前列腺癌內(nèi)科治療進(jìn)展

前列腺癌內(nèi)科治療進(jìn)展,山東大學(xué)齊魯醫(yī)院腫瘤中心 王秀問,內(nèi)容,概況 內(nèi)分泌治療 激素非依賴性或激素難治性前列腺癌 間斷性雄激素剝奪（IAD),一、概況,Estimated new cases (incidence) and deaths (mortality) worldwide for the 15 most common cancers, 2000,Thousands,Lung,Breast,Colon/rectum,Stomach,Liver,Prostate,Cervix uteri,Oesophagus,Bladder,Non-Hodgkins lymphoma,Oral cavity,Leukaemia,Pancreas,Ovary,Kidney,Males,Females,1200,1000,800,600,400,200,Parkin et al 2001,Estimated incidence Estimated deaths,Melanoma of skin Oral cavity & pharynx Lung & bronchus Pancreas Kidney & renal pelvis Colon & rectum Prostate Urinary bladder Leukemia Non-Hodgkins lymphoma All others,4% 3% 28% 2% 3% 10% 29% 6% 3% 5% 19%,Esophagus Lung & bronchus Pancreas Liver & intrahepatic bile duct Stomach Colon & rectum Prostate Urinary bladder Leukemia Non-Hodgkins lymphoma All others,3% 33% 5% 3% 3% 10% 11% 3% 4% 5% 22%,Male cancer statistics 2004,發(fā)病情況,我國(guó)前列腺癌發(fā)病率：五十年代0.2/10萬人口，九十年代1.23.4/10萬人口。 北京、南京、上海報(bào)告前列腺增生手術(shù)標(biāo)本中，病理連續(xù)切片標(biāo)本前列腺癌的查出率為520。 2005年，美國(guó)前列腺患者達(dá)232090例，死亡30350例。 男性在其一生中可能發(fā)展為前列腺癌的機(jī)會(huì)為1 /6即15.4%。從出生到39歲，發(fā)生前列腺癌的機(jī)率為1/10000；4059歲為1/103；6079歲為1/8。 50歲以上的男性有42的機(jī)率患前列腺癌，死于該病的概率為2.9%。 有資料證實(shí)，在確診的局限期病例中，50歲以下的患者低于1，5060歲占10，7080歲占50。 國(guó)外有人常規(guī)尸檢發(fā)現(xiàn)隱匿性前列腺癌在5060歲年齡組為10，而在7079年齡組為30。前列腺癌的實(shí)際發(fā)病率高于文獻(xiàn)報(bào)道的數(shù)值。,發(fā)病因素種族與家族史,在相近的飲食和環(huán)境條件下，美國(guó)黑人前列腺癌發(fā)病率遠(yuǎn)高于白人。美國(guó)亞特蘭大地區(qū)黑人前列腺癌發(fā)病率高達(dá)460/10萬男性人口，為世界上發(fā)病率最高的地區(qū)；發(fā)病率最低的地區(qū)為亞州和北非。移民至美國(guó)的中國(guó)人和日本人的前列腺癌發(fā)病率高于本國(guó)但低于當(dāng)?shù)匕兹恕?對(duì)2968例男性的研究，329例有前列腺癌家族史的男性中133例檢出前列腺癌，而2639例無前列腺癌家族史的男性中僅769例(29.1)患癌，OR為1.7:1（P0.001），OR與患者不同種群背景一致。 流行病學(xué)的研究表明510前列腺癌具有遺傳易感性。三個(gè)與易感性有關(guān)的基因位點(diǎn)，分別定位于Xq27-28和1號(hào)染色體的兩個(gè)區(qū)：1q42.2及1q24-25。