治療外周T細胞淋巴瘤的新型藥物.pptx

治療外周T細胞淋巴瘤的新型藥物,2,PROPEL ESMO Slides Draft,3,PROPEL ESMO Slides Draft,外周T細胞淋巴瘤及其治療現(xiàn)狀,外周T細胞淋巴瘤（Peripheral T-cell lymphoma，PTCL）是一組起源于成熟T細胞、具有高度異質(zhì)性的非霍奇金淋巴瘤疾病 多數(shù) PTCL亞型屬于侵襲性淋巴瘤，預后遠比B細胞NHL差 PTCL在我國發(fā)病率約占所有NHL的29.639.1%，遠高于西方國家，中位生存期大約2年，5年總體生存率僅25-30%之間； 現(xiàn)有治療手段療效持續(xù)時間短且不良反應嚴重，難治性復發(fā)患者缺乏有效治療手段 2014版NCCN指南對無論初診還是復發(fā)難治性PTCL，納入臨床試驗仍是現(xiàn)行治療方案中重要的一個選擇，也反映了這類疾病的臨床治療效果迫切需要改善,4,PROPEL ESMO Slides Draft,PTCL在現(xiàn)行治療手段下的預后情況在所有惡性腫瘤中屬于較差 其中晚期NK/T淋巴瘤的預后更差,PTCL患者預后,Vose J, Armitage J, Weisenburger D; International T-Cell Lymphoma Project. International peripheral T-cell and natural killer/T-cell lymphoma study: pathology findings and clinical outcomes. J Clin Oncol. 2008; 26(25):4124-30.,5,PROPEL ESMO Slides Draft,生存率無明顯改善,Source: International T-Cell Lymphoma Project. J Clin Oncol. 2008;26:4124-4130 and courtesy of the T-Cell Project Executive Committee, unpublished data.,6,接受化療的復發(fā)或進展的PTCL患者(n = 89)第二次無進展生存期(中位, 3.7 月),Mak V et al. JCO 2013;31:1970-1976,2013 by American Society of Clinical Oncology,PTCL第一次復發(fā)后的總生存期 （中位, 6.5 月),第一次復發(fā)后PTCL患者的生存率 總生存非常差,接受化療的復發(fā)或進展的PTCL患者(n = 89)不同PS狀態(tài)下的第二次無進展生存期 (中位PFS：PS 0 或 1, 5.0 月; PS 2, 1.8 月),Mak V et al. JCO 2013;31:1970-1976,2013 by American Society of Clinical Oncology,PTCL第一次復發(fā)后不同PS狀態(tài)下的總生存期(中位OS PS 0 或 1 = 13.7 月; PS 2 = 3.4 月,第一次復發(fā)后PTCL患者的生存率 總生存非常差,2014NCCN中PTCL治療新藥,二線治療方案選擇中： Brentuximab vedotin（CD30抗體共軛藥物）僅用于結(jié)節(jié)型ALCL（不包括皮膚型） Pralatrexate（普拉曲沙，F(xiàn)olotyn，葉酸代謝抑制劑） 2009年9月， 被美國FDA以罕見病新藥審批方式，批準為全球首個針對復發(fā)或難治性PTCL的上市新藥 Romidepsin（羅米地辛， Istodax, FK228，非選擇性HDAC抑制劑） 2011年6月，被美國FDA以罕見病新藥審批方式，批準為全球第二個針對復發(fā)或難治性PTCL的上市新藥,2014 ASH,9,PROPEL ESMO Slides Draft,單藥治療復發(fā)難治性外周T細胞淋巴瘤患者的 研究資料有限,數(shù)據(jù)主要來自小型，單中心研究 沒有研究使用組織學或有效率的中心回顧分析,2014 ASH,10,PROPEL ESMO Slides Draft,復發(fā)/難治性PTCL：獲FDA批準藥物,T-Cell Lymphoma Forum 2015.1,Brentuximab Vedotin (SGN-35) 抗體-藥物耦聯(lián),3個組成部分： 嵌合抗體SGN-30 抗微管蛋白藥物的合成類似物（MMAE）多拉司他汀10 穩(wěn)定的藥物連接基 提出的作用機制 結(jié)合CD30 內(nèi)化至腫瘤細胞 MMAE 被釋放 腫瘤細胞發(fā)生G2/M期細胞周期阻滯與凋亡 在臨床前的體外和體內(nèi)實驗均觀察到活性 靜脈注射給藥,Reproduced with permission from Seattle Genetics, Inc.; Pro. 2009 ASCO Educational Book. Alexandria, VA: American Society of Clinical Oncology. 