藥理毒理和新藥報(bào)批.ppt

1、藥理毒理與新藥報(bào)批 謹(jǐn)以此獻(xiàn)給從事新藥報(bào)批工作的同志們，希望能引起對新藥報(bào)批中藥理、毒理和臨床資料的重視,新藥報(bào)批是一個(gè)艱苦的腦力勞動(dòng)和體力勞動(dòng)過程，也是一個(gè)漫長的等待的過程，有時(shí)等來的是喜悅，有時(shí)等來的卻是失望 對一個(gè)公司而言，一個(gè)新藥報(bào)批失敗的影響，少則雪上加霜，大則股票下跌，甚至是破產(chǎn)!,我已經(jīng)從事新藥報(bào)批的藥理、毒理和臨床資料的翻譯整理工作15年，新藥研發(fā)公司層出更迭， 一些原先很火的公司已經(jīng)在我的記憶中淡忘，甚至是消失，也有一些公司生存至今，甚至是興旺發(fā)達(dá)，更有一些新的公司正嶄露頭角，似乎有青出于藍(lán)而勝于藍(lán)之意。新藥報(bào)批的大熔爐里在培養(yǎng)著一批人，鍛煉著一批人，也在淘汰著一批人。,而就

2、新藥報(bào)批而言，人們往往最不重視的環(huán)節(jié)是藥理毒理資料，認(rèn)為資料都是現(xiàn)成的，自己或者找人翻譯一下就可以了。其實(shí)大不為然! 據(jù)二手消息，在一個(gè)可能被批準(zhǔn)上臨床的品種中，假如有10份申報(bào)材料，可能被批準(zhǔn)的會(huì)控制在4-6份，剩下的被淘汰的依據(jù)是什么呢?不就是有效性、安全性和質(zhì)量可控性嗎?而質(zhì)量可控性一般來說大家的水平是一樣的。假如你的藥理毒理資料比別人差一些，結(jié)果就可想而知了。這與高考是通過高分錄取的情況是一樣的。,說實(shí)在的，我大不了等多是個(gè)翻譯藥理毒理資料的熟練工！不敢與在座的各位比高低，承蒙大家的寬恕能夠讓我這里多言! 我今天暫時(shí)放下手頭的活來總結(jié)這些東西，只是想把自己所經(jīng)歷的一些事情寫出來，這些都

3、是有關(guān)藥理毒理的事情，或許大家能從中受益，少走一些彎路。 首先自我介紹一下：,研究生畢業(yè)于軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物所,2001年取得藥理學(xué)副研究員職稱,是執(zhí)業(yè)藥師,也是執(zhí)業(yè)醫(yī)師,英語對專業(yè)沒有構(gòu)成壓力,雖然沒有考試，但是估計(jì)日語也不會(huì)對我的專業(yè)構(gòu)成壓力。,在醫(yī)院內(nèi)科呆過(3年)；,在軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物所呆過(3年)，負(fù)責(zé)GLP中的皮膚毒理安全性評價(jià)工作；,在大恒倍生藥廠呆過(2年)，負(fù)責(zé)藥廠制劑室工作；,在新藥研發(fā)單位1-東方綠原科技發(fā)展有限公司呆過(1年)，負(fù)責(zé)化學(xué)藥物的藥理毒理資料的書寫工作；,在新藥研發(fā)單位2-北京三元基因工程有限公司呆過(1年)，負(fù)責(zé)基因工程藥物的藥理毒理資料的書寫工作；,之

