物療效：原研伊馬替尼為例,原研伊馬替尼(晶形)換用晶型仿制品治療CML患者快速進(jìn)展至晚期，且療效喪失,AP：加速期；BC：急變期；患者至少接受9個(gè)月仿制品治療 Alwan A, et al. 2011 European Hematology

8、Association, Annual Meeting Abstract 1219.,仿制藥療效的影響因素：制劑,藥物制劑的穩(wěn)定性是評價(jià)藥物有效性和安全性的重要指標(biāo)之一，也是核定藥物保質(zhì)時(shí)間的重要指標(biāo)，直接關(guān)系到藥品的質(zhì)量和臨床療效 對藥物制劑的質(zhì)量要求，首先是能夠保證藥物以有效濃度到達(dá)作用部位發(fā)揮作用，而且還要保證藥物在有效期內(nèi)可以穩(wěn)定的發(fā)揮作用 藥物制劑不穩(wěn)定可能會引起藥物化學(xué)成分含量下降，使藥物有效性降低，而且還可能產(chǎn)生毒性或不良反應(yīng)，導(dǎo)致藥物安全性下降。由此可見，制劑的穩(wěn)定性對藥物的有效性與安全性也尤為重要 影響藥物制劑穩(wěn)定性的因素眾多，如溫度、濕度、光照、包裝材料等，許多仿制藥物在制

9、劑穩(wěn)定性方面達(dá)不到專利藥物水平，從而致使藥物的臨床療效與安全性產(chǎn)生差異。因此,藥物制劑的穩(wěn)定性也成為了影響仿制藥物療效的因素之一,楊濤等. 中國藥學(xué)雜志 2010; 45(19):1446-1450.,主要內(nèi)容,易瑞沙：靶向治療經(jīng)典載入福布斯雜志,易瑞沙：開創(chuàng)肺癌靶向治療，驅(qū)動(dòng)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)發(fā)展,Tan CS, et al. Lancet Oncol 2015; 16:e447-e459.,易瑞沙：一馬當(dāng)先，造福中國晚期肺癌患者,1. 石遠(yuǎn)凱, 孫燕. 中華醫(yī)學(xué)雜志 2015; 95(8):564-569. 2. 中華慈善年鑒. 3. Mok TS et al. N Engl J Med 2009,

10、 361:947-957. 4. 易瑞沙中國產(chǎn)品說明書 2015.5. Shi YK, et. al. J Thorac Oncol 2014; 9(2):154-162.6. 國家醫(yī)保文件,易瑞沙在中國上市后的OS是上市前的2.37倍,Liu YT, et al. Thorac Cancer 2015; 6(5):636-642.,易瑞沙符合各類GMP標(biāo)準(zhǔn)，品質(zhì)全球領(lǐng)先,以易瑞沙為例： 原料生廠企業(yè)在英國，每月英國工廠質(zhì)控實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行上萬次分析；在生廠區(qū)域，每年監(jiān)控的空氣與表面微生物標(biāo)本達(dá)幾十萬份,易瑞沙專利保護(hù),化合物專利有效期：2016年4月23日 制劑專利有效期：2023年2月24日,不

11、是所有的吉非替尼都是易瑞沙！,總 結(jié),仿制藥無論在研發(fā)周期、臨床評價(jià)方法、質(zhì)量和應(yīng)用上都與原研藥不同 影響仿制藥質(zhì)量和療效的因素包括化合物、藥物制劑、處方輔料、晶型等，決定了仿制藥與原研藥之間的療效差距 原研吉非替尼的研發(fā)過程及優(yōu)勢：易瑞沙造就多個(gè)肺癌靶向藥物第一，療效和品質(zhì)都值得信賴,適應(yīng)癥 本品單藥適用于表皮生長因子受體(EGFR)基因具有敏感突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者的一線治療(見【注意事項(xiàng)】)。 本品單藥適用于治療既往接受過化學(xué)治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)。 用法用量 本品的推薦劑量為250mg(1片)，一日1次，口服，空腹或與食物同服。如

