硝基化合物和氟化物的合成MA.ppt

CONFIDENTIAL,經典化學合成反應講座(11),硝基化合物和氟化物的合成,化學合成部:馬汝建,藥明康德新藥開發(fā)有限公司,CONFIDENTIAL,Part I ：硝基化合物的合成,Confidential,1前言,硝基化合物，特別是芳香族硝基化合物，是具有悠久歷史的一類化合物。硝基化合物是合成染料，香料，藥物，和炸藥的重要中間體，廣泛應用于化學工業(yè)，制藥和有機合成的各個領域中。因此，硝基化合物的制備是研究地最多，應用也最為廣泛的一類有機反應。 同時，由于硝化，特別是芳香類化合物的硝化，需要過量的硝酸及硫酸等強酸，產生大量的廢氣和廢酸，使之成為污染環(huán)境的一大因素。,Confidential,其中芳烴或脂肪烴的直接硝化是制備硝基化合物最簡捷的徑。,硝基化合物的制備有多種途徑，烴類的直接硝化，鹵素取代及胺，肟的氧化等，如下圖所示：,1前言,Confidential,常見的硝化試劑歸納如下：, 硝酸 Nitric acidAlone or in combination with H2SO4, H3PO4, HClO4, HF(BF3), (CH3CO)2O, (CF3CO)2O, CF3CO2H, MeSO3H, CF3SO3H, FSO3H(SbF5), Nafion-H, sulfonated resins, clays, molecular sieves,graphite 硝酸鹽 Nitrate salts AgNO3/BF3, KNO3/H2SO4,K(Na)NO3/TMSCl/AlCl3,Cu(NO3)2/(CH3CO)2O, NH4NO3/(CF3CO)2O, (NH4)2Ce(NO3) 硝酸酯 Nitrate esters BuONO2/Nafion-H, MeONO2/BF3, Me3SiONO2, acetone cyanohydrin nitrate 硝?；衔?Nitryl compounds NO2BF4, NO2PF6, NO2ClO4, NO2Cl(F), MeCO2NO2, CF3CO2NO2, PhCO2NO2, N-nitropyridinium nitrate 氧化氮 Nitrogen oxides NO2O3, N2O3/BF3, N2O4/H2SO4, N2O4/AlCl3, nBuLi/N2O4, N2O5, N2O5/HNO3，N2O5/SO2 硝烷 Nitroalkanes C(NO2)4, CH(NO2)3, (O2N)3CC(NO2),1前言,Confidential,在有機合成中，通過硝基化合物可以實現(xiàn)多種轉換， 如下圖所示：,1前言,Confidential,2芳香族硝基化合物的合成,芳烴的直接硝化是合成芳香族硝基化合物最重要的方法?？墒狗紵N硝化的試劑很多，最常用的硝酸及其鹽、以及硝酸酯、硝酸鎓鹽、氧化氮類等。通常，硝化試劑的選擇取決于硝化試劑及芳香族化合物的反應活性、硝化的區(qū)域選擇性和一元硝化及多硝化的控制等因素。另外，重氮鹽、硼酸被硝基取代，苯胺氧化，也能合成芳香族硝基化合物。,硝酸是最常用的硝化試劑之一，它能使許多芳香族化合物發(fā)生硝化，普通硝酸和發(fā)煙硝酸都能用于硝化。,2.1 HNO3 作為硝化試劑反應示例,Confidential,硝酸與硫酸組成的混酸是比硝酸更強的硝化劑，根據底物活性的高低可以使用普通的硝酸或發(fā)煙硝酸，這個方法可以順利地得到多硝基取代產物。