4、后因?yàn)槁犈笥颜f，我翻譯整理的藥理毒理資料還不算差，一直為朋友做藥理毒理資料書寫工作。 或許是因?yàn)楣ぷ鹘?jīng)歷以及學(xué)歷背景幫助了我，使得我的工作得心應(yīng)手！,嘔心瀝血15年的打造，已經(jīng)與江蘇恒瑞、江蘇揚(yáng)子江藥業(yè)、哈藥集團(tuán)和北醫(yī)藥學(xué)院等全國70多家藥廠或藥物研發(fā)公司建立過合作伙伴關(guān)系，申報(bào)藥400多個(gè)(含3類和6類和進(jìn)口注冊)，這些資料幾乎未出現(xiàn)反饋問題(有問題的頭孢西銅和西他沙星以下會(huì)分析到，還有其他對方非要做的資料經(jīng)協(xié)商的除外)。,大家都很清楚，新藥報(bào)批成功的過程，就是在許可(無專利問題)的情況下，有效性、安全性和質(zhì)量可控性達(dá)標(biāo)的過程。,首先從一個(gè)發(fā)問說起，新藥報(bào)批資料中， 什么是最重要的? 我認(rèn)為

5、：當(dāng)然是涉及到藥品的有效性和安全性資料!按有效性、安全性和質(zhì)量可控性的排序兩者位于前二！,有效性和安全性為何這么重要呢？從哪里能反應(yīng)出來呢？翻開任何一個(gè)在美國上市的藥品說明書首頁看看，你就明白了！,參考譯文是：這些處方的要點(diǎn)并不包括所有安全和有效使用托伐普坦所需的資料。見完整處方資料。,有效性和安全性在哪里能體現(xiàn)出來呢? 一句話:包括圖表的所有相關(guān)數(shù)據(jù)資料。,新藥的有效性和安全性資料說白了就是藥理和毒理資料。,新藥的有效性和安全性資料說白了就是藥理和毒理資料。,大家仿得最多的藥就是3類藥，3類藥就是國外已經(jīng)上市，國內(nèi)尚上市的藥。我就從3類藥的藥理毒理資料說起。,首先是查找項(xiàng)目資料的完整性：就是

6、按3類申報(bào)項(xiàng)目各項(xiàng)目文獻(xiàn)資料有沒有，包括急毒、長毒、三致(致畸、致突變和致癌)、藥效、一般藥理(安全性藥理)、藥物依賴、動(dòng)物藥代、人體藥代、臨床有效性和安全性以及說明書。,瑞格非尼(regorafenib)在fda上市的藥理毒理資料里沒有找到急毒資料，見下圖！,那就等于缺項(xiàng)！這種境況很可能影響到你的申報(bào)結(jié)果，一定要千方百計(jì)地去找到它，哪怕是大海撈針！,終于在日本上市的資料里找到它，見下圖！,還找到清楚的數(shù)據(jù)表格！,這下你可以坐下來舒口氣了，伸伸懶腰了！,其次是查找項(xiàng)目內(nèi)容的完整性！,藥效應(yīng)包括離體藥效、在體藥效和作用機(jī)制。 一般藥理應(yīng)至少包括藥物對中樞神經(jīng)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)以及循環(huán)系統(tǒng)影響的試驗(yàn)。

7、 急毒應(yīng)包括與臨床給藥途徑一致的至少是兩種途徑給藥的嚙齒類和非嚙齒類動(dòng)物單次給藥毒性試驗(yàn)結(jié)果。應(yīng)包括LD50、癥狀和病理檢查。 長毒應(yīng)包括與臨床給藥途徑一致的嚙齒類和非嚙齒類動(dòng)物的亞急性毒性以及慢性毒性試驗(yàn)結(jié)果。 生殖毒應(yīng)包括大鼠的I、II、III段生殖毒性試驗(yàn)和家兔的II段生殖毒性試驗(yàn)。 致突變應(yīng)包括離體細(xì)菌的回復(fù)突變試驗(yàn)，染色體的畸變試驗(yàn)及在體微核試驗(yàn)。 致癌應(yīng)包括大鼠和小鼠的2年灌胃給藥的致癌性試驗(yàn)。 藥物依賴應(yīng)包括動(dòng)物的身體和精神依賴性的試驗(yàn)資料。 藥代應(yīng)至少包括藥物在生物體內(nèi)吸收、分布、代謝和排泄資料。 臨床資料應(yīng)包括更新至最近的臨床的有效性和安全性資料。,一份申報(bào)項(xiàng)目及其內(nèi)容完整的

