藥物的溶出速率及其影響因素.ppt

1、第二章 藥物的吸收,第一節(jié) 口服給藥的藥物吸收,2.藥物的溶出速率 2.1 藥物的溶出理論 （了解） 2.2 影響藥物溶出的藥物理化性質(zhì) （重點掌握）,3.藥物在胃腸道中的穩(wěn)定性 (了解）,2.藥物的溶出速率 Dissolution rate,溶出：藥物經(jīng)崩解、分散后溶于吸收部位體液的過程,溶出速率：在一定溶出條件下，單位時間藥物溶解的量。,崩解,溶出,溶于吸收部位體液,漏槽狀態(tài) （ sink state ）,意義：難溶性藥物吸收的限速過程,Cs C,2.1 藥物溶出理論,1.溶出速率理論：在一定溶出條件下，單位時間藥物溶解的量。 Noyes-Whitney 方程： 在胃腸道中，溶出的藥物不斷

2、地透膜吸收入血，形成漏槽狀態(tài)（sink state）。與Cs相比，C值是很小的，即CsC，C值可忽略不計。 dC/dt=DA(Cs-C)/hDACs/h (2-6) D為溶解藥物的擴散系數(shù)，A為藥物顆粒表面積,h為擴散層厚度。由于某一特定藥物在固定的溶出條件下，其D和h為一定值，可用該藥物的溶出速度常數(shù)來表示，即：=D/h 則式（2-6）可簡化為： dC/dt=ACs (2-7),從式(2-7)可知，溶出速度dC/dt與藥物的溶出速度常數(shù)，固體藥物顆粒的表面積（A）和藥物溶解度（Cs）成正比。增加藥物的表面積，改善藥物的溶解度可提高藥物的溶出速率。,2.2 影響溶出的藥物理化性質(zhì)（重點掌握）,

3、（1） 藥物的溶解度,溶解度與溶出速度呈正比,藥物的溶解度是影響其溶出行為的首要因素。 難溶性弱酸或弱堿性藥物可制成其強堿或強酸鹽 來提 高Cs ，從而增加溶出速度。 其他增溶方法：制備包合物、處方中加入表面活 性劑等 不同的理化性質(zhì)與生理因素會影響藥物在胃腸道中的溶解度。這些因素包括：藥物的結(jié)晶形式、親執(zhí)行和pK、表面活性劑的增溶、攝入的食物以及胃腸道的pH。,例如：,甲苯磺丁脲 甲苯磺丁脲鈉鹽 dC/dt 0.21mg/(cm2h) 1069 mg/(cm2h) 口服 4h 1h 血糖降低20% 血糖降低40%,1）.多晶性 （Polymorphism） 定義：化學(xué)結(jié)構(gòu)相同的藥物，由于結(jié)晶

4、條件不同，可得到數(shù)種晶格排列不同的晶型，這種現(xiàn)象稱為多晶型（polymorphism）。多晶型包括：穩(wěn)定型、亞穩(wěn)定型、和無定型。,多晶型,穩(wěn)定型：墑小、熔點高、溶解度小、溶出速度慢,無定型：與上相反,亞穩(wěn)定型：介于兩者之間，常溫下較穩(wěn)定 可緩慢漸變成穩(wěn)定型,注意：1）制劑常選亞穩(wěn)定型、無定型 2）晶型可轉(zhuǎn)變：熔融和加熱、粉碎與研磨、貯存,案例,1975年以前，我國生產(chǎn)的氯霉素棕櫚酸酯（無味氯霉素）原料、片劑及膠囊劑均無治療作用。,A型熔點較高為9193，其結(jié)構(gòu)中酯鍵的水解速度慢，會造成吸收不良而喪失藥理活性，屬無效型； B型熔點較低為8687，這種結(jié)晶型容易為酯酶水解，且速度較快，能夠釋放出有

5、效的氯霉素而被機體吸收。,研究發(fā)現(xiàn)： 具A、B、C三種晶型及無定型；,有機化合物中多晶型較普遍； 新藥制劑研究時，一般選用亞穩(wěn)定型； 例： 磺胺甲氧嘧啶混懸劑 磺胺甲氧嘧啶 磺胺甲氧嘧啶 （亞穩(wěn)定型） （穩(wěn)定型） 減緩措施： 加入高分子化合物：Tween80 MC PVP CMC-Na 阿拉伯膠,制成無定型藥物,一般，無定型藥物溶解時不需要克服結(jié)晶能。所以溶解速度比結(jié)晶型快，療效也更優(yōu)。,2）表面活性劑,表面活性劑可增加藥物的溶解度,通過藥物的lgP和水相中的溶解度能預(yù)測溶解度的增加,11種非甾體類藥物的增溶比與lgP間的關(guān)系,3）pH與pKa 弱酸與弱堿的溶解度由它們的解離常數(shù)決定，即pKa

