藥物性肝損傷 (1)

藥物性肝損傷（Drug-induced liver injury,DILI),大連市中心醫(yī)院消化內科陳智穎,概念,藥物性肝損傷（DILI）是指由藥物或其代謝產物引起的肝損傷；可以發(fā)生在原來沒有肝臟疾病的人群或以往有基礎肝臟疾病的患者中；常發(fā)生在用藥后5-90d。,Dig Dis Sci,2007,52:2463-2471,DILI的流行病學,目前已知有1100多種藥物可引起DILIDILI占藥物不良反應的6%在我國，DILI約占黃疸住院病人的2%5%； 約占“急性肝炎”住院病人中10%； 在老年肝病中可達20%以上； 藥物和毒素所致的暴發(fā)性肝衰竭占20-40%,Eur J Clin Pharmacol 2005; 61: 135-143,DILI的流行病學,在美國，DILI占住院患者的3%左右，在引起急性肝衰竭并導致死亡的第一位因素中約占50%，同時也是常見的上市后藥品退出市場應用的原因之一；此外部分研究表明轉氨酶升高的成人中有10%-50%由藥物引起。,Dig Dis Sci,2007,52:2463-2471,DILI的流行病學,美國疾控中心資料顯示，近5年美國每年發(fā)生急性肝衰竭（AHF）1600例，對乙酰氨基酚所致的DILI占41%，在引發(fā)小兒AHF的病例中，其高居第二位；抗生素則是非對乙酰氨基酚所致的DILI的主要原因；在亞洲，中草藥是最常見的引起DILI的原因；接受藥物治療患者住院期間約1%可發(fā)DILI。,Curr Opion Gastroenterlo,2008,24(3):287-297,DILI的流行病學,英國的一項多中心的關于兒童急性肝衰竭的報告提示，由藥物所致者占19%。WHO個案安全性病例報告數(shù)據(jù)庫（Vigibase）報道在兒童急性肝衰竭中，因藥物原因導致者占20%。,Eur J Clin Pharmacol 2005; 61: 135-143,常見肝損傷藥物,Dig Liver Dis 2006;38: 33-38,常見肝損傷的藥物,常見肝損傷的藥物,常見肝損害的中草藥,雷公藤昆明山海棠千里光蒼耳子艾葉蓖麻子一葉秋油桐子黑面葉相思子望江南子野百合魚藤合歡皮豬屎豆,苦楝子苦楝皮貫眾鉤吻及己黃藥子藤黃大風子常山薄荷棉花子喜樹馬桑葉冬青葉地榆,麻黃 大白屈菜 石蠶屬植物 金不換 闊葉灌叢葉 鼠李糖 番瀉葉 芫花 土荊芥 萱草根 丁香 天花粉小柴胡湯,常見肝損傷藥物,1、國外報道常見引起肝損傷藥物為對乙酰氨基酚、抗生素、NSAID、胺碘酮、抗結核藥；2、大陸主要為抗生素、解熱鎮(zhèn)痛藥、抗結核藥、中草藥、抗腫瘤藥；3、美國引起急性肝炎的藥物中，對乙酰氨基酚約占半數(shù)，同時也是引起肝損傷、肝移植的第一位原因；4、大陸引起重型藥物性肝損害的藥物分別是中藥、抗結核聯(lián)用藥、抗生素； Liver Int 2007; 27: 465-474 實用醫(yī)技雜志2008；15:1728-1730,DILI臨床特點（1）,1、臨床表現(xiàn)不典型、實驗室檢驗無特異性，與藥物關系較為隱蔽，用藥后出現(xiàn)癥狀的時間差異性較大。2、臨床表現(xiàn)多樣，不具有特異性，其表現(xiàn)與急性病毒性肝炎、膽囊炎、PBC、AIH等可能相似；3、從無臨床癥狀只有轉氨酶升高到暴發(fā)性肝衰竭都可以出現(xiàn)，臨床最常見的類型是急性肝炎；4、應根據(jù)可能的臨床線索早期識別。