2009;486; Younes. EHA. 2009 (abstract 0503).,ADC=抗體-藥物耦聯(lián); MMAE=E單甲基金抑素-E.,G2/M cell cycle arrest and apoptosis,12,PROPEL ESMO Slides Draft,Brentuximab Vedotin 治療復發(fā)/難治性間變性大細胞淋巴瘤的II期臨床試驗,Pro B, et al. J Clin Oncol. 2012;30:2190-2196.,13,PROPEL ESMO Slides Draft,Brentuximab vedotin治療其他侵襲性T細胞淋巴瘤,客觀有效的中位持續(xù)時間尚未達到（迄今為止范圍為0.1+至18+周),Oki et al, ICML 2013),14,PROPEL ESMO Slides Draft,Brentuximab Vedotin+化療 一線治療間變性大細胞淋巴瘤,I期臨床試驗：39例高危間變性大細胞淋巴瘤(IPI 2)或其他CD30+ 成熟T細胞/NK細胞淋巴瘤 患者隨機分至3組中的1組 1.8 mg/kg brentuximab vedotin 每三周 X 2周期，CHOP x 6周期 1.8 mg/kg brentuximab vedotin + CHP 每三周 x 6周期 ORR: 100% (26/26); CR: 88% (23/26) Brentuximab vedotin最大耐受劑量不超過1.8 mg/kg 1 劑量限制性毒性:6例患者出現(xiàn)3級皮疹 最常見的治療后出現(xiàn)的不良事件：惡心(58%)，疲乏(50%)，腹瀉 (50%)，外周感覺神經(jīng)病變(38%)，以及脫發(fā)(38%) CHP+brentuximab vedotin對比CHOP治療侵襲性CD30+T細胞非霍奇金淋巴瘤的隨機臨床試驗正在進行中,Fanale MA, et al. ASH 2012. Abstract 60.,15,PROPEL ESMO Slides Draft,是否改變ALK-間變性大細胞淋巴瘤的治療?,基于預后因素是否有預后良好的亞組? 年齡，微球蛋白（基因組分析數(shù)據(jù)可能有助于患者的分層） Brentuximab聯(lián)合化療(brentuximab-CHP對比CHOP) Brentuximab維持治療替代移植在預后良好患者中的作用？,2014 ASH,16,PROPEL ESMO Slides Draft,4種主要的組蛋白乙?；敢种苿?Pan-HDACI (Bcl-6, Hsp etc),Niacinamide (p53),Isotype Selective (MGCD0103),2014 ASH,17,Xu WS et al. Oncogene. 2007,組蛋白乙?；敢种苿┑亩嘈?18,Plasma membrane,Lysosome,cysteine,cysteine,cysteine,cysteine,PDX,PDX (& Natural Folates),FPGS,ATP + MgCl2,PDX(G)n,PDX,FPGH + SH,Gn,?,ATP,ADP,RFC-1,cMOAT/ MRP ATPase,PDX(G)n,TMTX,給藥途徑：靜脈注射 與MTX對比，PDX能夠更有效地進入腫瘤細胞（RFC-1）以及更容易谷氨?；‵PGS）,普拉曲沙（Pralatrexate）：一種新型的葉酸 拮抗劑,19,PROPEL ESMO Slides Draft,普拉曲沙（Pralatrexate） 復發(fā)/難治性外周T細胞淋巴瘤,之前接受全身化療的中位療程數(shù)：3(范圍為1-12) 最常見3/4級不良事件(N=111例可評估): 血小板減少癥(32%) 黏膜炎(22%) 中性粒細胞減少癥(22%) 貧血(18%),OConnor OA, et al. J Clin Oncol. 