,2.2 HNO3 /H2SO4作為硝化試劑反應示例,2芳香族硝基化合物的合成,Confidential,硝酸鹽 /H2SO4是硝化常用的試劑，通常使用的硝酸鹽是硝酸鉀，反應條件溫和，操作方便，反應迅速，通常在0oC進行，缺點是選擇性不好。,2.3 硝酸鹽/H2SO4作為硝化試劑反應示例,2.4 HNO3/Ac2O 作為硝化試劑反應示例,硝酸和醋酐混和，生成醋酸和硝酸的混酐（CH3COONO2），是一個良好的硝化試劑，反應條件比較溫和。,2芳香族硝基化合物的合成,Confidential,硝酸和三氟乙酸酐也是一個類似的硝化試劑，硝酸也可用硝酸銨代替。,2.5 硝酸或硝酸銨/三氟乙酸酐作為硝化試劑反應示,一般情況下，在芳環(huán)上有游離的氨基存在時，由于許多硝化試劑具有較強的氧化性使得在硝化的同時，氨基也會被氧化成一系列復雜的副產物，有文獻報道2,3,5,6-四溴-4-甲基-4-硝基-環(huán)己-2,5-二烯酮是一種基本上沒有氧化性的溫和的硝化試劑，可用于帶有游離氨基的芳香化合物的硝化。其制備和使用方法如下：,2.6 2,3,5,6-四溴-4-甲基-4-硝基-環(huán)己-2,5-二烯酮為硝化試劑反應示例,2芳香族硝基化合物的合成,Confidential,NO2BF4，NO2PF6是一類很強的硝化試劑，但是其制備不方便，如 NO2BF4 是由硝酸，氫氟酸和三氟化硼反應制得。當苯環(huán)被吸電子基團鈍化，用一般的方法難以硝化，而此類試劑則能順利實現(xiàn)硝化，這種方法對合成多硝基取代的化合物比較有效。,2.7 NO2BF4，NO2PF6 作為硝化試劑反應示例,NO2Cl（硝酰氯）以前是由發(fā)煙硝酸和氯磺酸制得，由于這個方法不方便以及危險性大，另一個替代方法是 NaNO3/TMSCl/AlCl3 體系8。NaNO3 和TMSCl 反應生成硝酰氯，然后再AlCl3 的作用下經過類似F-C反應的親電取代過程得到硝化物, NaNO3也可用KNO3代替。這個硝化反應條件很溫和，選擇性很好，如果用其他硝化方法得到的選擇性差，不妨試試這個硝化條件，其缺點是有時轉化率不高。,2.8 NO2Cl （硝酰氯）作為硝化試劑反應示例,2芳香族硝基化合物的合成,Confidential,硝酸酯，包括BuONO2/Nafion-H, MeONO2/BF3, Me3SiONO2等，作為硝化試劑，能使活化的苯環(huán)發(fā)生硝化。,2.9 硝酸酯作為硝化試劑反應示例,硝基吡啶鎓鹽類化合物作為硝化試劑，也能使活化的苯環(huán)硝化。其中2甲基N硝基吡啶鎓鹽在乙腈中有較好的溶解度，所以使用得也比較多。,2.10 硝基吡啶鎓鹽作為硝化試劑反應示例,2芳香族硝基化合物的合成,Confidential,近年來由于對環(huán)境保護越來越重視，一類新的硝化方法發(fā)展了起來。這種方法 用鑭系金屬 lanthanide(III) 或 IV 族金屬的三氟磺酸Ln(OTf)3, Ln=La-Lu; M(OTf) 4, M= Hf,Zr以及tris(trifluoromethanesulphonyl)methides(“triflides”)M(CTf3)3;M=Yb, Sc 作催化劑 11，催化等當量的硝酸（69）硝化苯環(huán)，這種方法對一般的苯環(huán)及一些鈍化的苯環(huán)都能得到高產率。由于只用等當量的硝酸，所以副產物僅僅是水，沒有廢酸產生，而且催化劑可以回收，并經過簡單處理后反復使用。因此這種方是較為環(huán)保的一種方法。