非發(fā)酵菌的耐藥現(xiàn)狀及藥物選擇.ppt

1、福建省立醫(yī)院臨床藥學(xué)室,非發(fā)酵菌的耐藥現(xiàn)狀及藥物選擇,革蘭陰性菌會(huì)對(duì) 所有的-內(nèi)酰胺類、喹諾酮類抗菌藥物都發(fā)生耐藥嗎？,這種情況已經(jīng)發(fā)生：銅綠假單胞菌、不動(dòng)桿菌屬,什么是非發(fā)酵菌？,非發(fā)酵菌是一大類不能以發(fā)酵形式利用葡萄糖的需氧革蘭陰性桿菌的統(tǒng)稱 非發(fā)酵菌并非嚴(yán)格意義上的分類學(xué)命名，只是由于該類細(xì)菌在生化反應(yīng)上具有某些共同特征而被沿用至今,侯天文等. 醫(yī)學(xué)綜述2002;8:547-548.,常見的非發(fā)酵菌有哪些？,汪復(fù)，張嬰元. 實(shí)用抗感染治療學(xué) 2004,假單胞菌屬 銅綠假單胞菌,非發(fā)酵菌,不動(dòng)桿菌屬 鮑曼不動(dòng)桿菌,窄食單胞菌屬 嗜麥芽窄食單胞菌,伯克霍爾德菌屬 洋蔥伯克霍爾德菌,產(chǎn)堿桿菌屬

2、,黃桿菌屬,為何需要高度重視非發(fā)酵菌？,分布廣泛 分離率增高 耐藥形勢(shì)嚴(yán)峻,關(guān)注之一：非發(fā)酵菌分布廣泛,非發(fā)酵菌在自然界中廣泛分布：水、土壤及動(dòng)植物 非發(fā)酵菌中的某些細(xì)菌還可存在于人體皮膚粘膜表面，構(gòu)成人體正常菌群的一部分，屬于條件致病菌 非發(fā)酵菌還可污染醫(yī)療器械甚至消毒液，從而導(dǎo)致醫(yī)源性感染,Anywhere in the ICU,1993-2000年 上海細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)：非發(fā)酵菌占革蘭陰性細(xì)菌的比例由23.6%增至33.6% 2005年 中國(guó)CHINET細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)：非發(fā)酵菌占革蘭陰性細(xì)菌比例更是高達(dá)45%,關(guān)注之二：非發(fā)酵菌分離率增高,銅綠假單胞菌,不動(dòng)桿菌屬,嗜麥芽窄食單胞菌,主要非

3、發(fā)酵菌,* Wang F, et al. Int J Antimicrob Agents 2003;22:444-448. * 汪復(fù)等. 中國(guó)感染與化療雜志 2006; 6(5): 289-295.,2011年CHINET耐藥監(jiān)測(cè)革蘭陰性菌菌種分布,非發(fā)酵菌是重要的病原體之一（占37.2%）,關(guān)注之三：非發(fā)酵菌耐藥形勢(shì)嚴(yán)峻,2011年CHINET耐藥監(jiān)測(cè)非發(fā)酵菌耐藥率（16233株）,汪復(fù)等. 中國(guó)感染與化療雜志 2006; 6(5): 289-295.,聚焦兩大非發(fā)酵菌 銅綠假單胞菌 不動(dòng)桿菌屬,銅綠假單胞菌：革蘭陰性桿菌，寬0.51.0m，長(zhǎng)1.53.0m。無(wú)芽孢，有單鞭毛。 臨床分離的菌

4、株常有菌毛和微莢膜。,賈文祥主編. 醫(yī)學(xué)微生物學(xué). 人民衛(wèi)生出版社 2005.,銅綠假單胞菌和不動(dòng)桿菌臨床最常見的兩類非發(fā)酵菌,不動(dòng)桿菌為革蘭氏染色陰性、無(wú)芽孢、兩端鈍圓、散在或個(gè)別成雙排列、 大小(0.61.0) m(1.01.6) m 的桿狀(球桿狀)細(xì)菌。 圖中顯示的是鮑曼不動(dòng)桿菌。,陳翠珍等. 海洋水產(chǎn)研究 2 0 0 5年8 月第26卷 第4期,-劉又寧教授課題組,不動(dòng)桿菌和銅綠假單胞菌在HAP感染的致病菌分離株數(shù)分列第1、2位,No.2,No.1,百分比（%）,直線：耐頭孢他啶的銅綠假單胞菌 虛線：耐亞胺培南的銅綠假單胞菌,黑色：耐碳青霉烯的不動(dòng)桿菌 灰色：中度耐碳青霉烯的不動(dòng)桿菌

