抗磷脂抗體與抗磷脂綜合征.ppt

1、抗磷脂抗體與抗磷脂綜合征,許潑實(shí) 河南省人民醫(yī)院檢驗(yàn)科,1,抗磷脂抗體與抗磷脂綜合征,什么是抗磷脂抗體（Antiphospholipid Antibodies，APL） 認(rèn)識(shí)過(guò)程 臨床意義、適應(yīng)癥 什么是抗磷脂綜合征（Antiphospholipid syndrome，APS） 臨床表現(xiàn)及分類(lèi)診斷標(biāo)準(zhǔn) 抗磷脂抗體檢測(cè),2,抗磷脂抗體,一組針對(duì)各種帶負(fù)電荷磷脂（結(jié)合蛋白）的自身抗體，作用于磷脂結(jié)合蛋白如2-糖蛋白1 、凝血酶原、蛋白C、蛋白S、錨定蛋白等而產(chǎn)生病理反應(yīng)。 APL主要包括 狼瘡抗凝物（LA） 抗心磷脂抗體（ACL） 抗2-GPI抗體（a2-GPI ）,3,抗磷脂抗體的認(rèn)識(shí)過(guò)程,19

2、07年，先天性梅毒胎兒的肝臟提取物作為抗原檢測(cè)梅毒抗體 1941年，發(fā)現(xiàn)心磷脂及抗心磷脂抗體（ACL） “梅毒血清反應(yīng)生物學(xué)假陽(yáng)性（BFP-STS）” 1950年，慢性BFP人群自身免疫病發(fā)生率高 1957年，在BFP（+）SLE患者血漿中發(fā)現(xiàn)：狼瘡抗凝物（LA） 后證明其是一種免疫球蛋白：靶向前凝血酶活性復(fù)合物中磷脂 1983年，LA能與其他帶負(fù)電荷的磷脂結(jié)合，稱(chēng)之為抗磷脂抗體（APL） 1986年，Hughes命名：與之有關(guān)的疾病則稱(chēng)為抗磷脂綜合征（APS） 1990年，APS患者的ACL識(shí)別血漿中的一種磷脂結(jié)合蛋白2-GP 在SLE和APS中，2-GPI可顯著增加ACL和心磷脂的結(jié)合強(qiáng)度

3、 1999年，第八屆APL國(guó)際研討會(huì)會(huì)后發(fā)表了APS的初步診斷標(biāo)準(zhǔn)(札幌標(biāo)準(zhǔn)) 2006年，悉尼國(guó)際血栓止血學(xué)會(huì)（ISTH）會(huì)議修訂了APS分類(lèi)診斷標(biāo)準(zhǔn),4,抗磷脂綜合征,一組由APL介導(dǎo)的，以動(dòng)靜脈血栓形成為特征的非器官特異的自身免疫性疾病，又稱(chēng)休氏綜合征（Hughess syndrome）。男女比例 19 主要表現(xiàn)：血管栓塞（反復(fù)、動(dòng)脈、靜脈） 自發(fā)性、難治性流產(chǎn)（90%由APS引起） 血小板減少 其他表現(xiàn)：相關(guān)腎?。I動(dòng)脈血栓、狹窄、腎性高血壓、腎靜脈血栓） 神經(jīng)精神癥狀（偏頭痛、舞蹈病、癲癇、吉蘭巴雷綜合征） 病源病因分類(lèi)： 原發(fā)性APS：家族聚集，危險(xiǎn)因素有吸煙、口服避孕藥等 是10

4、-15%血栓性疾病和1/3青年人群中風(fēng)的原因繼發(fā)性APS：SLE 30-40% RA惡性APS：廣泛血栓形成、多器官功能衰竭甚至死亡、起病隱匿,5,抗磷脂綜合征分類(lèi),抗體類(lèi)型： LA血栓綜合征：LA持續(xù)陽(yáng)性，往往引起靜脈血栓； ACL綜合征：ACL持續(xù)陽(yáng)性，主要引起動(dòng)脈血栓； 混合性APS：指LA、ACA同時(shí)陽(yáng)性，均伴有血栓、流產(chǎn)和血小板減少 臨床表現(xiàn)： 型：46，深靜脈血栓為主（上下肢末端、肝腎、腸系膜肺梗塞） 型：21，動(dòng)脈血栓為主，可見(jiàn)于冠狀動(dòng)脈、主、頸及周?chē)鷦?dòng)脈 型：27，視網(wǎng)膜動(dòng)脈、靜脈和腦血管血栓 型：較少見(jiàn)，約占5，以上3型混合組成 型：為胎兒丟失綜合征，由胎盤(pán)血管栓塞造成供血障

5、礙引起流產(chǎn),6,APS診斷標(biāo)準(zhǔn)（2006年，札幌標(biāo)準(zhǔn)悉尼修訂版）,臨床癥狀 血栓形成：任何器官或組織發(fā)生一次以上動(dòng)、靜或小血管血栓 妊娠丟失： 至少一次10周以上的不明原因、形態(tài)正常的胎兒死亡或：三次以上不明原因的早期自發(fā)性流產(chǎn)（10周） 或：34周，子癇、先兆子癇或胎盤(pán)功能不全致胎兒早產(chǎn)一次 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：間隔12周，且2次檢出 血漿LA陽(yáng)性 中高滴度IgG/M類(lèi)ACL（40單位 ） IgG/M類(lèi)抗2-GP1,7,診斷 APS：至少1項(xiàng)臨床癥狀 + 1項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo),哪些人需要檢測(cè)抗磷脂抗體？,所有的SLE 患者，監(jiān)測(cè)血栓及高凝狀態(tài) 有連續(xù)流產(chǎn)史的女性，特別是待孕女性 II-III期正常形態(tài)胎兒