6、和溶劑的pH。特性溶解度指的是游離型酸或堿化合物的溶解度。,溶解度改變，可用下式計算： 弱酸性藥物 S=S0(1+Ka/H) 弱堿性藥物 S=S0(1+H)/Ka) S為依賴于的溶解度，S0是藥物的解離度，Ka是解離常數(shù),因此，胃腸道的pH是影響可離子化藥物的最重要因素之一。,實例：胃腸道各區(qū)pH變化明顯：,禁食時胃的pH為1-2，小腸上端的pH為5-6.5，對于弱堿性藥物，如果進食后馬上服用，由于能容物的存在使酸性減弱，減小藥物的溶解度。弱酸類藥物，如呋塞米（pKa3.9），在餐前的胃內(nèi)容物中是相對不溶的，溶解現(xiàn)象首先發(fā)生在小腸上端。,弱酸性藥物 S=S0(1+Ka/H) 弱堿性藥物 S=S

7、0(1+H)/Ka),4）形成復(fù)合物 通過絡(luò)合助溶作用可增加藥物的溶解度，如咖啡因與安息香鹽或水楊酸1:1絡(luò)合。 藥物與環(huán)糊精形成包合物也可增加藥物的溶解度。,某種藥物帶有溶媒而構(gòu)成的結(jié)晶稱為溶劑化物。 溶劑是水則稱為水合物 溶劑是有機物則稱為有機溶劑化物 無水稱為無水物 藥物在水中的溶解度和溶解的速度為 水合物無水物有機溶媒化物,5)溶劑化物,通常無水物比水合物溶出快，因此在制備溶液劑時，應(yīng)考慮溶液濃度低于水合物的溶解度，避免溶質(zhì)轉(zhuǎn)變?yōu)榉€(wěn)定的水合物而析出結(jié)晶,水合物無水物有機化合物,（2）溶出的有效面積,粒子大小：S=(6/d) (W/D),S =（6/d）（W/D）,粒徑和表面積關(guān)系：,粒

8、徑,藥物重量,藥物密度,粒徑和比表面積成反比,減小粒徑措施：微粉化、固體分散技術(shù) 意義：藥物微粉化（ 5m ）吸收,例：藥典規(guī)定，用于生產(chǎn)灰黃霉素制劑的 原料藥粒度 5m 85%,偶見50 m的顆粒,（2）溶出的有效面積：以下影響溶出的有效面積，進而影響藥物的溶出速率。,溶出的有效面積,1、粒子大?。篠=(6/d) (W/D),2、潤濕：疏水性藥物難以被水潤濕，接觸角大，造成藥物與 體液的接觸面積小，影響藥物的溶出。,3、溶出體積：溶出體積的增加可增大濃度差，使溶出速度增加。,4、擴散能力：Stokes-Einstein方程可描述擴散速度和黏 度之間的關(guān)系： D=t/6,5、擴散層厚度和溶出時間,禁食狀態(tài)：胃腸道運動，內(nèi)容物停滯，擴散層界限，藥物轉(zhuǎn)運時間,進食狀態(tài)：食物引起胃腸收縮，混合效率，擴散層厚度，擴散和吸收的速率可能比禁食,3.藥物在胃腸道中的穩(wěn)定性（了解）,（1）受胃腸道的pH的影響 硝酸甘油片和硝酸戊四醇酯，口服后，水解失效，療效很低 （2）受胃腸道酶（上皮細(xì)胞內(nèi)酶系、腸內(nèi)菌叢）降解作用 阿司匹林的脫乙?；?、水楊酰胺與葡萄糖醛酸的結(jié)合、 左旋多巴反應(yīng)及蛋白、多肽類藥物等得酶解破壞。,防止藥物在胃腸道不穩(wěn)定的方法 制成藥物的衍生物和前體藥物，提高藥物的穩(wěn)定性 青霉素氨芐青霉素