,發(fā)病因素飲食因素,飲食因素中，研究較多的是脂肪尤其是動(dòng)物脂肪的攝入量與前列腺癌發(fā)病的關(guān)系。 傳統(tǒng)的亞洲飲食以谷物和蔬菜為主，除了動(dòng)物脂肪攝入量低以外，谷物中蘊(yùn)含豐富的所謂“植物雌激素”對(duì)預(yù)防前列腺癌的作用不容忽視。谷物和豆類富含有弱雌激素作用的黃酮類化合物，尤以黑麥和大豆為多。 有學(xué)者在研究，前列腺癌的三個(gè)主要危險(xiǎn)因素：高齡、黑色人種和居住在高緯度地區(qū)，均與血清1，25（OH）2維生素D（骨化三醇）濃度低有關(guān)。,發(fā)病因素內(nèi)分泌因素,前列腺是一種雄激素依賴性器官，體內(nèi)較高的雄激素水平被認(rèn)為是前列腺癌的危險(xiǎn)因素。 前列腺組織學(xué)改變?cè)?0歲左右即已存在，而獲得診斷一般要在3040年之后，這一事實(shí)提示前列腺癌的發(fā)生是一個(gè)依賴雄激素的多步驟過程。 雄激素通過前列腺基質(zhì)細(xì)胞及其受體的作用，誘導(dǎo)合成各種生長(zhǎng)因子，來調(diào)節(jié)腺上皮生長(zhǎng)、分化。 Bcl-2的過表達(dá)出現(xiàn)于高度惡性的前列腺癌患者中，且與雄激素抵抗和抗癌藥物的耐藥性有關(guān)。腫瘤抑制基因p53的突變見于前列腺上皮內(nèi)瘤（prostatic intraepithelial, PIN）和前列腺癌中，p53蛋白可作為前列腺癌的獨(dú)立預(yù)后指標(biāo)。,發(fā)病因素其他,放射性物質(zhì)攝入的關(guān)系； 輸精管結(jié)扎術(shù)的相關(guān)性； 吸煙； 年輕時(shí)過多的體育鍛煉之間的關(guān)系。,Gleason分級(jí)系統(tǒng),該系統(tǒng)是一個(gè)五級(jí)分類方案，按腫瘤的原發(fā)和繼發(fā)生長(zhǎng)模式分別賦予15分的積分。評(píng)分相加后總積分為210分。積分越高，囊外轉(zhuǎn)移侵犯、結(jié)節(jié)形成和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的可能性越大。 Gleason 1級(jí)：?jiǎn)我?、孤立、圓形和形態(tài)均勻的腺體密集，腫瘤邊 界非常清晰。 Gleason 2級(jí)：腺體為單一、孤立、圓形結(jié)構(gòu)，但形態(tài)不均勻。內(nèi) 由基質(zhì)間隔，腫瘤邊界欠清晰。 Gleason 3級(jí)：?jiǎn)我还铝ⅰ⒋笮〔灰坏牟灰?guī)則腺體（通常較?。?可以看到有篩孔的大腺體，腫瘤邊界不清。 Gleason 4級(jí)：腺體融合呈浸潤(rùn)性索帶樣，可見乳頭樣的小腺體。 Gleason 5級(jí)：無腺樣結(jié)構(gòu)，僅可見成片的腫瘤細(xì)胞。,Prostate Cancer Treatment Paradigms,Clinically Localized,Hormone Refractory,Local treatment,Endocrine,Chemotherapy,Relapsed and Newly diagnosed M+,二、內(nèi)分泌治療,根據(jù)激素敏感性將前列腺癌分類,激素敏感性和雄激素依賴性前列腺癌 腫 瘤在正常雄激素環(huán)境中增殖，去勢(shì)后凋亡 。 激素敏感性和雄激素非依賴性前列腺癌 腫瘤去勢(shì)后增殖，二線激素治療可使腫瘤細(xì)胞凋亡。 激素不敏感和雄激素非依賴性前列腺癌 任何激素治療無效，需非激素治療，屬傳統(tǒng)的激素難治型。,前列腺癌的內(nèi)分泌治療,Charles Brenton Huggins,在攻克前列腺癌的征途上，40年代開始的前列腺癌的內(nèi)分泌療法最引人注目，創(chuàng)建這一療法的是Charles Brenton Huggins。他在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中首先發(fā)現(xiàn)，狗切除睪丸后前列腺液的分泌完全停止，他意識(shí)到一個(gè)重要現(xiàn)象：前列腺的功能依賴于雄激素的作用。