6、流產(chǎn) 早期先兆子癇 胎盤(pán)功能不全 育齡婦女體內(nèi)APL異常被認(rèn)為是生殖障礙的危險(xiǎn)標(biāo)志 慢性病患者：心腦血管病、腎病、糖尿病、慢阻肺 50歲以下人群，有中風(fēng)史或血栓史,8,普通產(chǎn)檢孕婦不需要篩查,狼瘡抗凝物的檢測(cè),一種IgG/IgM型免疫球蛋白，作用于凝血酶原復(fù)合物，影響凝血反應(yīng)，阻斷活化的凝血因子V與凝血酶原作用，抑制纖維蛋白的形成，致使凝血時(shí)間延長(zhǎng)?！翱鼓冈贵w”更為適宜。 篩選試驗(yàn)：證實(shí)有磷脂依賴(lài)的凝血時(shí)間延長(zhǎng) 活化部分凝血酶原時(shí)間(APTT) 白陶土凝血時(shí)間(KCT) 稀釋蛇毒凝血時(shí)間(dRVVT) 稀釋凝血酶原時(shí)間(dPT) 通過(guò)糾正試驗(yàn)確診：若有LA，缺乏血小板正常血清不能糾正凝血

7、時(shí)間，只有加入過(guò)量磷脂或血小板溶解物后，延長(zhǎng)的APTT可被糾正。這里要排除其他原因引起的凝血異常，如肝素、因子復(fù)合物等。,9,狼瘡抗凝物的檢測(cè),10,抗心磷脂抗體（ACL）,最先發(fā)現(xiàn)的抗磷脂自身抗體之一，和血小板減少有明顯相關(guān)性，ACL陽(yáng)性者，血小板減少3倍于ACL陰性者。 習(xí)慣性流產(chǎn)與IgG型ACL關(guān)系密切，并可能和抗體的滴定度有關(guān)。 檢測(cè)方法：ELISA 無(wú)金標(biāo)準(zhǔn) 以混合磷脂作為抗原進(jìn)行包被，特異性較好 采用半定量方式表示檢測(cè)結(jié)果可提高室間質(zhì)控水平 兩種類(lèi)型：,11,抗2-糖蛋白1抗體（a2-GP1 ）,2-GP1由肝細(xì)胞合成，又稱(chēng)apoH，5個(gè)功能區(qū)； 通過(guò)多種途徑參與凝血和纖溶系統(tǒng)的調(diào)

8、節(jié)，被認(rèn)為是一種天然的抗凝劑；但是先天性缺乏2-GP1并不會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的血栓或出血性疾?。?Yasuda S, etal. Atherosclerosis, 2000, 152(2):337-346 2-GP1抗體與APS的血栓形成密切相關(guān)，具體機(jī)制： 可與2-GP1、氧化型LDL結(jié)合，抑制其抗凝作用 可誘導(dǎo)2-GP1二聚體化，引起細(xì)胞表面膜聯(lián)蛋白II交聯(lián)，促進(jìn)2-GP1與細(xì)胞膜表面磷脂的穩(wěn)定結(jié)合，進(jìn)一步活化內(nèi)皮細(xì)胞 二聚化后的2-GP1可與血小板結(jié)合，活化血小板,12,抗2-糖蛋白1抗體（a2-GP1 ）,檢測(cè)方法：ELISA，靈敏度5ng/ml 在APS患者中，同一亞型（IgG、M、E）a2

9、-GP1與ACL水平顯著相關(guān) 對(duì)APS診斷而言， a2-GP1特異性最高： 敏感性：ACL a2-GP1 特異性： a2-GP1 ACL和LA 亞型研究顯示無(wú)論是a2-GP1，還是ACL，都是IgG亞型占有主導(dǎo)地位。 Sarmarco M, etal. J Lab Clin Med. 2004,144(3):141-147 20SLE患者LA和ACL陰性，而a2-GP1陽(yáng)性 Bruce IN,et al. J Rheumatol. 2000,27:2833-7. 約10APS患者僅a2-GP1陽(yáng)性 Pierangeli SS, Harris ENClin Chim Acta, 2005,357

10、: l7-33.,13,誤診20余年的原發(fā)性APS一例,患者女，32歲已婚，宮內(nèi)妊娠53d，血小板減少20余年，因右側(cè)肢體活動(dòng)受限并語(yǔ)言障礙13d，于2007年2月14日人院。 病史：患者自11歲起發(fā)現(xiàn)有血小板減少，無(wú)出血傾向（1986年，APS命名），診斷不明，未做治療?；颊咴?次在妊娠不足10周自然流產(chǎn)，原因不明（1997年前后）；2005年患者出現(xiàn)右下肢腫脹，彩超提示為右下肢深靜脈血栓，查血小板61109/L。 2007年2月1日起患者出現(xiàn)頭痛，右側(cè)肢體乏力并吐字不清，逐漸加重至右側(cè)偏癱和失語(yǔ)。實(shí)驗(yàn)室檢查：血小板42109/L，凝血酶原時(shí)間(PT)正常，活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)109 s，國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)1.02 ，ANcA、ANA、dsDNA抗體等均陰性，RF陰性，酶法測(cè)ACL-IgG(+)、IgM(+)、IgA(-)。磁共振成像(MRI)提示“多發(fā)腔隙性腦梗死”。診斷為 原發(fā)性抗磷脂綜合征，腦梗死；宮內(nèi)妊娠7周+(患者放棄胎兒) 經(jīng)抗血栓治療一周復(fù)