5、,百分比（%）,Robert Gaynes et al. CID 2005;41:848-854.,Livermore DM The threat from the pink corner Ann Med 2003;35:226-234,銅綠假單胞菌,不動(dòng)桿菌,銅綠假單胞菌和不動(dòng)桿菌耐藥狀況日趨嚴(yán)峻,非發(fā)酵菌院內(nèi)感染形勢(shì)嚴(yán)峻 原因何在？,Multi-Drug Resistance MDR,MDR-XDR-PDR,XDR,PDR,僅1-2種藥物敏感（一般指多粘菌素和替加環(huán)素）,全耐藥（包括多粘菌素和替加環(huán)素）,包括藥物 當(dāng)時(shí)所能得到的藥物 有潛在抗菌活性的藥物,Matthew E. Falaga

6、s, et al. CID 2008:46(1): 1121-1122,哪些細(xì)菌容易發(fā)生MDR？,American Thoracic Society, Infectious Diseases Society of America. Am J Respir Crit Care Med 2005; 171: 388-416.,MRSA,非發(fā)酵菌產(chǎn)生MDR的主要誘因,Driscloo JA, et al. Drugs 2007;67(3):351-368.,抗菌藥物濫用,碳青霉烯類藥物是導(dǎo)致不動(dòng)桿菌多重耐藥的危險(xiǎn)因素,巴西的一項(xiàng)病例-對(duì)照研究，分析多重耐藥（MDR）不動(dòng)桿菌的危險(xiǎn)因素,結(jié)果發(fā)現(xiàn): 發(fā)

7、生MDR不動(dòng)桿菌感染的患者100%使用過(guò)碳青霉烯類,與非MDR不動(dòng)桿菌感染患者具有顯著性差異(P0.001) 另一項(xiàng)病例-對(duì)照研究發(fā)現(xiàn):,Braz J Infect Dis. 2005 Aug;9(4):301-9. Clin Microbiol Infect. 2005 Jul;11(7):540-6.,Po-Ren Hsueh, et al. Emerg Infect Dis. 2002 Aug;8(8):827-32.,碳青霉烯類抗菌藥物的過(guò)度使用使不動(dòng)桿菌耐藥率逐年增多,碳青霉烯類抗菌藥物的過(guò)度使用同樣也使銅綠假單胞菌耐藥率逐年增高,Po-Ren Hsueh, et al. Inter

8、national Journal of Antimicrobial Agents 2005;(26):463472.,年,關(guān)注之三：非發(fā)酵菌耐藥形勢(shì)嚴(yán)峻銅綠假單胞菌（6012株）,2011年CHINET細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè),關(guān)注之三：非發(fā)酵菌耐藥形勢(shì)嚴(yán)峻不動(dòng)桿菌屬（6723株）,2011年CHINET細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè),耐藥率（%）,福建省立醫(yī)院2010銅綠假單胞菌耐藥率（%）,26,福建省立醫(yī)院2010年鮑曼不動(dòng)桿菌的耐藥率（%）,非發(fā)酵菌發(fā)生MDR的主要機(jī)制,賈文祥，主編。醫(yī)學(xué)微生物學(xué)，人名衛(wèi)生出版社，2005年,1、產(chǎn)生鈍化酶，破壞抗菌藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)： ESBLs AmpC酶 非金屬碳青酶烯酶 金屬酶

9、2、降低抗菌藥物菌體內(nèi)濃度： 主動(dòng)外排：抗菌藥物被外排泵排出菌體外 孔蛋白缺失：抗菌藥物難以進(jìn)入菌體內(nèi) 3、靶位點(diǎn)改變,產(chǎn)酶、孔蛋白缺失和外排增加是銅綠假單胞菌耐藥的主要機(jī)制,外膜孔蛋白 (OprD*)缺失,產(chǎn)生各種水解酶 (青霉素酶、AmpC酶和金屬酶等),外排泵 過(guò)度表達(dá),OprD*：是外膜孔蛋白中的一種。,倪語(yǔ)星. 2005年中國(guó)CHINET銅綠假單胞菌耐藥性分析. 中國(guó)感染與化療雜志 2007; 7(4): 274-278.,膜孔蛋白D（Opr D）缺失是銅綠假單胞菌對(duì)碳青霉烯類耐藥的主要機(jī)制,Sachiko Satake, et al. Antimicrobial Agents an