,2.11 金屬催化的計量硝化反應示例,2芳香族硝基化合物的合成,Confidential,氧化氮類化合物，也能使苯環(huán)硝化，如NO2O3, N2O3/BF3, N2O4/H2SO4, N2O4/AlCl3,nBuLi/N2O4, N2O5, N2O5/HNO3，N2O5/SO2 等多種體系。這類方法產率高，對高度鈍化的苯環(huán)也能得到比較好的結果，對多種雜環(huán)也有效。特別是NO2O3體系，由于不使用酸，所以對一些在強酸條件下不穩(wěn)定的化合物比較適用。反應在溫和條件下進行；缺點是操作不方便，一般情況下還是優(yōu)先考慮其他硝化方法。,2.12 氧化氮類作為硝化試劑反應示例,2芳香族硝基化合物的合成,Confidential,在中性或堿性溶液中，芳香族重氮鹽用亞硝酸鈉處理，即以較好產率生成芳香族硝基化合物。本法適用于合成特殊取代位置的芳香族硝基化合物。例如鄰二硝基苯、對二硝基苯均不能由直接硝化法制得，但它們可由鄰硝基苯胺、對硝基苯胺形成的重氮鹽與亞硝酸鈉反應制得。通常，銅鹽或銅及其氧化物是反應有效的催化劑。為避免重氮鹽中的陰離子，如氮離子，引起的競爭性副反應，一般用BF4作為陰離子。,2.13 重氮鹽被硝基取代生成硝基化合物反應示例,2芳香族硝基化合物的合成,Confidential,芳基硼酸用 NH4NO3/(CF3CO)2O， NH4NO3/ TMSCl 或 MNO3/TMSCl （MAg，Na，K）處理，發(fā)生硼被硝基取代的反應，生成硝基化合物。前一個條件比較強，后兩個條件相對溫和，反應在室溫下進行，收率高，這是最近報導的一種方法，應用面還不太廣。,2.15 苯胺氧化生成硝基化合物反應示例,2.14 硼酸被硝基取代生成硝基化合物反應示例,將苯胺用如過酸、臭氧、Oxone 等氧化劑處理，則生成相應的硝基化合物，這也是合成芳香族硝基化合物的一種方法。,2芳香族硝基化合物的合成,Confidential,3脂肪族硝基化合物的合成,合成脂肪族硝基化合物最便捷的方法是鹵素，磺酸酯等的硝基取代?；顫妬喖谆南趸?，烯烴的硝化，和胺、肟的氧化，也能合成脂肪族硝基化合物。,鹵代烴與亞硝酸鹽（NaNO2，KNO2，AgNO2等）在極性非質子溶劑DMF或DMS0中或在相轉移催化條件下反應，可以得到較好產率的硝基化合物。通常反應伴有副產物亞硝酸酯的生成?；撬狨ヮ惢衔?，如Tosylate也可以發(fā)生類似反應。這是合成脂肪族硝基化合物的最常用的方法。三甲硅基18以及三甲錫基19也能被硝基取代，得到相應的硝化物。,3.1 硝基取代反應示例,Confidential,含活潑亞甲基（如芐甲基，含氫的酯等）的化合物，在強堿（K/NH3, Na/NH3）的作用下，與硝酸酯反應，得到硝基化合物。,3.2 含活潑亞甲基化合物的硝基取代反應示例,胺的氧化，特別是肟的氧化，是合成脂肪族硝基化合物的一個重要手段。因為肟可以方便地由醛酮和羥胺制得。這是由醛酮合成硝基化合物的有效的方法，常用的氧化劑有過酸、臭氧、Oxone，高錳酸鉀，高硼酸鈉，次氯酸。,3.3 胺和肟的氧化反應示例,3脂肪族硝基化合物的合成,Confidential,烯烴直接硝化生成共軛硝基取代烯烴，是一個合成脂肪族硝基化合物的有效的方法。常用的有 NO，N2O4，NaNO2/CAN, NaNO2/HgCl2 等多種體系。,3.4 烯烴硝化反應示例,3脂肪族硝基化合物的合成,CONFIDENTIAL,Part II ：有機氟化物的合成,Confidential,氟原子半徑小，是電負性最強的元素，這種極強烈的電負性增加了氟與碳的親和力。因此它們所形成的C-F鍵要比C-H鍵能大得多，明顯地增強了含氟有機化合物的穩(wěn)定性。,1. 