緩控釋制劑的工藝和質(zhì)量研究選編.ppt

緩控釋制劑的工藝和質(zhì)量研究,緩控釋制劑的工藝和質(zhì)量研究,2,一、緩控釋制劑的分類 二、緩控釋制劑的簡介 三、緩控釋制劑工藝處方的設(shè)計要點(diǎn) 四、緩控釋膠囊的工藝和設(shè)備 五、緩控釋制劑的釋放度測定 六、對緩控釋膠囊穩(wěn)定性的影響因素,緩控釋制劑的工藝和質(zhì)量研究,3,緩控釋制劑的分類 （中國藥典2005版相關(guān)指導(dǎo)原則）,緩釋制劑：系指在規(guī)定釋放介質(zhì)中，按要求緩慢地非恒速釋放藥物，與其相應(yīng)的普通制劑比較，給藥頻率至少減少一半，或給藥頻率比普通制劑有所減少，且能顯著增加患者的順應(yīng)性或療效的制劑 控釋制劑：系指在規(guī)定釋放介質(zhì)中，按要求緩慢地恒速或接近恒速釋放藥物，與其相應(yīng)的普通制劑比較，給藥頻率至少減少一半，或給藥頻率比普通制劑有所減少且能顯著增加患者的順應(yīng)性或療效的制劑 遲釋制劑：系指在給藥后不立即釋放的制劑，包括腸溶制劑，結(jié)腸定位制劑和脈沖制劑。腸溶制劑和結(jié)腸定位制劑同中國藥典2000版，增加了脈沖制劑。 脈沖制劑系指口服后不立即釋放藥物而在某種條件下（如在體液中經(jīng)過一定時間或一定PH值或某些酶作用下）一次或多次突然釋放藥物的制劑,緩控釋制劑的工藝和質(zhì)量研究,4,各國藥典有關(guān)緩控釋制劑的分類,英國藥典（歐洲藥典） 腸溶制劑Gastro-Resistant Preparations 調(diào)釋制劑（改良釋放制劑）Modified-Release Preparations 美國藥典 延釋制劑Delayed-Release Preparations 包括腸溶片、腸溶膠囊、腸溶顆粒（小丸）裝入膠囊 控釋制劑Extended Release Preparations 包括長效作用（prolonged-action)、重復(fù)作用(repeat-action)、 緩釋作用(sustained release) （收載在包衣片項(xiàng)下）,緩控釋制劑的工藝和質(zhì)量研究,5,緩、控釋制劑的簡介(一),根據(jù)藥典有關(guān)指導(dǎo)原則，緩、控釋制劑與普通制劑比較，為藥物治療作用持久，毒副作用低，用藥次數(shù)減少的制劑，而控釋制劑則要求按零級速率規(guī)律釋放，可以接近恒速釋放，它的“峰谷”波動更小。因此在緩、控釋制劑開發(fā)中對工藝條件的設(shè)計上要比普通制劑復(fù)雜，要求達(dá)到可靠的治療效果又不致由于單劑量大而可能導(dǎo)致突然釋放所帶來的危險性。,緩控釋制劑的工藝和質(zhì)量研究,6,緩、控釋制劑的簡介(二),緩、控釋制劑的開發(fā)主要是解決某些藥物半衰期短、用藥頻繁的問題。避免用藥過程由于“谷峰”現(xiàn)象帶來的毒副作用較大的缺點(diǎn)，也有為減輕部分藥物對胃腸道的刺激而制成緩釋制劑如緩釋鐵制劑(見附圖),緩速釋制劑血藥濃度對比示意圖,緩控釋制劑的工藝和質(zhì)量研究,8,2005版藥典相關(guān)指導(dǎo)原則對取樣時間點(diǎn)的要求,緩釋制劑至少選三個取樣時間點(diǎn)，但未作百分釋放度的具體要求 第一點(diǎn)的選擇鑒于考察藥物是否有突釋現(xiàn)象，此外對某些藥物而言，也考察血藥濃度能否達(dá)到最低治療窗水平。