10、d Chemotherapy 1990; 34: 685-690.,銅綠假單胞菌外排泵過(guò)表達(dá),應(yīng)用抗菌藥物治療將誘導(dǎo)銅綠假單胞菌外排泵過(guò)度表達(dá)，目前了解較為清楚的外排泵有四種，根據(jù)其蛋白組成命名如下： MexA-MexB-OprM MexC-MexD-OprJ MexE-MexF-OprN MexX-MexY-OprM,Driscloo JA, et al. Drugs 2007;67(3):351-368.,外排泵可對(duì)多種抗菌藥物起作用,Driscloo JA, et al. Drugs 2007;67(3):351-368.,銅綠假單胞菌是醫(yī)院獲得性感染的最常見致病菌,抗銅綠假單胞菌活性的

11、抗菌藥物,舒普深應(yīng)對(duì)MDR銅綠假單胞菌機(jī)制之一：有效滅活-內(nèi)酰胺酶,Levin A.S. et al. Clinical Microbiology and Infecious Diseases.2002,8:144-153.,1. 頭孢哌酮/舒巴坦通過(guò)細(xì)胞外膜,2. 舒巴坦滅活b-內(nèi)酰胺酶,3. 頭孢哌酮與青霉素結(jié)合蛋白結(jié)合，發(fā)揮抗菌作用,頭孢哌酮可快速通過(guò)銅綠假單胞菌外膜三種孔蛋白，因此具有更高通透性,Sachiko Satake, et al. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1990; 34: 685-690.,舒普深應(yīng)對(duì)MDR銅綠假單胞菌機(jī)制

12、之二：快速通過(guò)孔蛋白,舒巴坦有效抑制銅綠假單胞菌外排泵,Nakae T, et al. Microbiol Immunol 2000;44(12):997-1001.,舒普深應(yīng)對(duì)MDR銅綠假單胞菌機(jī)制之三：有效抑制外排,鮑曼不動(dòng)桿菌耐藥機(jī)制復(fù)雜多樣,鮑曼不動(dòng)桿菌碳青霉烯類耐藥機(jī)制主要是產(chǎn)碳青霉烯酶OXA-23,Karageorgopoulos DE et al. Current control and treatment of multidrug-resistant Acinetobacter baumannii infections. Lancet Infect Dis. 2008;8(12

13、):751-62,中國(guó)已經(jīng)出現(xiàn) 產(chǎn)OXA-23碳青酶烯酶的鮑曼不動(dòng)桿菌,OXA-23,OXA-23,碳青霉烯類耐藥的不動(dòng)桿菌流行病學(xué)及其耐藥的分子機(jī)制。 協(xié)和醫(yī)院 王輝 2005年不動(dòng)桿菌論壇講稿。,鮑曼不動(dòng)桿菌感染的抗菌治療原則,根據(jù)藥敏試驗(yàn)結(jié)果，選用抗菌藥物：鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)大多數(shù)抗菌藥的耐藥率達(dá)50或以上，經(jīng)驗(yàn)性選用抗菌藥物困難，故應(yīng)根據(jù)藥敏結(jié)果選用敏感藥物 聯(lián)合用藥，特別是對(duì)廣泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌(XDRAB)或全耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌(PDRAB)感染常需聯(lián)合用藥 混合感染比例高，常需結(jié)合臨床覆蓋其他感染菌 通常需用較大劑量, 療程常需較長(zhǎng),2011年中國(guó)鮑曼不動(dòng)桿菌感染診治與防控專家共識(shí) i