,臨床特點（2）,根據(jù)藥物和肝臟的特點，DILI可分為兩大類：1、可預測性：也稱本質性肝損傷，可復制動物模型，肝損傷的發(fā)生和嚴重程度與藥物劑量呈正相關，潛伏期短，如對乙酰氨基酚、氨甲喋呤等；2、不可預測性：也稱特異性肝損傷，其發(fā)病不可預測，不能復制動物模型，肝損害與藥物劑量無關，潛伏期長短不一，常發(fā)生在用藥后5-90d，任何藥物都可能發(fā)生。 Gut 2009;58:15551564,藥物性肝病臨床分類,國際醫(yī)學科學組織理事會(CIOMS) 巴黎國際會議共識,急性藥物性肝損傷分為3型(1)肝細胞損傷型：ALT2倍正常上限或R5(R=ALT為正常上限的倍數(shù)ALP為正常上限的倍數(shù))；(2)膽汁淤積型：ALP2倍正常上限或R2；(3)混合型：ALT和ALP均2倍正常上限或R介于25之間。Councils for International Organizations of Medical Sciences (CIOMS)J Hepatol1990; 11: 272-276,不同藥物引起的肝損傷類型,Aliment Pharmacol Ther 2010; 32: 313,異煙肼，戒酒硫，撲熱息痛,苯妥英，異煙肼,二甲胺四環(huán)素，呋喃妥因,胺碘酮，丙基戊酸鈉,氟氯西林，阿莫西林,雌激素，尼美舒利,阿莫西林，甲氧氨芐嘧啶,甲氨蝶呤,咪唑硫嘌呤，硫鳥嘌呤,卡馬西平，奎尼丁,藥物性肝病的發(fā)病機制,致病藥物,個體狀況,遺傳因素,DILI的基本發(fā)病機制,1、中毒性肝損害 直接損害 間接損害 免疫介導性肝損害 炎癥反應 線粒體失能2、機體對藥物的特異質反應,正常肝臟的藥物代謝過程（生物轉化）,細胞色素P450（ Cyp）,細胞色素P450 ( cytochrome P450, CYP450 )，是一種多酶電子傳遞系統(tǒng)，是體內重要的氧化-還原酶系，是將分子氧轉給藥物分子的關鍵環(huán)節(jié)，可以催化多種內源性物質如脂肪酸、膽固醇、膽汁酸及類固醇激素和外源性物質進入人體內代謝；P450作為肝內相反應的酶類，對藥物代謝至關重要，其代謝異常也是DILI的主要發(fā)病機制之一；細胞色素P450不僅參與藥物最初的氧化反應，而且在活性產物代謝及其中間產物進一步代謝中都起重要作用。 AAPS J,2006,8(1):48-54,藥物和代謝產物的直接作用（1）,（一）直接損傷（1）正常情況下經(jīng)過 CYP450 催化后失活的藥物，因種種原因導致 CYP450 活性降低或消失的情況下，那些未經(jīng)代謝的原藥勢必在體內過量蓄積形成中毒。藥物本身對 CYP450 的抑制是產生這類中毒的最常見因素；（2） CYP450代謝產物與細胞大分子如蛋白質等相互作用，可導致蛋白質結構破壞、失活，脂質過氧化、DNA損傷等；（3）活性代謝產物還可能破壞離子梯度，使鈣離子轉運障礙；還可能損傷線粒體蛋白，抑制ATP合成，致肝細胞脂肪變性等，這些細胞損害最終導致肝細胞壞死、凋亡、甚至肝衰竭。,藥物直接肝毒性特點,藥物或其代謝產物直接損傷肝臟 1.可預測 2.直接毒性 3.劑量依賴 4.在實驗動物模型上可復制 代表藥物：撲熱息痛、四氯化碳、氟烷、2-硝基丙烷、 三氯乙烷,藥物和代謝產物的直接作用（2）,（二）間接損傷主要通過藥物對肝細胞正常代謝的干擾，繼之發(fā)生結構的改變導致，根據(jù)干擾代謝的環(huán)節(jié)不同，分為：1、細胞毒型：藥物選擇性地干擾肝細胞的某個環(huán)節(jié)，最終影響蛋白質的合成，導致肝細胞脂肪變性或壞死，如四環(huán)素、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤等；2、膽汁淤積型：改變肝細胞的超微結構，影響膜流動性，抑制肝竇Na-K-ATP酶，使膽鹽依賴性膽汁流減少，造成淤膽，并使肝細胞受損，如甲睪類激素、口服避孕藥、氯丙嗪等。