前言,在醫(yī)藥方面，含氟芳香族化合物為活性基團的一類藥物有著舉足輕重的作用。當氟原子或含氟基團（尤其是CF3基團）引入化合物中，其電效應和模擬效應改變了分子內部電子密度的分布，影響了化合物內部結構的酸堿性，進而改變了其活性，而且還能提高化合物的脂溶性。氟原子取代了化合物中的氫原子，其類酯化合物在生物膜上的溶解性得到了增強，促進其在生物體內吸收的傳遞速度，使生理作用發(fā)生變化。所以不少含氟化合物比不含氟化合物在醫(yī)藥、農藥等藥物性能上具有用量少、毒性低、藥效高、代謝能力強的優(yōu)點。 因此，有機氟化合物的合成是有機合成領域的一個重要的分枝。,Confidential,2.通過不飽和C-C鍵的加成合成氟化合物,對烯烴或炔烴的加成，是合成氟代烴最直接的方法。由于F2和HF的使用不便以及反應放熱嚴重，難以控制，限制了其在有機合成中的應用，但在工業(yè)上應用較多。多種氟代試劑都能對烯烴加成，生成鄰二氟代烷烴。,而單氟代烷烴則是通過HF對烯烴的加成制備，反應遵循Markovnikov規(guī)則。由于操作和控制不方便，一個替代方法是使用Olah試劑（HF/Pyridine）。,Confidential,同樣，Olah試劑對炔烴的加成則生成二氟代烷烴。,AcOF， CF3OF，F(xiàn)OClO3，和CsSO4F等試劑對烯烴的加成會引入另一個官能團，得到鄰位取代的氟化物3。,2.通過不飽和C-C鍵的加成合成氟化合物,Confidential,NO2BF4對烯烴加成得到鄰硝基氟化物，引入一個含氮官能團。,鄰鹵氟化物可以通過不同試劑對烯烴的加成制得，如環(huán)己烯，在不同的條件下生成鄰氯，鄰溴和鄰碘的氟代環(huán)己烷。,2.通過不飽和C-C鍵的加成合成氟化合物,Confidential,3通過重氮鹽合成氟化合物,3.1 Balz-Schiemann 反應,芳香胺類化合物通過重氮鹽熱解而得到相應的氟化物，是合成氟化合物的一個重要方法，我們稱為BalzSchiemann反應。一般情況下將重氮鹽轉變?yōu)椴蝗苡谒呐鸱猁}ArN2BF4，或直接在硼氟酸存在下重氮化，再加熱分解重氮鹽，便得到氟化物。,Confidential,對一些熱穩(wěn)定性差的化合物，也可以通過光解或超聲波分解得到相應的氟化物。用六氟磷酸代替氟硼酸，得到的重氮鹽ArN2PF6溶解性更小，因此提高了反應產率。,3通過重氮鹽合成氟化合物,Confidential,這個反應的另一個改進方法就是直接用HF/NaNO2進行重氮化，或在一些堿如吡啶，2羥基吡啶，哌啶等存在下重氮化，然后熱解生成相應的氟化合物，苯胺類化合物和氨基取代的雜環(huán)化合物，如吡啶，嘧啶等都能發(fā)生這種反應。,3通過重氮鹽合成氟化合物,Confidential,在Olah試劑（HF/pyridine）存在下，-氨基酸的氨基在重氮化后被氟取代，生成-氟代羧酸。高HF/pyridine比例(70/30)可能導致重排生成-氟代羧酸，通常情況下使用的HF/pyridine比例為48/52。-氨基酸酯也能發(fā)生同樣的反應。,3.2 從-氨基酸合成-氟代羧酸,反應示例:,3通過重氮鹽合成氟化合物,Confidential,親核性的氟代試劑如HF，包括HF的鹽(HF/Pyridine，Bu4NH2F3，Et3N.3HF, Me3N.2HF)，SbF3, SbF5，MF(M為堿金屬)，SiF4，SF4，和DAST及其衍生物Deoxo-Fluor等，能對含氧和含硫底物（如環(huán)氧，醇，醛，酮，酸，酯，硫醇，硫羰基化合物，磺酸酯）發(fā)生親核取代，生成相應的氟化合物。