14、n press,根據(jù)2011年中國(guó)鮑曼不動(dòng)桿菌感染診治與防控專家共識(shí)，治療原則包括：,中國(guó)鮑曼不動(dòng)桿菌感染診治與防控專家共識(shí) 中華醫(yī)學(xué)雜志，2012，92（2）：76-79,PDR-AB聯(lián)合治療方案,兩種抗菌藥物聯(lián)合,三種抗菌藥物聯(lián)合,含舒巴坦合劑或舒巴坦 米諾環(huán)素/多西環(huán)素/多粘菌素/利福平/氨基糖苷類/碳青霉烯類,含舒巴坦合劑或舒巴坦多西環(huán)素碳青霉烯類,2011年中國(guó)鮑曼不動(dòng)桿菌感染診治與防控專家共識(shí)草案,舒巴坦對(duì)不動(dòng)桿菌有直接抗菌活性,體外研究顯示，舒巴坦對(duì)耐頭孢哌酮不動(dòng)桿菌具有很好的抗菌活性,抑菌率(%),舒巴坦?jié)舛?g/ml),FASS RJ et al. ANTIMICROBIAL

15、 AGENTS AND CHEMOTHERAPY. 1990;34(11):2256-2259,舒巴坦對(duì)69株頭孢哌酮耐藥不動(dòng)桿菌的體外研究,N=69株,舒普深是權(quán)威指南推薦的 抗銅綠假單胞菌、不動(dòng)桿菌屬感染的理想選擇,嗜麥芽窄食單孢菌 的耐藥性及其感染的抗菌治療,WangMG,44,嗜麥芽窄食單胞菌,嗜麥芽窄食單胞菌也是HAP主要的致病菌之一,6/42,17/56,年.月,用全自動(dòng)細(xì)菌鑒定/藥敏VITEK 32 系統(tǒng)對(duì)23株多重耐藥嗜麥芽窄食單胞菌的實(shí)驗(yàn)資料進(jìn)行分析，分析多重耐藥嗜麥芽窄食單胞菌的耐藥性及中西醫(yī)結(jié)合治療的療效,孫蕾等。實(shí)用醫(yī)技雜志。2007;14(2):139-141.,多重

16、耐藥嗜麥芽窄食單胞菌檢出率增長(zhǎng)迅速,P0.01,外排泵、膜屏障、有靶位旋轉(zhuǎn)酶基因(gyrA ,gyrB) 和拓?fù)洚悩?gòu)酶基因(parC ,parD) 的突變,喹諾酮類藥物,產(chǎn)L1及L2型-內(nèi)酰胺酶（其中L1型酶可被亞胺培南誘導(dǎo)） 、外排泵和膜屏障的作用,-內(nèi)酰胺類,嗜麥芽窄食單胞菌的耐藥機(jī)制,外排泵、紅霉素甲基化基因,大環(huán)內(nèi)脂類藥物,2011年CHINET各醫(yī)院嗜麥芽窄食單胞菌耐藥率（%）,嗜麥芽窄食單胞菌治療藥物,治療選用藥物 SMZ-TMP 內(nèi)酰胺類/內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑（頭孢哌酮/舒巴坦、替卡西林/克拉維酸） 氟喹諾酮類（環(huán)丙沙星、左氧氟沙星、莫西沙星） 四環(huán)素類（米諾環(huán)素、多西環(huán)素） 甘氨

17、酰環(huán)素類（替加環(huán)素） 黏菌素,不宜選用 碳青霉烯類抗菌藥物：天然耐藥 抗假單胞菌頭孢菌素：耐藥率高，且應(yīng)用過(guò)程中可誘導(dǎo)耐藥 氨基糖苷類：耐藥率高,中國(guó)嗜麥芽窄食單胞菌感染診治和防控專家共識(shí),聯(lián)合治療適用于嚴(yán)重膿毒癥、中性粒細(xì)胞缺乏、混合感染患者，或無(wú)法應(yīng)用或不能耐受SMZ-TMP的患者 聯(lián)合治療亦可用于廣泛耐藥或全耐藥嗜麥芽窄食單胞菌感染的治療 臨床應(yīng)用的聯(lián)合治療方案 SMZ-TMP為基礎(chǔ)，聯(lián)合其他抗菌藥物 不能耐受SMZ-TMP者，最常用的聯(lián)合用藥包括氟喹諾酮類、內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑,1. Brooke JS. ClinMicrobiol Rev. 2012; 25:2-41. 2. Nicodemo AC, Garcia Paez J I. Eur J ClinMicrobiol Infect Dis. 2007; 26:229-237. 3. Abbott IJ, Slavin MA, Turnidge JD, et al. Expert Rev Anti Inf