,免疫介導的肝細胞損傷,1、藥物或其代謝產物與蛋白或細胞大分子結合形成抗原，激活免疫細胞產生抗原抗體反應，導致免疫源性肝損傷；2、藥物或其代謝產物與肝臟特異蛋白質結合成為抗原，當肝細胞破壞時，此種蛋白釋放到細胞外，被吞噬細胞吞噬表達于細胞表面后，可被CD4細胞識別，刺激其產生細胞因子，激活效應細胞的CD8T細胞，產生細胞毒性反應，主要通過Fas或穿孔素介導肝細胞凋亡。3、細胞因子在藥物誘導的免疫反應中具有重要作用，CD8細胞分泌的干擾素與肝細胞損傷有關，CD4細胞分泌的TNF則與淤膽性損傷有關。,免疫源性肝損害, 過敏性(免疫特異質): 代謝產物與蛋白、多肽結合形成新抗原導致肝損傷，多伴過敏癥狀，往往同時發(fā)生皮疹、發(fā)熱和嗜酸細胞增多,初次反應發(fā)生晚(1-8周)，再次給藥時快速發(fā)生。 代謝性(代謝特異質): 不伴過敏癥狀，多數(shù)給藥時間較長,其出現(xiàn)與藥物代謝酶遺傳多態(tài)性相關，因代謝低下致藥物蓄積而發(fā)病。,免疫介導肝損傷的特點,(1)不可預測性(2)僅發(fā)生在某些人或人群(特異體質)或有家族集聚現(xiàn)象(3)與用藥劑量和療程無關(4)在實驗動物模型上常無法復制(5)具有免疫異常的特征(6)可有肝外組織器官損害的表現(xiàn),藥物免疫反應診斷依據(jù),(1)服藥開始后5 -90 d及離最后一次用藥15 d之內出現(xiàn)肝功能障礙(2)首發(fā)癥狀主要為發(fā)熱、皮疹、皮膚瘙癢和黃疸(3)發(fā)病初期血嗜酸性粒細胞升高(達6%以上)(4)藥物敏感試驗為陽性，血清中可有自身抗體 (5)肝組織學檢查表現(xiàn)為嗜酸性細胞浸潤、肉芽腫形成,機體對藥物的“適應”,事實上很多藥物都會產生抗原抗體免疫反應，引起一過性肝細胞損傷，表現(xiàn)為一過性ALT升高，可達正常值的3-10倍，但繼續(xù)用藥并不會引起進行性的肝損害，ALT會逐漸下降至正常，這種現(xiàn)象稱為適應。 適應的機制是藥物產生一過性免疫反應，即藥物性抗原抗體反應，但機體很快通過酶氧化、酶轉化等機制，產生免疫耐受和適應。,機體對藥物的適應,第一次用藥,肝細胞應激T細胞免疫,酶氧化酶轉化,免疫耐受（適應）,T-效應細胞激活，細胞因子,導致DILI,一過性ALT升高,個體因素（環(huán)境因素）,年齡性別營養(yǎng)狀態(tài)過敏體質合并疾病如合并糖尿病、既往肝炎病史、乙肝病毒標志物陽性、年齡60歲以上、乙醇依賴等明顯增加抗結核藥物的肝損害幾率。,遺傳因素,HLA-B*5701單倍體患者使用flucloxacillin 會增加80倍發(fā)生肝損害的危險性；檢測血清化合物（如測出對乙酰氨基酚蛋白化合物NAPQI，對證實acetaminophen所致DILI有意義；淋巴細胞轉化試驗陽性診斷變態(tài)反應性DILI。,CYP450酶的基因的遺傳變異,CYP450酶基因不僅表現(xiàn)在分類上的家族、亞家族和個體酶的多樣性，藥物代謝CYP450酶基因的遺傳多態(tài)性具有明顯的種族和地域差異； 當某種P450酶基因變異時，便會使其表達異常，酶活性變異，如當P450 I一D6基因突變導致表達異常時，可使抗心律失常藥異喳呱的代謝能力降低，并使-受體阻滯劑、a-受體阻滯劑、三環(huán)類抑郁劑、鈣離子拮抗劑作用增強、延長，易導致肝損害。