中間取樣時間點(diǎn)用于確定釋藥特性，最后取樣時間點(diǎn)用于考察釋藥是否基本完全 對于控釋制劑，應(yīng)選擇至少5個取樣時間點(diǎn)，而其釋放曲線應(yīng)基本符合零級釋放的要求,緩控釋制劑的工藝和質(zhì)量研究,9,緩、控釋制劑的簡介(三),此類制劑雖然有多種給藥途徑，如植入劑、透皮貼劑、注射劑等，但主要為口服制劑，口服制劑中又以片劑和膠囊劑最為普遍。在緩、控釋制劑中又以緩釋制劑為主。,緩控釋制劑的工藝和質(zhì)量研究,10,關(guān)于緩釋片：Sustained Release Tablet。 多數(shù)采用骨架片方式，包括不溶性骨架材料制成的骨架片，溶蝕性材料制成的骨架片和親水性凝膠制成的骨架片。 早在70年代初天津就生產(chǎn)了復(fù)方氨茶堿緩釋片，采用雙層片壓片，一層為緩釋顆粒，用溶蝕性骨架材料制成，另一層為速釋層，即普通顆粒。從回制需要，速釋層為白色，回制時經(jīng)計算一并回制成緩釋顆?！，F(xiàn)在多數(shù)采用親水性凝膠材料，但材料的選擇需和藥物性狀及工藝等綜合考慮。 目前藥典中已收載多種緩釋片如氨茶堿緩釋片，硫酸亞鐵緩釋片等。,緩、控釋制劑的簡介(四),緩控釋制劑的工藝和質(zhì)量研究,11,關(guān)于控釋片：Controlled Release Tablet。 控釋片要求零級釋放，不受時間影響，以恒速或接近恒速釋放，谷峰波動更小。 由于片劑工藝過程存在諸多變異因素，如顆粒的致密度、壓片機(jī)的性能等等，工藝的重現(xiàn)性難度較大。 目前以滲透泵型片為代表生產(chǎn)控釋片。根據(jù)藥物性狀采用單室滲透泵型片或雙層滲透泵型片，后者采用雙層壓片方式，上層為藥物+促滲透劑，下層由促滲透聚合物的驅(qū)動劑為主組成。 片芯包半透膜后，上層激光打光。從大生產(chǎn)考慮，工藝尚待成熟。,緩、控釋制劑的簡介(四),緩控釋制劑的工藝和質(zhì)量研究,12,關(guān)于緩、控釋膠囊：Sustained Release Capsule。 60年代初美國SKF公司技術(shù)人員受西式點(diǎn)心上小顆粒的啟示，開始了緩釋顆粒以及裝囊后成為緩釋膠囊的研究。首先投放市場的是Contac Spansule可以維持12小時有效。引進(jìn)國內(nèi)并第一個投入生產(chǎn)，收載入部頒標(biāo)準(zhǔn)的控釋膠囊也是康泰克，從工藝設(shè)計和 體內(nèi)釋藥情況來評價，基本上接近恒速釋放，鑒于當(dāng)時對緩、控釋制劑的理論定義還不夠明確，譯為緩釋膠囊（詳見后面介紹）,緩、控釋制劑的簡介(四),緩控釋制劑的工藝和質(zhì)量研究,13,復(fù)方鹽酸偽麻黃堿緩釋膠囊釋放度標(biāo)準(zhǔn),累積釋放度90% 實(shí)際接近全溶出,緩控釋制劑的工藝和質(zhì)量研究,14,布洛芬緩釋膠囊釋放度標(biāo)準(zhǔn),累積釋放度90% 實(shí)際接近全溶出,緩控釋制劑的工藝和質(zhì)量研究,15,硫酸亞鐵緩釋片釋放度標(biāo)準(zhǔn),緩控釋制劑的工藝和質(zhì)量研究,16,緩、控釋制劑工藝處方的設(shè)計要求(一) 重點(diǎn)介紹緩、控釋膠囊,藥物的理化性狀，藥代動力學(xué)和藥效學(xué)性質(zhì)是選擇工藝路線的主要依據(jù)。 