,4. 親核氟代,環(huán)氧化合物在HF/Pyridine，Bu4NH2F3，Et3N.3HF，Me3N.2HF，SiF4，DAST等親核試劑作用下開環(huán)，生成鄰位氟代的醇。HF/Pyridine在溫和的條件下高產率的使環(huán)氧開環(huán)，有些底物的區(qū)域選擇性和立體選擇性也不錯。,4.1環(huán)氧開環(huán)合成氟化合物,Confidential,4. 親核氟代,Confidential,SiF4是更溫和的一個試劑，很多官能團如雙鍵，醚鍵，C-Si鍵在這個條件下也不會斷裂。,反應示例：,4. 親核氟代,Confidential,含氧官能團如羥基，醛，酮，羧酸及其衍生物在親核氟代試劑作用下，氧原子被氟原子取代，生成相應的氟化合物，是合成氟化合物最常用的方法之一。 常用試劑包HF/Pyridine，Bu4NH2F3，Et3N.3HF，SbF3, SbF5，F(xiàn)Br3，MoF6，SF4等，最常用的有三種： Ishikawa reagent，SF4和DAST及其衍生物如Deoxo-Fluor等，其中DAST的應用最為廣泛。,4.2氧被氟取代合成氟化合物,Confidential,Ishikawa試劑能將伯醇，仲醇和叔醇轉化為相應的氟化合物，對羰基沒有影響。其中伯醇反應性能比較好，仲醇和叔醇會有消除或偶聯(lián)的副產物產生。反應通常在乙醚或二氯甲烷中進行。,Ishikawa試劑,4.2氧被氟取代合成氟化合物,Confidential,用Ishikawa試劑氟代條件比較溫和，選擇性也很好，如下面這個分子的全合成中，環(huán)氧，雙鍵和保護基都沒被破壞。,反應示例：,4. 親核氟代,Confidential,DAST是液體，在干燥情況下室溫或冰箱能長期保存，DAST在90oC會分解，處理不當會有爆炸的危險。但由于操作簡單和通用性強，DAST是使用得最廣泛的氟代試劑之一。這個試劑能將羥基化合物轉化為單氟代化合物，醛和酮轉化為二氟代化合物26，而對羧酸及其衍生物的羰基則沒有影響。,DAST,Confidential,所以在羧酸及其衍生物如酯，內酯，酰胺，內酰胺等存在下，能選擇性的取代羥基，醛和酮。,脂肪族和芳香族的伯，仲，叔醇都能高產率的轉化為相應的氟化合物。反應通常用二氯甲烷，一氟三氯甲烷等作溶劑，取代羥基通常在較低溫度下反應（78oC），取代羰基一般在0oC40oC反應。,DAST,Confidential,DAST,Confidential,仲醇在取代時可能會發(fā)生碳正離子重排，所以異丁醇氟代后得到氟代異丁烷和氟代叔丁烷的混合物。烯丙醇類化合物同樣會發(fā)生重排：,仲醇在取代的過程中會發(fā)生構型翻轉，為手性合成提供了一個方法，如 (S)-2-辛醇在反應中構型完全翻轉，得到 (R)-2-氟辛 烷，ee為97.6%。這個方法在糖類和甾體的合成中應用較多。,4. 親核氟代,Confidential,DAST對羰基的親核氟代反應，醛作為底物活性比酮的活性高，所以在酮存在下可以選擇性的取代醛基35。除了DAST以外，其他一些類似物如Dimehtylaminosulfur trifluoride Diisopropylaminosulfur trifluoride，Bis(2-methoxyethyl)aminosulfur trifluoride (Deoxo- Fluor)，Morpholinosulfur trifluoride，Tris(dimethylamino)sulfur (trimethylsilyl) difluoride，Piperidinosulfur trifluoride，Pyrrolidinosulfur trifluoride也能進行親核氟代。