,藥物性肝病的病理,肝活組織檢查： 1、小葉中央邊界較為明顯的壞死（局灶性） 2、肝臟炎癥較輕,小膽管膽汁淤積較明顯 3、多數(shù)為嗜中性細胞或嗜酸性細胞浸潤 4、發(fā)現(xiàn)麥氏小體、色素顆粒 5、類上皮肉芽腫形成 6、微泡性脂肪變（線粒體損傷）和脂肪性肝炎 Liver biopsy interpretation. 7th ed.Philadelphia: Elsevier Saunders, 2006: 125-144,A：呋喃坦因引起慢性肝炎型DILIB：異煙肼引起的急性肝炎型DILI；,C：阿莫西林克拉維酸引起的混合性DILID：acetaminophen引起的灶性壞死,E：非阿尿苷引起小泡性肝脂變F：骨髓移植后引起的肝小靜脈閉塞，3區(qū) 壞死和 出血,A：強力霉素引起的嗜酸細胞浸潤；匯管區(qū)更明顯B： 干擾素引起的廣泛壞死，肝小葉缺失，小結節(jié)樣再生,臨床分型,一、肝細胞損傷型： 血清ALT2倍ULN或ALT/ALP5，臨床表現(xiàn)可不典型，黃疸不明顯，可伴過敏癥狀，ALT升高為其主要特征。,臨床分型,二、膽汁淤積型 血清ALP2倍ILN或ALT/ALP小于等于2又分1.毛細膽管型，患者血清又結合膽紅素、ALP、-谷氨酰轉移酶升高，ALT/AST輕微升高，肝組織學示肝細胞內膽汁淤積。2.肝毛細血管型，患者有腹痛、發(fā)熱、類似急性黃疸型肝炎或膽道梗阻表現(xiàn)，還可有超敏反應。肝組織學示以肝小葉中央為主的膽汁淤積或匯管區(qū)炎癥、壞死。年齡較大的患者易發(fā)生此類肝損。,臨床分型,三、混合型 臨床及生化指標介于肝細胞損傷型與淤膽型間，患者同樣也可有超敏反應，ALT、ALP在2-5，肝組織學提示肉芽腫生成?；颊咭坏┍憩F(xiàn)為混合型肝損傷，則應告訴懷疑藥物導致，其他病毒性肝炎很少有此特征。,DILI診斷的基本思路,1、不具有特異性臨床表現(xiàn)和組織學表現(xiàn)，診斷較困難，需要排除性診斷；2、有明確用藥史，對DILI診斷有重要意義；3、用藥時間與肝損害的關系及停藥后肝功能迅速恢復是判斷DILI的關鍵因素；4、當患者有肝臟基礎疾病如病毒性肝炎、脂肪性肝炎等情況時，很難判斷肝功能惡化是慢性疾病所致還是藥物造成；此時需要借助相關的實驗室檢查或病理檢查輔助診斷；5、應詳細詢問既往用藥史、是否存在肝臟基礎疾病、家族史等，因為特異性藥物性肝損害常具有家族聚集現(xiàn)象。,診斷標準I(我國2007年前),用藥后多在1-4周內出現(xiàn)肝臟損害的表現(xiàn)，少數(shù)潛伏期可達數(shù)月或更長時間部分以過敏反應為主患者初發(fā)癥狀有發(fā)熱、皮疹、瘙癢等周圍血嗜酸性粒細胞大于6%巨噬細胞或淋巴母細胞轉化試驗(+)有肝實質細胞損害或肝內膽汁淤積的臨床征象和(或)病理表現(xiàn)肝炎病毒學指標（-）偶然再次給予相同藥后又發(fā)生肝損害 具有，再加上中的任何2條，即可診斷為藥物性肝病,既往我國標準與Mariar標準（歐洲標準）的比較,1、我國常用標準強調發(fā)熱、皮疹、瘙癢等臨床表現(xiàn)，并且從用藥至發(fā)病時間短，注重肝臟病理組織學改變；2、歐洲標準更注重藥物與癥狀出現(xiàn)的時間關系、停藥后反應及再次用藥后情況；3、我國常將肝損害發(fā)生時間限定在用藥后1-4周，歐洲標準認為用藥4d至8周，再次用藥4d以內；4、有研究報道歐洲標準與我國標準診斷符合率分別為83%和72%。 現(xiàn)代生物醫(yī)學進展，2007，7（9）：1327-1328,急性藥物性肝損傷診治建議(草案),診斷標準： 有與藥物性肝損傷發(fā)病規(guī)律相一致的潛伏期：初次用藥后出現(xiàn)肝損傷的潛伏期一般在590 d內，有特異質反應者潛伏期可 90 d。