8、藥理、毒理和臨床資料拿去申報(bào)才容易成功！,有些人迷信FDA資料，認(rèn)為有了FDA 資料就可以萬無一失！其實(shí)不然。,以下是索氟布韋的FDA藥理綜述資料中的藥效?？隙ú荒苷瞻崾褂?，一定要找到有關(guān)本藥物離體、整體藥效以及作用機(jī)制的文獻(xiàn)作藥效申報(bào)資料！,FDA資料還有很多錯(cuò)誤。以下例舉說明。,把mg寫成g了,把mg/kg/day寫成mg/kg/kg了,把mg/kg/day寫成m/kg/day了,沒有下文了,以上是僅僅在2頁紙的范圍內(nèi)就出現(xiàn)這么多錯(cuò)誤。,所以在我看來：綜合FDA、日本厚生省、歐盟、加拿大、新西蘭上市的藥理毒理資料以及文獻(xiàn)資料達(dá)到所申報(bào)項(xiàng)目及其內(nèi)容的完整性最重要！,資料找到了，以下看你翻譯的

9、功底！為何這么說呢？ 因?yàn)?類藥在國外已經(jīng)通過各自所在國的專家審評安全性和有效性得到認(rèn)可。,在我看來：翻譯要用專業(yè)性語言和規(guī)范性。比如:日文的“消失半減期”一定要翻譯成專業(yè)術(shù)語“消失半衰期”。醫(yī)藥不分家，同時(shí)有醫(yī)學(xué)和藥學(xué)背景的人翻譯出的文章更容易被別人所接受！,還有盡量把所需內(nèi)容的外文字翻譯成中文字。,以下是原文。,以下是譯文。,把所有的外文字翻譯成中文字后，審評人員就是想挑你的翻譯毛病也挑不出了！,以下重點(diǎn)是將我所經(jīng)歷的一些涉及在新藥報(bào)批過程中有效性和安全性印象深刻之事件說出來,或許能使大家從中受益!,印象深刻之事件1: 以下是阿戈美拉汀在歐盟上市的藥效學(xué)資料。大家仔細(xì)看看里面有數(shù)據(jù)和圖表嗎

10、?答案是明白著的。有些人就這樣搬過來作為藥效藥理資料了。那批件會(huì)給你才怪呢？,評論：這也是一位老顧客，因?yàn)槭怯⑽馁Y料，自己寫了，原樣照搬上去。結(jié)果栽了跟頭！ 藥理和藥效包括的內(nèi)容應(yīng)該是針對適應(yīng)癥的離體、整體藥效以及作用機(jī)制方面的文獻(xiàn)內(nèi)容(包括數(shù)據(jù)、圖表資料)！ 而我的阿戈美拉汀藥效含有這些內(nèi)容，翻譯資料達(dá)50頁，見下圖。,使用我資料的客戶獲得臨床批件，見下圖：,印象深刻之事件2: 以下是一份在fda上市的藥代資料(fda為了防止別人使用其資料有意把圖內(nèi)容涂黑)，有些人就這樣搬到申報(bào)資料中去了，結(jié)果也沒有得到批件！,評論：這也是一位老顧客，因找到fda英文資料就自己寫了，結(jié)果圖內(nèi)容是空的，沒有內(nèi)