活性成分的溶解度和劑量： 水溶性藥物或劑量小的難溶性藥物可選用適合的工藝條件，并采用緩、控釋材料包衣的工藝。 難溶性或疏水性藥物，尤其是主藥劑量較大的品種適合采用親水性的高分子聚合物，選用適宜的工藝條件，使其逐層緩慢溶出，達(dá)到緩釋效果。,緩控釋制劑的工藝和質(zhì)量研究,17,緩、控釋制劑工藝處方的設(shè)計要點(diǎn)(二),主藥的晶形、粒度和粒度分布 晶形和粒度尤其是對于難溶性藥物更加重要，它是工藝設(shè)計的關(guān)鍵點(diǎn)，直接影響到釋放速率。某些專利結(jié)晶，可以直接用于緩釋制劑的生產(chǎn)，不須進(jìn)行加工處理，免除了原料處理過程的靜電現(xiàn)象和再聚集的可能性。 粒度的分布狀態(tài)也是重要因素，它關(guān)系到釋放度曲線，因此除設(shè)定結(jié)晶形態(tài)控制原料的平均粒度外，還需控制粒度分布范圍及百分比，以期在設(shè)定的條件下，批與批之間呈現(xiàn)良好的重現(xiàn)性（例）,緩控釋制劑的工藝和質(zhì)量研究,18,緩、控釋制劑工藝處方的設(shè)計要點(diǎn)(三),緩、控釋制劑的組成對工藝處方設(shè)計的影響： 單方制劑只有一種活性成分，根據(jù)工藝的適應(yīng)性，可以采用工藝手段一次完成，為符合釋放度曲線的要求可采用不同釋放度的中間體混合組成或/和速釋成分一起組合。為固定膠囊囊重，可采用空白組分作為填充(通常經(jīng)過經(jīng)設(shè)計的計算方法來完成)。應(yīng)該注意的是凡采用混合各組分的工藝，要特別注意各組分的密度必需接近?？瞻捉M分更需注意。 復(fù)方制劑工藝設(shè)計比較復(fù)雜，需考慮： 根據(jù)各自的理化性狀及劑量大小，以及準(zhǔn)備選用的設(shè)備確定一次制劑成型或分別制劑后組合而成。 如一次制劑成型要考慮到主藥之間的劑量比例能夠自始至終控制在一定幅度的比例中，即保證小劑量成分的均一性和各藥物之間的組成比例。各藥物在同一時間取樣點(diǎn)的釋放度趨勢基本平行。 如各活性成分分別制劑后組合從工藝處方設(shè)計上比較容易、靈活但是鑒于各成分劑量不同，中間體的密度很難一致，混合裝囊方式不易均勻，裝囊過程會出現(xiàn)分離現(xiàn)象。目前新型的MG2 MG FUTURA 多軌道裝囊機(jī)可以進(jìn)行多組分裝囊。,緩控釋制劑的工藝和質(zhì)量研究,19,緩控釋制劑的成膜材料的理化性狀及釋藥機(jī)制或骨架型釋藥系統(tǒng)的骨架材料的選擇也是工藝處方設(shè)計的要點(diǎn)。工藝、處方、使用設(shè)備要一體考慮并選用。 包衣材料的溶解系統(tǒng)對釋放度的穩(wěn)定性有較大影響。六、七十年代開發(fā)緩、控釋制劑選用的是溶蝕性緩釋蠟層(MW+GDS/GMS)，通常用三氯乙烷或三氯乙烷/二氯甲烷混合物作溶媒，效果比較理想。