停藥后出現(xiàn)肝細胞損傷的潛伏期15d，出現(xiàn)膽汁淤積性肝損傷的潛伏期 30 d。 有停藥后異常肝臟指標迅速恢復的臨床過程：肝細胞損傷型的血清ALT峰值水平在8 d內下降 50(高度提示)，或30 d內下降 50 (提示)；膽汁淤積型的血清ALP或TB峰值水平在180 d內下降 50 。 必須排除其他病因或疾病所致的肝損傷。 再次用藥反應陽性：有再次用藥后肝損傷復發(fā)史，肝酶活性水平升高至少大于正常值上限的2倍。符合以上診斷標準的 + ，或前3項中有2項符合，加上第項，均可確診為藥物性肝損傷,中華消化雜志，2007，27：765-767,the Roussel Uclaf Causality Assessment Method,中華消化雜志，2007，27：765-767,1、從服藥到起病的時間2、病程3、危險因素4、同時應用藥物5、除外其他原因6、非藥物性肝損因素和該藥物以往肝損信息7、對藥物再刺激的應答情況分值解釋：0：無關，表示排除； 12：不可能（unlikely）； 35：可能（possible） 68：很可能（probable）； 8: 高度可能（highly probable）,RUCAM總分由DILI相關7類獨立因素構成,四種評價系統(tǒng),DILI診斷方法未獲統(tǒng)一,大多數(shù)采用自家標準,診斷過程中應注意的危險因素,年齡：高齡：阿莫西林/克拉維酸鉀 兒童：紅霉素類性別：女性基礎肝?。壕凭愿尾?非酒精性脂肪肝 慢性病毒性肝炎 AIDS特異體質合并用藥,Gut 2009;58:15551564,Hys law,Zintnerman醫(yī)生定義了藥物引發(fā)肝中毒的預測規(guī)律海氏規(guī)律（Hys Law）。海氏規(guī)律預測在肝移植前藥物引發(fā)的嚴重急性肝細胞黃疸的病死率為10或者更高。 海氏規(guī)律作為預測嚴重肝中毒的主要方法，被美國FDA和制藥業(yè)引用，作為衡量肝中毒的標準被推薦或要求用于新藥的肝生化酶的檢測。Hyman Zintnerman ：肝細胞性DILI時，結合膽紅素3ULN,死亡率近10%（5%10%）FDA，改良的Hys law：膽紅素2ULN,提示試驗藥物的肝毒性嚴重。,Gut 2009;58:15551564,診斷過程中應早期識別DILI,三個月內有新開始使用的藥物出現(xiàn)皮疹、嗜酸性粒細胞增多混合性肝損傷 （肝細胞性與膽汁淤積性）膽汁淤積但影像學肝膽管正常肝炎表現(xiàn)為急性或慢性，不伴有自免性肝炎抗體及球蛋白升高,Schiffs diseases of the liver.9th ed. 2003: 10591127,實驗室研究進展及展望,測定抗肝細胞抗原如抗肝腎微粒體抗體(anti-LKM antibodies)，還有ANA、SMA、ANCA等對診斷藥物性AIH有意義。使用高分辨磁共振和質譜儀可檢出數(shù)千種血清或尿中的內源性代謝產物，作為預測DILI危險性的“指紋”。如非阿尿苷是許多藥物性肝線粒體損傷的指標，在 ALT升高之前即可測出。,肝穿刺病理檢查的意義,1.在診斷不明確時，肝病理有助于確立診斷；2.明確肝損傷的程度，有利于判斷預后；3.根據(jù)肝病理分型，對選擇治療方案有一定意義。,藥物性肝病的診斷思路,DILI的治療,治療基本原則：1、停用有潛在肝損害的藥物2、如果不能停藥：嚴密監(jiān)測，支持對癥治療3、早期清除和排泄體內藥物及代謝物4、特異性藥物治療5、人工肝支持治療6、肝移植,中國肝病學會的建議, 治療的關鍵是停用和防止再使用引起肝損傷的藥物，且也應盡可能避免使用與致病藥物在生化結構和(或)藥物作用屬于同一類的藥物。