11、容就缺數(shù)據(jù)，缺數(shù)據(jù)等于缺項(xiàng)。而使用我資料的其他客戶拿到批件，因?yàn)槲矣玫氖峭贿m應(yīng)癥的日本上市資料：數(shù)據(jù)圖表清清楚楚！,印象深刻之事件3: 大家都知道雷諾嗪這個(gè)品種，有一位新客戶通過熟人介紹找的我，找我要雷諾嗪藥理毒理資料。他剛成立一個(gè)新的藥品研發(fā)公司，以前從來沒有報(bào)過藥，他非常謹(jǐn)慎，非常不放心，要了我的資料后，還找了一個(gè)專家看了我的資料，那位專家找了將近40篇的資料讓我重新翻譯，我看了那些資料，全是藥效、藥代資料和臨床。我勸說他近2個(gè)小時(shí)，叫他暫時(shí)撇開那些資料，先用我的資料試試，最終勉強(qiáng)同意，結(jié)果不知多長時(shí)間(可能是7個(gè)月)說用我資料的雷諾嗪拿到臨床批件。,評論： 一、不要迷信專家。專家無可否

12、認(rèn)在其專業(yè)上是權(quán)威的，但是，他可能對具體一事上因沒有接觸到而不熟悉。 二、盡管你是個(gè)新藥報(bào)批的新手，你如果踏踏實(shí)實(shí)做好新藥的報(bào)批工作(包括資料和實(shí)驗(yàn))，批件不給你又能給誰你呢？！,印象深刻之事件4: 大家也知道三氟柳這個(gè)品種，一位客戶找到我要這個(gè)品種的藥理毒理資料，我查到的資料很少，毒理資料只有結(jié)論性總結(jié)。我估計(jì)夠嗆，但我查到有關(guān)三氟柳大規(guī)模(涉及上千例患者)有效性和安全性的臨床試驗(yàn)文獻(xiàn)一篇，我建議他們把這篇文獻(xiàn)拿到審評中心咨詢一下，看看行不行，結(jié)果說可以，讓我翻譯成上報(bào)資料后喜獲臨床批件。,三氟柳臨床文獻(xiàn)，見下圖：,評論：對于只查到結(jié)論性言語的藥理毒理資料，最好能夠找到大規(guī)模對照的臨床試驗(yàn)資

13、料作佐證，并且事先咨詢審評中心有關(guān)資料的可行性！,印象深刻之事件5: 記得10幾年前有一個(gè)很火爆的藥，叫“泰妥拉唑”，因?yàn)橛行院桶踩远弧皹寯馈?(可能因?yàn)榘l(fā)現(xiàn)有致癌作用而未能上市)。那時(shí)，有些人已經(jīng)完成新藥報(bào)批的所有資料，每天都要查詢有關(guān)上市信息，就等著報(bào)批，結(jié)果未能成功，浪費(fèi)了不少的財(cái)力和物力！,評論：有些人總是以為，新藥在國外處于三期臨床就可以“下手”了，我個(gè)人的觀點(diǎn)是，等到上市再開展工作完全來得及！,印象深刻之事件6: 今天我路過軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院的宣傳欄，看到軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物所的一類新藥帕拉米韋獲得新藥證書了，見下圖。,帕拉米韋(Peramivir Hydrate)是日本鹽野義制藥

14、有限公司開發(fā)的一廣譜喹諾酮類口服抗菌藥，于2010年1月首次在日本上市。帕拉米韋我記得很清楚，因?yàn)閹啄昵耙晃慌笥颜业轿?，說他想仿帕拉米韋，可是苦于專利問題不敢動(dòng)手，說能不能找些資料反駁專利。我找到資料交給這位朋友，過后不久這位朋友打電話回復(fù)我，我的資料被采納帕拉米韋的專利被駁回了。朋友請我吃了一頓飯以示慶祝!我想，今天能以3類藥仿帕拉米韋的人都應(yīng)該感謝我!,評論：我一直感到納悶：軍科院藥物所為何要把這種國外研究得差不多快完成的藥當(dāng)作一類藥去研發(fā)呢？且研發(fā)之前專利也沒有查全。浪費(fèi)了大量的財(cái)力物力不說，現(xiàn)在讓別人以3類藥去仿，也占不了先機(jī)呀？我從軍科院藥物所出來的人都弄不明白！,印象深刻之事件7:

