2型糖尿病的胰島素治療進展與規(guī)范.ppt

1、2型糖尿病的胰島素治療:進展與規(guī)范,中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科 李延兵,早期強化降糖VS 晚期強化治療,胰島素方案選擇和更生理化胰島素制劑的使用,早期胰島素強化降糖治療的益處,內(nèi)容,急性心肌梗死后的血糖控制,早期控糖的收益：代謝記憶,心血管事件發(fā)生風(fēng)險比隨病程延長顯著增高,VADT研究中強化組糖尿病病程與心血管事件風(fēng)險比關(guān)系,Hyperglycemia + Time = Complications,UKPDS: 控制血糖則可減少并發(fā)癥,UKPDS 35 BMJ 2000; 321:405-412,危險下降（ % ）,-40,-35,-30,-25,-20,-15,-10,-5,0,任一糖尿病

2、 相關(guān)終點,微血管病變,心肌梗死,白內(nèi)障摘除術(shù),心衰,周圍血管病變,21%,37%,14%,19%,16%,43%,10年,代謝記憶：UKPDS 30年隨訪,1997 # in survivor cohort,2002,2007 # with final year data,2,118 磺脲類/胰島素,Clinic,Questionaire,1,010 磺脲類/胰島素,880 常規(guī)治療,Clinic,Questionaire,379 常規(guī)治療,2,79 二甲雙胍,Clinic,Questionaire,136 二甲雙胍,Mean age 62 8 years,Mortality 44%(1,8

3、52) Lost-to-follow-up 3.5%(146),UKPDS 80. N Eng J Med 2008; 359.,代謝記憶：UKPDS后續(xù)隨訪,在隨訪1年后，強化治療組和常規(guī)治療組兩者之間血糖已無統(tǒng)計學(xué)差異。,N Engl J Med,2008;359:1577-89,終點事件：對強化血糖控制的“記憶”,After median 8.5 years post-trial follow-up,RRR=Relative Risk Reduction P=log Rank,UKPDS 80. N Eng J Med 2008; 359.,降壓治療無記憶效應(yīng),The benefits

4、of previously improved blood-pressure control were not sustained when between-group differences in blood pressure were lost.,UKPDS 80. N Eng J Med 2008; 359.,晚期強化血糖控制未顯示心血管獲益,干預(yù)時間短？治療策略？低血糖、體重增加影響,TIME（years since diagnosis）,1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16,HbA1c（%）,9.5,9.0,8.5,8.0,7.5,7.0,6.5

5、,6.0,并發(fā)癥的推動力量,建立代謝記憶效應(yīng),血糖“記憶效應(yīng)” 的累積,早期強化降糖VS 晚期強化治療,胰島素方案選擇和更生理化胰島素制劑的使用,早期胰島素強化降糖治療的益處,內(nèi)容,急性心肌梗死后的血糖控制,2型糖尿病階梯治療模式,細胞功能與糖尿病病程,UKPDSGroup. Diabetes. 1995; 44:1249-1258,Diabetes 57:1638-1644, 2008,HOMA- B%,年,二甲雙胍,飲食治療,格列苯脲,新診斷T2DM患者細胞功能,李延兵,翁建平等。中華醫(yī)學(xué)雜志 2006, 86(36)：2537-2541,Progressive loss of b-cel

6、l function is multifactorial,b-cell dysfunction,Hyperglycemia (“glucose toxicity”),Elevated Lipids (“l(fā)ipotoxicity”),Amyloid fibrillisation and deposition,Pro-inflammatory cytokines and oxidative stress,Increased b-cell apoptosis,Reduced b-cell mass,Impaired Insulin secretion,Impaired Proinsulin proc