進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，睪丸切除或注射雌激素能使正?；蛟錾那傲邢傥s。這樣產(chǎn)生了一個(gè)大膽的設(shè)想，去勢(shì)或雌激素治療是否可用于前列腺癌的治療？ 1941年，Huggins首次使用人工合成的雌激素乙烯雌酚治療前列腺癌患者，部分病人去勢(shì)治療，部分病人二者并用。很快，奇跡出現(xiàn)了，病人疼痛緩解，腫瘤縮小，轉(zhuǎn)移灶也縮小或消失，90%的患者獲得顯著療效。由于Huggins在前列腺癌的內(nèi)分泌治療研究領(lǐng)域中做出的開拓性貢獻(xiàn)，1966年他獲得了諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。 1952年，Huggins 和Bergenstal在使用醋酸可的松替代治療的前提下，首先施行雙測(cè)腎上腺切除術(shù)治療播散性乳腺癌取得成功，部分前列腺癌患者也有緩解。最初治療的6例乳腺癌患者中2例明顯改善，1例輕度改善，3例沒有腫瘤緩解。腎上腺切除主要是對(duì)于骨及軟組織療效好，而對(duì)內(nèi)臟轉(zhuǎn)移如肺和肝轉(zhuǎn)移療效差。目前由于激素治療的應(yīng)用，已不再行腎上腺切除術(shù)治療乳腺癌和前列腺癌。,促性腺釋放激素類似物（GnRH A）：,天然促性腺釋放激素（GnRH）為肽類激素，脈沖式作用于垂體前葉，使之分泌LH和促卵泡素（FSH）。LH作用于睪丸間質(zhì)細(xì)胞，使之分泌睪酮。FSH作用于睪丸支持細(xì)胞，使之產(chǎn)生雄激素結(jié)合蛋白。GnRH A與垂體的親和力強(qiáng)，LH的釋放量可比正常情況增加1520倍。大劑量長(zhǎng)期給予GnRH A可造成垂體促性腺激素耗竭，使GnRH受體調(diào)節(jié)功能降低，最后使血睪酮降至去勢(shì)水平，其作用可維持3年之久。 亮丙瑞林（Leuprolide acetate, lupron）:皮下注射7.5mg,每月1次。 戈舍瑞林（Goserelin acetate, zoladex）:皮下注射3.6mg,每月1次。 抑那通（Leuproselin acetate, enantone）:皮下注射3.75mg,每月1次。 不良反應(yīng)有惡心、多汗、男性乳房增大，性欲低下、面部潮紅和蕁麻疹等。,注射 諾雷德 (戈舍瑞林) 3.6 mg 或 睪丸切除術(shù)后平均血清睪酮濃度,時(shí)間 (周),Adapted from Peeling 1987,諾雷德 (戈舍瑞林)對(duì)睪酮的抑制作用,去勢(shì)后的上限,0,4,8,12,16,20,24,26,28,32,36,40,44,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,諾雷德 (戈舍瑞林) 3.6 mg (n=42),諾雷德 (戈舍瑞林) 10.8 mg (n=38),時(shí)間 (周),平均睪酮濃度 (nmol/L),Dijkman et al 1995,緩解疾病癥狀,諾雷德（戈舍瑞林）緩解疾病癥狀的效果與睪丸切除術(shù)相同 在有癥狀的病人中，主觀有效率的病人比例相似 諾雷德 (戈舍瑞林) 組66% 睪丸切除術(shù)組73%,Kaisary et al 1991,諾雷德 (戈舍瑞林) 3.6 mg 和 睪丸切除術(shù)比較: 總體生存率,睪丸切除術(shù) (n=144),諾雷德 (戈舍瑞林) 3.6 mg (n=148),0,24,48,72,96,120,144,168,192,0,20,40,60,80,100,時(shí)間 (周),生存病例%,P=0.33 Kaisary et al 1991,諾雷德 (戈舍瑞林) 3.6mg和 睪丸切除術(shù)比較: 治療失敗時(shí)間,Vogelzang et al 1995,隨機(jī)分組后時(shí)間 (周),無失敗的比例,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,0,15,30,45,60,75,90,105,120,135,150,睪丸切除術(shù) (n=145),諾雷德 (戈舍瑞林) 3.6 mg (n=138),p=0.99,諾雷德 (戈舍瑞林) 和睪丸切除術(shù): 不同治療方法對(duì)生活質(zhì)量的影響,諾雷德 (戈舍瑞林) 3.6 mg 植入劑,平均分?jǐn)?shù) (分?jǐn)?shù)越高 表示生活 質(zhì)量越好),時(shí)間 (月),*,*p0.0001,睪丸切除術(shù),Cassileth et al 1992,研究的結(jié)論是：諾雷德3.6 mg可改善QOL和心理狀態(tài)。