15、 就是我10幾年前在三元基因工作的時(shí)候，當(dāng)時(shí)研發(fā)注射用重組集成干擾素，他們根本不知道該品種在日本有上市，還準(zhǔn)備做動(dòng)物毒理試驗(yàn)。是我從日本有關(guān)網(wǎng)站找到完整的藥理毒理資料并翻譯成上報(bào)資料，協(xié)助獲取臨床批件，最后重獎(jiǎng)了我5千塊錢!,評論：基因工程藥物的藥理毒理資料與化學(xué)藥物側(cè)重點(diǎn)有所不同，工作的過程也是學(xué)習(xí)的過程！,印象深刻之事件8: 7、8年前申報(bào)的頭孢西酮資料為什么沒有批?而后來原研廠的進(jìn)口注冊又批了呢? 我們從以下資料分析：,頭孢西酮是抗生素，抗生素是有時(shí)間性和地域性的特點(diǎn)。而頭孢西酮從1979年以后就未能找到相關(guān)的臨床應(yīng)用報(bào)道。這種情況我確實(shí)無能為力! 而原研廠能提供這種臨床應(yīng)用報(bào)道。所以批

16、了。,評論：抗生素很特殊，得有最新的臨床應(yīng)用報(bào)道！另外得準(zhǔn)備做藥效試驗(yàn)！,印象深刻之事件9: 還有一個(gè)抗生素是西他沙星。見下圖。,因?yàn)閺纳蠄?bào)到有結(jié)果得1年，這一年當(dāng)中有哪些新資料呀?所以，抗生素的臨床最新資料問題肯定會(huì)提出來的。其他方面問題(特殊毒理問題)當(dāng)時(shí)做資料的時(shí)候也想到了，可是不知道它們歸屬于哪一號申報(bào)資料？所以無從下手！ 最后，經(jīng)過我的查找整理，最終獲取臨床批件！以下是我的發(fā)補(bǔ)資料的1、2頁。,評論：抗生素得有最新的臨床應(yīng)用報(bào)道！抗生素的特殊毒理問題！藥效學(xué)試驗(yàn)得重新做！,印象深刻之事件10: 有一個(gè)客戶有一天突然打電話告訴我說原來我為他寫的藥理毒理資料的一品種-溴芬酸鈉滴眼液獲取臨

17、床批件了，因?yàn)閷懙馁Y料沒有問題，這次又要2套資料。每當(dāng)這種時(shí)候，我總是很高興:因?yàn)楦冻鲂量嗟玫匠姓J(rèn)，沒有白流!,評論：我也知道，不管有沒有問題客戶終究都會(huì)找我的，有問題會(huì)找我解決問題，沒有問題會(huì)找我繼續(xù)要資料。但事實(shí)證明：幾乎都是找我再做資料的鐵桿客戶！,印象深刻之事件11: 大家知道新藥報(bào)批中，有一個(gè)留樣考察試驗(yàn)，就是制劑放置不同時(shí)間后測定其含量，以確定其有效期！用我的方法只要把不同時(shí)間以及相應(yīng)的藥物含量百分比輸入，就可得出有效期！我為大家寫了一篇文章，叫“用電子表格Excel計(jì)算藥物的有效期”，有需要的朋友可以向我索取。,評論：用現(xiàn)代化的工具-“電腦”來完成你繁重的新藥報(bào)批工作！,印象深刻之事件12: 有一次在北京為一位老客戶送資料的時(shí)候，看到他的辦公桌上赫然擺著一份頭孢替安的進(jìn)口注冊新藥證書，我很高興，因?yàn)樗倪@份成功有我的付出！,印象深刻之事件13: 無巧不成書，還有一次在北京為另外1位老客戶送資料的時(shí)候，看到他的手里拿著大觀霉素的臨床批件，我也很高興，因?yàn)樗倪@份成功也有我的付出！,評論：更多的是我在客戶網(wǎng)站項(xiàng)目進(jìn)度表上看到得到臨床批件！,俗話說：醫(yī)藥是不分家的。我當(dāng)過醫(yī)師(在醫(yī)院呆