鑒于含氯有機(jī)溶劑對大氣臭氧層有破壞作用，1987年蒙特利爾公約(Montreal Protocol)已在全球范圍內(nèi)陸續(xù)禁止使用，九十年代后期，多次嘗試用乙醇代替，但成品穩(wěn)定性差。對于EC來說，也是同樣。包衣材料不得不轉(zhuǎn)向水分散體，這就引起工藝，以至設(shè)備的變革。 目前多選用EC水分散體，如Aquacoat, Surelease和聚丙烯酸樹酯水分散體Eudragit，卡樂康生產(chǎn)的全水性丙烯酸類腸溶包衣系統(tǒng)用于片劑、小丸的腸溶包衣。,緩、控釋制劑工藝處方的設(shè)計要點(diǎn)(四),緩控釋制劑的工藝和質(zhì)量研究,20,緩、控釋制劑工藝處方的設(shè)計要點(diǎn)(五),緩、控釋制劑多數(shù)不能回制，應(yīng)考慮生產(chǎn)的可操作性，成熟的工藝應(yīng)具有良好的重現(xiàn)性、穩(wěn)定性和質(zhì)量均一性，以嚴(yán)格的經(jīng)過驗(yàn)證的操作規(guī)程及中控手段來實(shí)現(xiàn)而不強(qiáng)調(diào)操作技巧來控制 供應(yīng)商的審批制度：定期審計很重要，任何變更要遵循變更控制規(guī)定，緩控釋材料應(yīng)有關(guān)鍵控制點(diǎn)，包括有效期、水分散體的固體重量，增塑劑等。,緩控釋制劑的工藝和質(zhì)量研究,21,緩釋小丸機(jī)理,采用先進(jìn)的Wurster底噴流化包衣工藝 將定量的不同藥物活性成份分別噴灑在基丸上，先包以保護(hù)性的聚合物外層，然后包以具有緩釋功能的水性聚合物緩釋包衣材料，最后進(jìn)行抗潮性的隔離層和色層包衣，形成藥物緩釋小丸,緩控釋制劑的工藝和質(zhì)量研究,22,采用和藥物親和力較低的材料包隔離層，可使藥物不宜接觸緩、控材料，以防止或減少藥物的遷移現(xiàn)象。 進(jìn)行抗潮性隔離層包衣，以減少溫濕度對釋藥速率的影響。,緩控釋制劑的工藝和質(zhì)量研究,23,采用緩控釋小丸組成緩控釋膠囊 的獨(dú)特優(yōu)點(diǎn),采用緩、控釋小丸容易組合，尤其是控釋膠囊，可根據(jù)小丸中間體的釋放度、計算組成，使血藥濃度平穩(wěn) 小丸的成膜性好，均勻性好，服用后在胃腸道內(nèi)分散、吸收也較好 生產(chǎn)工藝操作較易掌握，變異因素少，成品質(zhì)量的可控制性高，這是片劑所無法比擬的。 目前腸溶膠囊亦傾向于采用腸溶小丸裝膠囊的工藝，比采用腸溶空心膠囊的方式質(zhì)量可靠，安全性好，如奧美拉唑腸溶膠囊等。,緩控釋制劑的工藝和質(zhì)量研究,24,緩、控釋膠囊的工藝和設(shè)備(一),包衣鍋制丸包衣 包衣鍋制丸包衣即采用普通糖衣鍋按傳統(tǒng)方法滾動制丸包衣，選型上應(yīng)是可調(diào)速的淺型荸薺式包衣鍋。可以加攪拌槳，也可不加攪拌槳，但攪拌槳的角度比較重要。鍋內(nèi)壁應(yīng)為光滑的不銹鋼鍋，最好是316L材料。根據(jù)工藝需要有送風(fēng)、排風(fēng)系統(tǒng)，必要時有熱風(fēng)系統(tǒng)?？諝膺^濾級別達(dá)到1萬-10萬級，配有噴液裝置。此種制丸包衣法適用于主藥劑量較大的成丸工藝、粘度較大的水溶性包衣制丸或易揮發(fā)的溶劑。 