7、essing,新診斷2型糖尿病患者胰島素強化治療,ILKOVA H, et al. Diabetes Care, 1997; 20(9): 1353-1356. RYAN E A, et al. Diabetes Care, 2004; 27(5): 1028-1032. LI Y, et al. Diabetes Care, 2004; 27(11): 25972602. 翁建平等.中國糖尿病雜志,2003; 11(1): 10-15. 祝方等. 中國糖尿病雜志,2003; 11(1): 5-9.,短程CSII對新診斷2型糖尿病患者的作用 改善細胞功能和胰島素抵抗,改善糖尿病的自然病程,李延

8、兵 翁建平等 Diabetes Care 2004; 27:25972602,138例新診斷的2型糖尿病患者 12例原發(fā)失效,126例 完成試驗 男性78例,女性48例,年齡 48.611.7 歲, BMI 25.13.7 Kg/m2 FBG13.3 4.4mmol/L, PBG18.7 6.1mmol/L GHbA1C10.0 2.2% 胰島素泵治療2周，控制標準FBG6.1mmol/l，PBG(2h)8.0mmol/l 隨后停用胰島素，僅采用飲食控制和運動治療 IVGTT測定胰島B細胞功能,李延兵 翁建平等 Diabetes Care 2004; 27:25972602,短程CSII對新診

9、斷2型糖尿病患者的作用 改善細胞功能和胰島素抵抗,改善糖尿病的自然病程,短程CSII對新診斷T2DM短期效果 控制代謝，改善細胞功能,李延兵 翁建平等.中山大學(xué)學(xué)報（醫(yī)學(xué)科學(xué)版）,2004;25:359-363,t/分,胰島素(pmol/L),CSII之前 CSII之后,（%）,李延兵 翁建平等 Diabetes Care 2004; 27:25972602,82/113,61/91,32/68,11/26,短程CSII對新診斷T2DM短期效果 誘導(dǎo)血糖長期緩解,翁建平 13:260-268.,選用合適的胰島素給藥方案,胰島素強化治療,A1c 8.5%,A1c9.0%,強化降糖的疑慮,血糖良好

10、控制,低血糖,依從性不佳,體重增加,療效的爭議,胰島素及其類似物的藥代動力學(xué),使用胰島素類似物是將來的趨勢。,選用合適的胰島素制劑,HbA1c,速效胰島素：更好的血糖控制,Cochrane Database Syst Rev2006;(2):CD003287,長效胰島素低血糖事件低于NPH,Haak 2005,Hermansen 2006,Overall,Favors Detemir,Favors NPH,Cochrane Database Syst Rev 2007;(2):CD005613.,2型糖尿病中的研究,體重變化 (kg),地特胰島素減少體重增加的風(fēng)險,地特胰島素,NPH,*,*,

11、*,*,*,*,*,*,*,*,*,-1,-0.5,0,0.5,1,1.5,2,*p0.05,2.5,3,*,甘精胰島素,*,Standl,Vague,De Leeuw,Pieber,Pieber,Home,Home,Russell-Jones,Hermansen,Ralov,Haak,Hermansen,Study 1373,預(yù)混類似物能更好降低餐后血糖波動,：P0.05,低血糖事件兩組間無統(tǒng)計學(xué)差異。,Diabetes medicine 2002 19：393-9,一日4次類似物組合優(yōu)于常規(guī)胰島素組合,Diabetologia 2004;47:622-629. Diabetes Care

12、2003;26:799-804. Diabet Med 2006;23:285-292.,簡便的強化手段：一日三次預(yù)混類似物,Exp Clin Endocrinol Diabetes2006，114：511-9 Diabetes Care 31:20-25, 2008,一日三次預(yù)混類似物可達到接近基礎(chǔ)-餐時胰島素強化治療的效果。,模擬生理胰島素分泌：CSII,胰島素泵釋放,生理分泌,胰島素泵能精細調(diào)節(jié)基礎(chǔ)胰島素和餐后大劑量的釋放，最大限度模擬生理胰島素反應(yīng)。,CSII：更少低血糖，更佳血糖控制,嚴重低血糖,HbA1c差別,MDI更優(yōu),CSII更優(yōu),Diabetic Medicine2008,