誤服大量肝毒性藥物的患者，宜早期洗胃、導瀉，并加用吸附劑，以清除胃腸內殘留的藥物，可采取血液透析、利尿等措施，以促進其排泄和清除。 加強支持療法，維持內環(huán)境穩(wěn)定，維護重要器官功能，促進肝細胞再生。 應用特殊解毒劑和(或)防治肝損傷藥物(如還原型谷胱甘肽、 腺苷蛋氨酸、甘草酸銨、必需磷脂等)。目前認為，早期應用N-乙酰半胱氨酸可有效治療乙酰氨基酚中毒性肝損傷，對于明顯淤膽或瘙癢患者可應用熊去氧膽酸。防治肝損傷藥物種類繁多，但多數(shù)藥物的治療效果尚需進行循證醫(yī)學研究評價。 重癥患者出現(xiàn)肝功能衰竭時，除積極監(jiān)測和糾正其并發(fā)癥外，建議采用人工肝支持療法，對于預期有可能發(fā)生死亡的高?；颊?，應考慮緊急肝移植治療,中華消化雜志，2007，27：765-767,DILI藥物治療的原則,DILI治療原則應為維護肝細胞功能的穩(wěn)定性，減少肝細胞組織的炎癥程度；應選擇抗炎保肝類藥物；修復肝細胞膜性結構、抑制凋亡類藥物；解毒保肝類藥物；抗炎及抗肝纖維化類藥物；利膽保肝類藥物等。,常用保肝藥物及其作用機制,* Ikegami T， Hepatol Res. 2008 Jan 9;38(2):123-31. *鄭培良中國臨床醫(yī)生2001 年第29 卷第4 期,特效解毒藥物,乙酰半胱氨酸：乙酰氨基酚（撲熱息痛）主要是增加谷胱甘肽在肝臟的儲備以建立對肝臟的保護作用；近年研究表明對非乙酰氨基酚肝臟損害引起的昏迷，早期使用乙酰半胱氨酸可明顯提高急性肝衰竭的自發(fā)存活率；乙酰半胱氨酸被推薦在非乙酰氨基酚引起的急性肝衰竭中早期使用。 Hepatology,2010,51(1):227-236,抗炎保肝類藥物,可選擇甘草酸苷類制劑，如復方甘草酸苷；具有抗炎、抗脂質過氧化、調節(jié)免疫和穩(wěn)定溶酶體等作用。,穩(wěn)定肝細胞膜性結構藥物,可選擇多烯磷脂酰膽堿；具有穩(wěn)定肝細胞膜性結構、抑制細胞凋亡的作用；由于多元不飽和磷脂膽堿是肝細胞膜的天然成分，目前尚未見該藥物的不良反應。,解毒保肝拮抗氧化應激類藥物,可選擇還原型谷胱甘肽（GSH）；DILI時補充GSH可減輕氧化應激和脂質過氧化反應，減輕藥物代謝過程中產生的活性氧對TNF的誘導表達、降低Bax、Caspase-3蛋白的表達，抑制肝細胞凋亡，減輕肝細胞損害。,抑制膽固醇的合成，促進其排泌和轉化,炎癥抑制,清除自由基抗氧化,免疫調節(jié),拮抗疏水性膽酸細胞毒，保護肝細胞,促進膽汁酸排泌并抑制其重吸收,利膽保肝類藥物UDCA,1,3,4,使PBC患者自身淋巴免疫功能正?；?減少肝細胞膜MHC-1和HLA的過度表達,直接與糖皮質激素受體結合發(fā)揮免疫調節(jié)作用,2,抑制IL-2、IL-4、干擾素IFN和腫瘤壞死因子TNF的產生提高IL-10、IL-12的水平,免疫調節(jié),抑制細胞凋亡,PBC PSC 妊娠性膽汁淤積 藥物性肝病伴發(fā)膽汁淤積慢性肝病伴發(fā)膽汁淤積慢性移植物抗宿主反應,成人膽汁淤積,UDCA在治療各類膽汁淤積癥的用途,抗炎及抗肝纖維化類藥物,可選擇水飛薊制劑；可通過抗氧化和直接抑制各種細胞因子對星狀細胞的激活，從而達到抗纖維化的作用。,糖皮質激素,DILI應用糖皮質激素不是必須的；激素應用的指征為TBIL171mol/L,DB/TB50%，可用甲強龍120mg日一次靜滴，第3天TBIL下降10%以上或第7