,結(jié)論,促性腺釋放激素類似物（GnRH A）是經(jīng)臨床驗(yàn)證,在激素敏感的晚期前列腺癌治療中與雙側(cè)睪丸切除術(shù)具有同等生存優(yōu)勢(shì), 從而可有效替代睪丸切除術(shù)。,GnRH A輔助治療,輔助治療的理論基礎(chǔ),激素作為放射治療和根治性前列腺切除術(shù)的輔助治療，治療的目標(biāo)是盆腔淋巴結(jié)中未被檢出的癌細(xì)胞，以及原始治療區(qū)域以外的潛在病變。,前列腺,膀胱,盆腔淋巴結(jié),激素輔助治療,前列腺腫瘤,ECOG 7887試驗(yàn): 研究設(shè)計(jì),根治性前列腺切除術(shù) + 淋巴結(jié)清除 (n=98),隨機(jī)分組,立即采用激素治療 (70% 諾雷德 戈舍瑞林, 30% 雙側(cè) 睪丸切除術(shù)) (n=47),Messing et al 1999, 2003,觀察, 直至疾病進(jìn)展 (n=51),ECOG 7887: 無病生存率,測(cè)定顯示7.1年時(shí)諾雷德輔助治療的病人有77無病生存，而只接受了前列腺癌根治術(shù)的病人只有18%無病生存,Messing et al, 1999,病人百分率 (%),中位隨訪期 10年, 所有病人在基線時(shí)均為高?；颊?(T1-2, N+) Messing et al, 2003,p=0.025,p=0.001,根治性前列腺切除術(shù) + 諾雷德 (戈舍瑞林) / 睪丸切除術(shù)(n=47) 只作根治性前列腺切除術(shù) (n=51),ECOG 7887試驗(yàn): 長(zhǎng)期生存率,諾雷德 (戈舍瑞林) 用于 根治性前列腺切除術(shù)的輔助治療: 結(jié)論,可作為根治性前列腺切除術(shù)的有效輔助治療藥物 顯著提高總生存率(72.4% 對(duì)49%, 中位隨訪時(shí)間10年) 顯著提高無病生存率(77% 對(duì)18%, 中位隨訪時(shí)間7.1年),EORTC 22863 試驗(yàn): 研究設(shè)計(jì),局部晚期 (T1-4, N0, M0) (n=415),隨機(jī)分組,放射治療 + 諾雷德 (戈舍瑞林) 3.6 mg治療36 個(gè)月 (n=207),單純放射治療 (n=208),病情進(jìn)展時(shí)用激素治療,Bolla et al 1997, 1999, 2002,EORTC 22863: 總體生存率,Bolla et al 2002,在給定的時(shí)間內(nèi)（中位隨訪5.5年)，與諾雷德用于輔助放療相比，單獨(dú)放療使病人死亡的危險(xiǎn)增加一倍,RTOG 85-31 試驗(yàn): 研究設(shè)計(jì),隨機(jī)分組,放射治療+ 諾雷德 (戈舍瑞林) 3.6 mg無限期治療 (n=477),單純放射治療 (n=468),Pilepich et al 1997, 2003,局部晚期前列腺癌 (T1-2, N+; T3) (n=948)a,a 入組和隨機(jī)分組病人數(shù)為977例，但只有945例符合研究標(biāo)準(zhǔn),病人百分率 (%),Pilepich et al 2003,RTOG 85-31: 預(yù)計(jì)10年生存率,p0.0001,p0.0043,單純放療 (n=468),放療 + 諾雷德 (戈舍瑞林) (n=477),局部失敗率,遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,絕對(duì)死亡率,中位隨訪時(shí)間是 7.3年, 所有病人在基線時(shí)均為高危患者 (T3 N0 / 1 or T1-2 N1),RTOG 