新型正在開發(fā)的包衣鍋是自動上粉、自動噴液，以解決勞動防護(hù)問題。其中自動上粉的難點(diǎn)是分散系統(tǒng)以及相應(yīng)的防熔裝置。分散系統(tǒng)對小丸的質(zhì)量和收率直接相關(guān)。（解釋）,緩控釋制劑的工藝和質(zhì)量研究,25,流化床包衣法 流化床包衣法即空氣懸浮法制丸和包衣，通常以空白小丸為基核采用底噴方式，這種方法可用于可溶解或可分散于上衣材料的藥物制丸，這比離心-流化制丸方法方便、圓整，損耗小，利于工業(yè)生產(chǎn)。并適用于水溶性或水分散體緩釋材料的包衣，如Aquacoat 和Surelease，配方中有適量增塑劑。必要時可加入適量致孔劑。(見附圖),緩控釋制劑的工藝和質(zhì)量研究,26,緩控釋制劑的工藝和質(zhì)量研究,27,包衣設(shè)備屬于關(guān)鍵設(shè)備在放大生產(chǎn)過程，由于型號改變，工藝參數(shù)以至緩釋材料的用量必須進(jìn)行確認(rèn)和驗(yàn)證。 供大生產(chǎn)用的MO，MD必須在工藝驗(yàn)證的基礎(chǔ)上制訂和批準(zhǔn)。（解釋）,緩控釋制劑的工藝和質(zhì)量研究,28,緩控釋膠囊的工藝和設(shè)備(二),混合設(shè)備：V型混合、混合桶混合（見附圖） 均勻度的驗(yàn)證（兩種或兩種以上組成）：確定時間、轉(zhuǎn)速、設(shè)備裝量 磨損狀況的確認(rèn)：考察混合前后釋放度的變化。 制訂混合工序的SOP。,緩控釋制劑的工藝和質(zhì)量研究,29,緩控釋膠囊的工藝和設(shè)備(三),灌囊設(shè)備： 凡采用單一小丸裝囊或混合后裝囊的方式。可采用普通裝囊機(jī)，并進(jìn)行磨損試驗(yàn)和均勻度驗(yàn)證試驗(yàn)。 由于小丸密度差異較大，必須分別裝囊的可選用新型雙軌或多軌道裝囊機(jī)，如MG2 FUTURA并選用合適規(guī)格的定量器(包括定量盤和定量針)，定量盤有不同規(guī)格，兩個下料斗使用一個規(guī)格的定量盤，憑借定量針的位置調(diào)節(jié)裝量，由于直徑固定，裝量的調(diào)節(jié)有一定幅度范圍，這就決定了灌裝的組成數(shù)。(附圖),緩控釋制劑的工藝和質(zhì)量研究,30,MG2 FUTURA定量示意圖,緩控釋制劑的工藝和質(zhì)量研究,31,緩、控釋制劑的釋放度測定(一),藥典相關(guān)指導(dǎo)原則對緩釋、控釋制劑的生物利用度和生物等效性試驗(yàn)以及體內(nèi)-體外相關(guān)性均做了詳細(xì)闡述。具體要求為：“系指體內(nèi)吸收相的吸收曲線與體外釋放曲線之間相應(yīng)的各個時間點(diǎn)的回歸，得到直線回歸方程的相關(guān)系數(shù)符合要求” 在具體設(shè)計時先擬定草案，設(shè)定采用的測定儀器及測定介質(zhì)，測定條件及取樣點(diǎn)分析方法等，其中非常重要的是釋放介質(zhì)的確定。釋放介質(zhì)通常采用磷酸鹽緩沖液或稀的鹽酸溶液，對于難溶性藥物可加入少量表面活性劑，如0.2%十二烷基硫酸鈉，0.1%吐溫80等。采用EC水分散體作為緩釋材料，通常不受PH值、緩沖液離子強(qiáng)度的影響。