特別是Morpholinosulfur trifluoride和Deoxo-Fluor，其穩(wěn)定性更好，所以反應能在較高的溫度進行。,反應示例：,4. 親核氟代,Confidential,SF4是氟代能力很強的一種試劑，通常和HF一起使用。除了能把羥基化合物轉化為單氟代化合物，醛和酮轉化為二氟代化合物之外，還能把羧基轉化為三氟甲基，是合成三氟甲基化合物的一個重要方法，特別是芳香類三氟甲基化合物。,SF4最重要的應用就是從羧酸合成三氟甲基化合物。脂肪族羧酸為底物反應收率不高，生成的副產物是醚。,SF4,Confidential,4. 親核氟代,Confidential,芳香族羧酸底物的產率還可以，不過反應需要加入2030當量的HF，反應操作 不方便。,反應示例：,4. 親核氟代,Confidential,和氧一樣，含硫化合物如硫醇，硫縮酮，硫縮醛以及硫羰基化合物在氟代試劑的作用下，碳硫鍵斷裂，硫原子被氟取代，生成相應的氟化物。這個方法于1976年由Kollonitsch和Marburg首次報導。和氧相比，硫更容易被取代。常用的試劑包括HF/CF3OF，HF/F2，HF/Pyridine，Bu4NH2F3，Tol-IF2，SF4，F(xiàn)Br3，MoF6和DAST等。硫醇被氟取代生成相應的一氟代化合物。,4.3 被氟取代合成氟化合物,而硫縮酮和硫縮醛則生成二氟代化合物，如果底物含有對酸敏感的基團，Bu4NH2F3是很好的替代方法。,4. 親核氟代,Confidential,Tol-IF2也能在溫和地的條件下高產率的取代硫縮酮。,4. 親核氟代,Confidential,硫羰基化合物，如硫酰氯，硫酯等經HF/Pyridine，Bu4NH2F3，MoF6或DAST處理，也生成氟代化合物。,反應示例：,4. 親核氟代,Confidential,磺酸酯，如甲磺酸酯，對甲苯磺酸酯在極性非質子溶劑（DMF，CH3CN, DMSO等）中與堿金屬氟化物發(fā)生親核取代反應，得到氟化合物。堿金屬氟化物在非質子溶劑中活性如下：CsFKFNaFLiF。CsF的活性最高，但由于KF價格相對便宜，所以最常用。反應體系中加入冠醚等相轉移催化劑會加快反應進行，提高產率。有的底物在離子液體中進行反應，能得到很好得結果。如下這個反應在離子液體bmimBF4中進行，產率相當高。,4.4 磺酸酯被氟取代合成氟化合物,Confidential,黃原酸酯也能被取代生成氟化物。,反應示例,4. 親核氟代,Confidential,親電性的氟代試劑對芳環(huán)，羰基化合物，烯醇醚，烯醇酯，烯胺，一些金屬有機化合物等底物發(fā)生親電取代，生成氟化合物，是非常重要的合成氟化合物的方法。這些親電氟代試劑主要包括如下幾類：(1). F2, XeF2, (2). 含O-F鍵類試包括CF3OF，CH3COOF，CsSO4F(3). 含N-F鍵類試劑 這是最為龐大的一類親電氟代試劑，大部分已經商業(yè)化。由于使用方便，對這一類試劑的研究也很多，其在合成中的應用較為廣泛。其中包括著名的Selectfluor (F-TEDA-BF4)。(4). 含X-F鍵類試劑：包括FClO3, Tos-IF2.,5親電氟代,Confidential,5親電氟代,Confidential,用硫酸或甲酸作溶劑，用氮氣稀釋的F2能直接對苯環(huán)發(fā)生親電取代，生成氟代苯，不過由于用到F2，其操作不方便。