85-31: Gleason評(píng)分8-10病人 的總生存率,Pilepich et al 1997,100,生存病例%,在預(yù)后差的一亞組中，諾雷德用于輔助放療有效提高前列腺癌病人的5年總生存率 (Gleason score 8-10; 65% vs 56% alive, p=0.03, 中位隨訪4.5年),諾雷德 (戈舍瑞林) 用于放療的輔助治療: 結(jié)論,諾雷德 (戈舍瑞林) 是放射治療后的有效輔助治療藥物 可顯著提高總生存率，對(duì)預(yù)后不良的病人特別有用 明顯提高無病生存率 長(zhǎng)期使用 (2 年) 可改善病人的生存預(yù)后,GnRH A新輔助治療,隨機(jī)分組,諾雷德 (戈舍瑞林) +氟他胺治療2個(gè)月,放射治療 (n=230),RTOG 86-10: 研究設(shè)計(jì),局部晚期 (T2c, T3 + T4) (n=456),放射治療 (n=226),Pilepich et al 1995,RTOG 86-10: 無病生存率,Pilepich et al 2001,隨機(jī)分組后時(shí)間 (年),0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,0,25,50,75,100,病人百分率 (%),放療 + 諾雷德 (戈舍瑞林) + 氟他胺 (n=226) 單純放療 (n=230),隨訪6.7年時(shí),激素新輔助治療比單純放療可顯著延長(zhǎng)無病生存率, p=0.004,PSA進(jìn)展率無顯著差異 腫瘤臨床分期改善，腫瘤縮小 臨床分期改善，手術(shù)切緣 陽性率明顯降低 切緣陽性率明顯降低 PSA 失敗的危險(xiǎn)降低,Witjes et al 1998 Fourcade et al 1993 Montironi et al 1999 Bono et al 2001 PROSIT Meyer et al 1999,諾雷德 (戈舍瑞林) 作為根治性前列腺切除術(shù)的新輔助治療,抗雄激素類藥物,類固醇類 主要是孕激素類，這類藥物除有抗雄激素作用外，還可通過反饋?zhàn)饔糜诖贵w和下丘腦，降低GnRH的水平，引起睪酮及雙氫睪酮減少。 醋酸環(huán)丙孕酮（Cyproterone acetate；CPA）：口服每次100mg，每日2次，或肌注每次300mg，每周1次。 甲地孕酮（Megestrol acetate）：口服每次160mg,每日1次。 醋酸甲羥孕酮（Medroxyprogesterone acetate；MPA 安宮黃體酮）：具有中樞和外周抗雄激素作用。有效率為3035，大多數(shù)患者給藥3周后，血清酸性磷酸酶水平恢復(fù)正常，骨痛迅速緩解，食欲改進(jìn)，體重增加?？诜看?00mg,每日12次，3個(gè)月后改維持量：每次500mg,每日1次。 孕激素類藥物的不良反應(yīng)有男性乳房發(fā)育、疼痛。,抗雄激素類藥物,非類固醇類 這類藥物的代謝產(chǎn)物與前列腺的雄激素受體結(jié)合，控制靶組織對(duì)睪酮的攝取，并在細(xì)胞水平上阻斷雙氫睪丸酮在細(xì)胞內(nèi)的活性形式與細(xì)胞核內(nèi)受體結(jié)合。單獨(dú)使用時(shí)由于有抗雄激素作用但沒有抗促性腺激素的作用，導(dǎo)致循環(huán)中的睪酮、雌二醇和促黃體激素水平升高，因而大多數(shù)患者保存生殖能力和性功能。 氟硝基丁酰胺（Flutamide；氟他米特，緩?fù)肆觯嚎诜看?50mg,每日3次，一般與促性腺激素類似物（GnRH A）聯(lián)合應(yīng)用。初治與經(jīng)雌激素治療后患者有效率分別為87.5與62。最常見的毒性時(shí)腹瀉，其他不良反應(yīng)有乳房增大、乏力、肝功能損害等。 尼魯米特（Nilutamide；安得樂）:結(jié)構(gòu)與作用機(jī)制與氟他米特類似，半衰期約40小時(shí)?？诜看?00mg,每日1次。除與氟他米特類似的不良反應(yīng)外，還可產(chǎn)生間質(zhì)性肺炎和夜盲現(xiàn)象。 卡索地司（Casodex；比卡米特）：為合成的抗雄激素藥物，作用機(jī)制與氟他米特類似，血漿半衰期約57日?？诜咳?0mg。