12、果漏服本品一次，應(yīng)在患者記起后盡快服用。如果距離下次服藥時(shí)間不足12小時(shí)，則患者不應(yīng)再服用漏服的藥物。患者不可為了彌補(bǔ)漏服的劑量而服用加倍的劑量(一次服用兩倍劑量)。 當(dāng)不能整個(gè)片劑給藥時(shí)，例如患者只能吞咽液體，可將片劑分散于水中。片劑應(yīng)分散于半杯飲用水中(非碳酸飲料)無需壓碎，攪拌至完全分散(約需15分鐘)，即刻飲下藥液。以半杯水沖洗杯子，飲下洗液。也可通過鼻胃管給予該藥液。 無需因下述情況不同調(diào)整給藥劑量：年齡，體重，性別，種族，腎功能，因肝轉(zhuǎn)移而引起的中至重度肝功能損害。 劑量調(diào)整：當(dāng)患者出現(xiàn)不能耐受的腹瀉或皮膚不良反應(yīng)時(shí)，可通過短期暫停治療(最多14天)解決，隨后恢復(fù)每天250mg的劑

13、量 (見不良反應(yīng))。 不良反應(yīng) 最常見(發(fā)生率20%以上)的藥物不良反應(yīng)(ADRs)為腹瀉和皮膚反應(yīng)(包括皮疹、痤瘡、皮膚干燥和瘙癢)，一般見于服藥后的第一個(gè)月內(nèi)，通常是可逆性的。大約10% 的患者出現(xiàn)嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)(按照美國國立癌癥研究所NCI通用毒性評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)CTC3或4級)。因ADR停止治療的患者有約3%。詳見產(chǎn)品說明書。,易瑞沙簡明處方,禁忌 己知對該活性物質(zhì)或該產(chǎn)品任一賦形劑有嚴(yán)重過敏反應(yīng)者。 注意事項(xiàng) 當(dāng)考慮本品用于晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的一線治療時(shí)，推薦對所有患者的腫瘤組織進(jìn)行EGFR突變檢測。如果腫瘤標(biāo)本不可評估，則可使用從血液(血漿)標(biāo)本中獲得的循環(huán)腫瘤DNA(ctDN

14、A)。 只能使用經(jīng)論證可用于測定腫瘤或ctDNA的EGFR突變狀態(tài)的檢測方法，檢測方法須穩(wěn)定、可靠并且靈敏，以避免出現(xiàn)假陰性或假陽性的測定結(jié)果。 非吸煙、組織學(xué)類型為腺癌、女性或亞裔更可能從本品的治療中獲益。這些臨床特點(diǎn)也和較高的腫瘤EGFR突變陽性率相關(guān)。 觀察到接受本品治療的患者發(fā)生間質(zhì)性肺病，可急性發(fā)作，有死亡病例報(bào)告(見不良反應(yīng))。如果患者呼吸道癥狀惡化，如呼吸困難，咳嗽，發(fā)熱，應(yīng)中斷本品治療，立即進(jìn)行檢查。當(dāng)證實(shí)有間質(zhì)性肺病時(shí)，應(yīng)停止使用本品，并對患者進(jìn)行相應(yīng)的治療。 已觀察到肝功能檢查異常(包括丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高，天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高，膽紅素升高)(見不良反應(yīng)), 偶見有表現(xiàn)為肝炎。已有肝衰竭的個(gè)例報(bào)告，其中某些是致死性病例。因此，建議定期檢查肝功能。 肝轉(zhuǎn)氨酶輕中度升高的患者應(yīng)慎用本品。如果肝轉(zhuǎn)氨酶升高加重，應(yīng)考慮停藥。 已報(bào)道在服用華法林的一些患者中出現(xiàn)INR (International Normalised Ratio, 國際標(biāo)準(zhǔn)化比率)升高及/或出血事件(見不良反應(yīng))。服用華法林的患者應(yīng)定期監(jiān)測凝血酶原時(shí)間或INR 的改變。能顯著而持續(xù)升高胃pH的藥物，可能降低吉非替尼的平均血漿濃度從而可能降低吉非替尼療效(見藥物相互作用)。 僅供醫(yī)藥專業(yè)人士參考