2011;29:1182-1189.,3,6,9,12,15,18,0,0.25,0.50,1.00,0.75,Months,Proportion,刪失(如, 移植) (n = 8),繼續(xù)隨訪(n = 8),20,PROPEL ESMO Slides Draft,羅咪酯肽（Romidepsin） 組蛋白去乙?；敢种苿?Activation of apoptosis4,HAT HDAC,Gene regulation1,Protein acetylation3,Anti-angiogenesis5,Histone acetylation/ Transcription induction2,Romidepsin,1. Peart MJ, et al. Proc Nat Acad Sci. 2005;102:3697-3702. 2. Bolden JE, et al. Nat Rev Drug Discov. 2006;5:769-784. 3. Wang Y, et al. Biochem Biophys Res Commun. 2007;356:998-1003. 4. Celgene Corp. Data on file. 5. Kwon HJ, et al. Int J Cancer. 2002;97:290-296.,21,PROPEL ESMO Slides Draft,給藥途徑：靜脈注射 達到CR/CRu的患者比總研究人群的PFS與OS更長 PFS: 29 對比 4個月 OS: 未達到 vs 11.3個月 3/4級不良事件( 10%)：中性粒細胞減少癥，血小板減少癥，貧血，感染,Coiffier B, et al. J Clin Oncol. 2012;30:631636.,100,75,50,25,0,0,10,20,30,40,50,Mos,Patients (% in Response),*Patient went to transplantation.,CR ORR,Median DOR: not reached Range: 1,* 48+ mos,Median DOR: 28 mos Range: 1,* 48+ mos,羅咪酯肽（Romidepsin） 復發(fā)/難治性外周T細胞淋巴瘤的II期臨床試驗,22,PROPEL ESMO Slides Draft,23,西達本胺靶向于多細胞、多條信號傳遞通路 的抗腫瘤分子作用機制,Liu L, et al. Biochem Biophys Res Commun. 2010; 392(2):190-195. Dong M, et al. Cancer Chemother Pharmacol. 2012; 69(6):1413-1422. Gong K, et al. Biochem J. 2012; 443(3):735-746.,Wang H, et al. Mol Med Report 2012; 5(6):1503-1508. Ning ZQ, et al. Cancer Chemother Pharmacol. 2012; 69(4):901-909. Yao Y, et al. Plos one 2013; 8(8): e70522.,24,主要療效指標結(jié)果,NA:沒有此數(shù)據(jù),2014（中國上市會）,25,26,27,28,29,30,31,32,Romidepsin+ICE治療初治PTCL,T-Cell Lymphoma Forum 2015.1,33,羅咪酯肽（Romidepsin）+ 雷那度胺（Lenalidomide） 治療R/R惡性淋巴瘤療效,T-Cell Lymphoma Forum 2015.1,34,羅咪酯肽（Romidepsin）+ CHOP 治療初治惡性淋巴瘤臨床療效,T-Cell Lymphoma Forum 2015.1,35,西達苯胺（Chidamide）+ CHOP 治療初治PTCL臨床療效（討論）,36,西達苯胺（Chidamide）+CHOP（或類CHOP方案） 治療R/R PTCL（討論）,37,西達苯胺+吉西他濱 西達苯胺+ICE 西達苯胺+其它（化療、單抗、抗血管生長因子、 沙利度胺、雷那度胺）,西達苯胺（Chidamide）+ X 治療R/R PTCL（討論）,38,NK/T淋巴瘤應用SMILE方案后 CR+PR應用西達苯胺維持,39,NK/T淋巴瘤應用P-Gemox誘導 CR+PR應用西達苯胺維持,中國特色方