胃腸道反應(yīng)較上述二藥輕。,康士得的受體結(jié)合力和代謝,康士得比氟他胺的抗雄激素活性強(qiáng) (臨床前研究) 與前列腺細(xì)胞雄激素受體的結(jié)合力，比氟他胺強(qiáng)4倍 與垂體細(xì)胞雄激素受體的結(jié)合力，比氟他胺要強(qiáng)10倍 康士得的代謝雜質(zhì)少，代謝產(chǎn)物無活性 氟他胺在體內(nèi)的代謝產(chǎn)物復(fù)雜，可產(chǎn)生硝基苯胺，此類化合物能引起肝細(xì)胞功能喪失和肝細(xì)胞線粒體的破壞,康士得的藥代動(dòng)力學(xué),半衰期長(zhǎng)(接近1周) 適合于每日一次給藥，在第一次給藥后就可以達(dá)到有效的血液濃度 生物利用度不受食物,腎功能及年齡的影響 廣泛的肝臟代謝 經(jīng)尿液和膽汁排泌,PCTCG 薈萃分析,最新的薈萃分析包括27項(xiàng)臨床試驗(yàn) (n=8275) 總的趨勢(shì)證明MAB有提高生存率的效果 MAB亞組分析說明， 提高生存率的結(jié)果與所選用的抗雄激素藥物有關(guān): 合用非類固醇抗雄激素藥, 氟他胺 (2p=0.02) 和尼魯米特, 死亡危險(xiǎn)降低8% 合用類固醇抗雄激素藥 CPA 治療，病人的死亡危險(xiǎn)升高13% (2p=0.04),PCTCG 2000,MAB和單純?nèi)?shì)治療的生存率薈萃分析,風(fēng)險(xiǎn)比和 95%可信區(qū)間,0.5,1.0,2.0,MAB好,去勢(shì)療法好,Bennett: 氟他胺 (n=4128),Debruyne: 尼魯米特 (n=1191),Klotz: NSAA (n=5015),Caubet: NSAA (n=2357),Caubet: NSAA (n=1978),Caubet: NSAA PCTCG (n=3732),PCTCG: CPA (n=1661),PCTCG: 尼魯米特 + 氟他胺 (n=6554),PCTCG: 氟他胺 (n=4803),PCTCG: 尼魯米特 (n=1751),PCTCG: 總體 (n=8215),*,*,*,*,*,*,*,*,*,Klotz et al, submitted,*2p0.05; *2p0.001,非類固醇類抗雄激素制劑和去勢(shì)治療聯(lián)合應(yīng)用，和單純?nèi)?shì)相比可顯著改善5年生存率,非類固醇類抗雄激素和去勢(shì)治療聯(lián)合應(yīng)用 和單純?nèi)?shì)相比，可顯著改善5年生存率（死亡風(fēng)險(xiǎn)降低8%，95%CI：3%13%，2p=0.004） 類固醇類抗雄激素（醋酸環(huán)丙孕酮，CPA）和去勢(shì)療法聯(lián)合應(yīng)用 和單純?nèi)?shì)相比，5年生存率顯著降低（死亡風(fēng)險(xiǎn)升高13%，95%CI：1%27%，2p=0.04）,圖2 T34期前列腺癌患者的激素治療原則,轉(zhuǎn) 移 性 前 列 腺 癌 患 者,激素治療,分層：PSA65ng/ml，身體狀況差，Gleason積分 810分，有其他相關(guān)疾病,PSA最小值1.02.0ng/ml,PSA最小值2.0ng/ml,每6個(gè)月測(cè)一次肌酐、PSA， 作一次骨掃描,每3個(gè)月測(cè)一次肌酐、PSA， 作一次骨掃描,圖3 轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者的激素治療原則,三、激素抵抗性前列腺癌 （Hormone-Refractory Prostate Cancer,HRPC）,雄激素依賴性前列腺癌 （Androgen-dependent Prostate Cancer,ADPCa）,雄激素非依賴性前列腺癌 （androgen-independent prostate cancer,AIPC） 激素難治性前列腺癌 （hormone-refractory prostate cancer,HRPC）,HRPC的自然病程,PSA,6 months,4 months,12 months,Bone scan changes,Pain,Death,Survival with hormone-refractory prostate cancer,HRPC定義,傳統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)是繼續(xù)雄激素剝奪治療出現(xiàn)新的癥狀或影象學(xué)檢查出現(xiàn)新的病變。 