但是不同機(jī)理設(shè)計的緩、控釋制劑，有時對上述因素比較敏感而影響釋放速率。為使體外釋放曲線能預(yù)測體內(nèi)情況可根據(jù)體內(nèi)試驗(yàn)結(jié)果來調(diào)整體外試驗(yàn)方法條件和釋放度范圍，而釋放度限度的最終確定則根據(jù)產(chǎn)品穩(wěn)定性數(shù)據(jù)來進(jìn)行調(diào)整。,緩控釋制劑的工藝和質(zhì)量研究,32,Relationship between the in vitro dissolution and in vivo bioavailability(AUC),緩控釋制劑的工藝和質(zhì)量研究,33,IVIVC(fit) - for CPM,In-vitro(0.1%SLS),緩控釋制劑的工藝和質(zhì)量研究,34,緩、控釋制劑的釋放度測定(二),釋放度測定儀的選擇 緩、控釋制劑，由于工藝及包衣材料不同，在測定儀器和方法選擇上需要考慮其適應(yīng)性。通常選用溶出度測定儀(漿法、籃法或采用沉降籃法)，因?yàn)閮x器普及，新產(chǎn)品申報中免去很多困難，此種測定方法存在的問題是膠囊制劑中的空膠囊在釋放度測定轉(zhuǎn)速小于50Rpm時，其粘度對緩釋膠囊可能帶來的影響。取樣點(diǎn)和介質(zhì)脫氣情況也在一定程度上影響釋放度%。 流室法(Flow-through)釋放儀早已收載入USP23版，其優(yōu)點(diǎn)是對難溶性藥物可以定期更換釋放介質(zhì)，避免因溶出介質(zhì)飽和而不再溶出，可以累積測定，但目前儀器尚不普遍，蠕動泵的仿制有一定難度。對于易降解的藥物，其回收試驗(yàn)難于達(dá)到理想效果(附圖) 轉(zhuǎn)瓶式溶出儀：早在60年代已應(yīng)用于緩、控式制劑，但未被各國藥典收載，此儀器制作簡單，使用方便，尤其適用于緩、控釋顆粒和部分密度小的小丸和微丸，但取樣量小，宜采用自動釋放儀，本釋放度結(jié)果為相對釋放速率(附圖),緩控釋制劑的工藝和質(zhì)量研究,35,釋放度%： 指每片/粒在指定取樣點(diǎn)取樣后測出的釋藥量，其百分?jǐn)?shù)是以 標(biāo)示量為基礎(chǔ)求得。 相對釋放度%： 指每片/粒/每劑量 在指定取樣點(diǎn)取樣后測出的釋藥量和本品全釋放量做比較求算的百分?jǐn)?shù)。即以Total Release 為標(biāo)準(zhǔn)。,緩控釋制劑的工藝和質(zhì)量研究,36,長效制劑的釋放度測定： 目前沒有明確的規(guī)則，前面談及的流室法可適用于藥物穩(wěn)定的長效制劑的測定，但如何控制流速以及確定取樣點(diǎn)等要按品種考慮。中國新藥雜志2000年刊登了合肥工業(yè)大學(xué)關(guān)于“等距浸出法”的報導(dǎo)，可作為當(dāng)前“流室法”儀器缺乏的補(bǔ)充。 長效制劑，如避孕藥的植入，局部注射抗腫瘤藥物，難于完全用體外試驗(yàn)來證明，在體內(nèi)試驗(yàn)確定有效的基礎(chǔ)上，體外試驗(yàn)仍然只是一種控制產(chǎn)品質(zhì)量，使產(chǎn)品質(zhì)量保持一致性的手段。希望能夠作為一個課題來探討。