,5.1 芳環(huán)的親電氟代,Confidential,5親電氟代,前面列出的大多數(shù)試劑，都能對活化的芳環(huán)發(fā)生親電取代，得到相應的氟化合物。如下所示，但反應的選擇性不是很好，產物主要是鄰對位取代的混合物：,Confidential,反應示例：,5親電氟代,Confidential,羰基化合物在堿性條件下烯醇化，或轉化為烯醇醚，酯，烯胺，然后在親電氟代試劑的作用下，能制備相應的-氟代羰基化合物，這是比較方便，也用的比較多的一種方法，特別在甾體化合物的合成中用的比較多。所用的氟代試劑包括CF3OF，CH3COOF，CsSO4F，XeF2，Tos-IF2以及以Selectfluor為主的大部分含N-F鍵的化合物等。,5.2 通過烯醇，烯醇醚，烯醇酯及 烯胺合成-氟代羰基化合物,Confidential,二羰基化合物直接氟代，往往得到一氟代和二氟代的混合物，如果延長時間，生成的主產物是更穩(wěn)定的二氟代產物，如果分步氟代，則能縮短時間，提高效率。,5親電氟代,Confidential,如果想要得到單氟代的產物，Tos-IF2是一個很好的選擇。反應選擇性很高，沒有二氟代的產物生成。,反應示例：,5親電氟代,Confidential,格式試劑，有機汞化合物，有機錫化合物等底物在一些親電氟代試劑作用下，能轉化為氟化合物。,5.3 有機金屬化合物的氟代,其中格式試劑的應用最多，也容易操作，缺點就是產率比較低。,5親電氟代,Confidential,5親電氟代,Confidential,反應示例：,化合物3134作為氟代試劑，在堿性條件下作用于羰基化合物，由于立體位阻的影響，往往能得到立體選擇性的-氟代羰基化合物，但其ee%不是太高。,5.4 不對稱親電氟代,5親電氟代,Confidential,如果底物是手性的，也能得到高選擇性的對映異構體。,反應示例：,5親電氟代,Confidential,由于三氟甲基的強電負性，高穩(wěn)定性和良好的脂溶性，三氟甲基的引入，往往使化合物的性質，特別是其生理活性發(fā)生顯著的改變，其在新藥開發(fā)中越來越被關注。所以如何將三氟甲基引入目標分子，成為氟化學中的一個重要的課題。經過多年的研究，已經發(fā)展了許多引入三氟甲基的方法，如我們前面提到的用SF4將羧基轉化為三氟甲基，按照反應機理，三氟甲基的引入主要分為三大類：自由基三氟甲基化，親核三氟甲基化和親電三氟甲基化。,6三氟甲基的引入,Confidential,三氟甲基自由基能通過多種途徑得到，由于其親電性強，所以能與富電子的苯環(huán)發(fā)生親電加成反應。 但這種方法產率低，選擇性差，而且反應難于控制，所以在有機合成中的應用受到限制。,6.1 自由基三氟甲基化,Confidential,1990年Umemoto報道了化合物1和2的合成及應用，這是第一種親電性的三氟甲基化試劑。隨后Umemoto報道了化合物3和4的合成及應用。,這幾個化合物是穩(wěn)定的晶體，具有良好的穩(wěn)定性。苯并環(huán)是很好的離去基團在取代過程中容易離去，有利反應進行。反應易于處理，特別是化合物4，反應生成后的磺酸是水溶性的，極易除去。這種三氟甲基化并不是通過CF3進行，也不是SN2取代，可能是通過SET機理產生三氟甲基自由基，然后對碳負離子的親電加成。,這種方法通用型強，通過這種方法，可以在多種親核性化合物（anions of b-diketones,b-keto esters and malonates, acetylide ions, silyl enol et