13、25, 765774,早期強化降糖VS 晚期強化治療,胰島素方案選擇和更生理化胰島素制劑的使用,早期胰島素強化降糖治療的益處,內(nèi)容,急性心肌梗死后的血糖控制,急性心肌梗死后糖代謝異常概況,急性心肌梗死病人合并血糖升高的比例高 Meta分析結(jié)果顯示： 無論在糖尿病還是非糖尿病病人中，急性心肌梗死后血糖升高者住院死亡的風(fēng)險均高于血糖正常者。,Capes SE et al, Lancet 2000;355:773-8,急性心肌梗死后糖代謝異常的分類,應(yīng)激性高血糖很可能反映了受累心肌的范圍。 糖尿病病人應(yīng)激性高血糖往往難以與糖尿病所致血糖升高鑒別，而且對其閾值也尚無定論。,低血糖使心肌梗死患者死亡率增

14、加,0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0,糖尿病,死亡率（%）,70,70-80,80-90,90-100,100-110,300 290 -300 280 -290 270 - 280 260 - 270 250 -260 240 -250 230 -240 220 -230 210 -220 200 -210 190 -200 180 -190 170 -180 160 -170 150 -160 140 -150 130 -140 120-130 110-120,Kosiborod et al. Circulation 2008;117:1018-1027

15、Circulation 2008;117:1018-1027,n=16,871,平均血糖（mg/dl）,急性心肌梗死后平均住院血糖和 院內(nèi)死亡率的關(guān)系,無糖尿病,全部患者,6.7 mmol/L,3.9 mmol/L,心肌梗死血糖的“J”形相關(guān)性,胰島素干預(yù)方式,Insulin focus: 胰島素、葡萄糖與氯化鉀以固定比例配置的溶液（葡萄糖-胰島素-氯化鉀溶液 GIK） ，以恒定的速度靜脈注入，除非出現(xiàn)低血糖，否則一般不因血糖變化而調(diào)整藥物比例或輸入速度。 Glucose focus： 胰島素的用量不斷調(diào)整以維持血糖在既定目標范圍。,胰島素應(yīng)用方法及設(shè)想機制,GIK ：葡萄糖-胰島素-氯化鉀溶

16、液 glucose-insulin-potassium fusion GI ：葡萄糖-胰島素溶液 insulin ：靜脈或皮下用胰島素，溶液中不含葡萄糖,臨床研究-GIK/GI干預(yù),AMI：急性心肌梗死 GIK：葡萄糖-胰島素-氯化鉀溶液 GI：葡萄糖-胰島素溶液,臨床研究-glucose focus,DIGAMI 1995 DIGAMI-2 2005 HI-5 2006,血糖控制目標-ADA,DAGAMI研究系列的設(shè)計,DAGAMI研究系列的結(jié)果比較,短期強化控制血糖能否改善AMI的預(yù)后? HI-5The Hyperglycemia: Intensive Insulin Infusion I

17、n Infarcton Study,P0.05,一級終點：住院及3、6個月時的死亡率,兩組在3個時間點的一級終點事件均無統(tǒng)計學(xué)差異,結(jié)論：胰島素治療本身不減少AMI死亡率,Insulin or not？,目前尚無令人信服的證據(jù)支持對AMI病人采取更為嚴格的血糖控制。 盡管多數(shù)研究獲得陰性結(jié)果，卻不能因此認為AMI的治療措施中已經(jīng)沒有胰島素的一席之位。 HI-5研究的領(lǐng)導(dǎo)者N.W.Cheung在2008年對這些研究結(jié)果進行回顧時指出： The question remains not so much whether we should treat hyperglycaemia following AMI, but what the appropriate glucose targets should be.,Tighter or Looser？,小結(jié),UKPDS十年隨訪研究顯示：早期強化血糖控制可維持減