,緩控釋制劑的工藝和質(zhì)量研究,37,緩控釋制劑的工藝和質(zhì)量研究,38,釋放度測定儀（二）,轉(zhuǎn)瓶法釋放儀,緩控釋制劑的工藝和質(zhì)量研究,40,對緩控釋膠囊穩(wěn)定性的影響因素(一),空心膠囊的影響： 釋放度測定轉(zhuǎn)速50rpm的品種而言空膠囊的粘度增大，其對應(yīng)的膠囊溶出度呈下降趨勢 空心膠囊的配方和工藝以及貯存期間的穩(wěn)定性對緩、控釋膠囊的釋放度影響較大，在某種情況下，緩、控釋膠囊的釋放度未能通過加速試驗(yàn)條件的考察，而脫囊后的緩、控釋小丸在同等條件下，其釋放度仍可符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的幅度要求。因此，在我們進(jìn)行質(zhì)量研究時，應(yīng)該考慮空心膠囊的影響因素 膠囊的釋放度與空膠囊的凍力強(qiáng)度與粘度的比值(R)趨勢一致(見附圖),緩控釋制劑的工藝和質(zhì)量研究,41,空心膠囊（一）,空心膠囊是膠囊的重要組成部分，直接關(guān)系到膠囊劑的產(chǎn)品質(zhì)量。 明膠是空心膠囊的主成分。按來源明膠分骨膠和皮膠兩種；按制備方法有酸性明膠（用鹽酸水介制成）和堿性明膠之分（用堿水介制成） 明膠重要的指標(biāo)是溶膠粘度（表示分子鏈的長短）和凝膠凍力（表示網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)分子量的大小 早期教科書上介紹明膠凍力不低于240 勃魯姆克 生產(chǎn)空心膠囊為宜， 但目前有凍力200240(或150250美國EL-Jay) 勃魯姆克之間的空心膠囊。 凍力較高的明膠，生產(chǎn)的空心膠囊物理穩(wěn)定性也較高，鑒于沒有充分依據(jù)確定對此產(chǎn)品穩(wěn)定性的影響，以穩(wěn)定性試驗(yàn)考查結(jié)果作為驗(yàn)證的依據(jù)。,緩控釋制劑的工藝和質(zhì)量研究,42,粘度和凍力對膠囊的成型質(zhì)量影響很大，國內(nèi)生產(chǎn)的空心膠囊以骨膠為主。 皮膠多屬豬皮膠，以混合膠（骨膠：皮膠為：或：）較好。目前植物 膠囊尚在研究和試驗(yàn)中。 膠囊在貯存期間出現(xiàn)崩解度不合格或溶出度降低的原因之一，是空心膠囊的 質(zhì)量造成的。因此保證產(chǎn)品質(zhì)量的措施包括： 固定明膠膠源和生產(chǎn)廠家 固定空心膠囊配方和工藝條件（固定供應(yīng)商） 進(jìn)行生產(chǎn)工藝驗(yàn)證和穩(wěn)定性考查,空心膠囊（二）,緩控釋制劑的工藝和質(zhì)量研究,43,空膠囊凍力強(qiáng)度與粘度的比值R的規(guī)律,方法:比值R-時間作圖 結(jié)論: 空膠囊凍力強(qiáng)度與粘度的比 值R隨著時間的延長而減小。,注: 以溶出度-比值R作圖(略) 空膠囊凍力強(qiáng)度與粘度的比值 R越大，其相對應(yīng)的膠囊溶出 度越大。,緩控釋制劑的工藝和質(zhì)量研究,44,對緩控釋膠囊穩(wěn)定性的影響因素(二),基丸質(zhì)量的影響因素 空白基丸的組成為乳糖或蔗糖，也有加入一定比例的滑石粉、高齡土等，它的粒徑大小和圓整性均直接影響緩、控釋小丸的釋