放射免疫檢測(cè)方法建立以后，HRPC的診斷加入了血清睪酮水平這一標(biāo)準(zhǔn)。一般認(rèn)為，只有其血清睪酮水平被抑制在去勢(shì)水平以下，且病變進(jìn)展才能稱之為HRPC。,HRPC的診斷標(biāo)準(zhǔn),血清睪酮在去勢(shì)水平； 病變進(jìn)展：（1）PSA水平升高10ng/ml或較最低點(diǎn)增加50%以上；（2）骨掃描出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移；（3）軟組織病變；（4）出現(xiàn)新的癥狀。,Sartor O，Rayford V，F(xiàn)igg WD.Management of metastatic prostate cancer.In Atlas of clinical urology (Cancerous disease section).Scardino PT ed. Philadelphia. Current Medicine Inc, 1999,15.16,HRPC的機(jī)制,基因改變，Bcl-2和P53； 雄激素受體(AR)的變化； 神經(jīng)內(nèi)分泌分化； 前列腺癌細(xì)胞自分泌和旁分泌作用,雄激素受體突變,A:抗雄激素制劑可阻斷正常AR的作用 B:抗雄激素制劑使突變AR活化,EGFR/HER 家族,Mendelsohn and Baselga. Oncogene. 2000;19:6550. Olayioye et al. EMBO J. 2000;19:3159. Prigent and Lemoine. Prog Growth Factor Res. 1992;4:1. Harari and Yarden. Oncogene. 2000;19:6102. Earp et al. Breast Cancer Res Treat. 1995;35:115.,Tyrosine Kinase,Ligand Binding,EGFR HER1 C-erbB,HER2 C-erbB2,TGF alpha,EGF,Epi,BTC,HB-EGF,AR,NRG1,Epi,HB-GF,NRG1,NRG2,NRG3,NRG4,NRG2,BTC,HRPC的參考標(biāo)志物,前列腺特異性膜抗原（PSMA） 神經(jīng)內(nèi)分泌(NE) 分化標(biāo)志物，嗜鉻蛋白A (Chromogranin A,CgA)和神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE) 尿血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF） 尿VEGF28pg/ml其平均生存期為17個(gè)月，而尿VEGF28pg/ml者生存期僅為10個(gè)月（P=0.024）。,HRPC的治療,停藥療法(withdrawal therapy)； 二線激素治療（secondary hormone therapies)； 化學(xué)治療； 轉(zhuǎn)移性骨痛的姑息治療； 新的試驗(yàn)治療。,停藥療法,1993年Kelly等報(bào)告； 與雄激素受體相互作用的制劑均有停藥反應(yīng)； 30%的病人腫瘤緩解或PSA水平下降，并且有放射性核素骨掃描、癌癥相關(guān)性貧血以及其它相關(guān)癥狀改善； 中位有效時(shí)間3.5-5月，個(gè)別患者超過2年； 停藥反應(yīng)動(dòng)力學(xué)因不同制劑而異。,不同制劑撤退反應(yīng)的不同變化,二線激素治療,酮康唑通過抑制細(xì)胞色素P450，從而抑制睪丸和腎上腺雄激素的產(chǎn)生，也可能對(duì)前列腺癌細(xì)胞有直接的細(xì)胞毒作用。 酮康唑用于晚期前列腺癌，其客觀有效率為10%，穩(wěn)定率為35%。以PSA下降50%為指標(biāo)，大劑量酮康唑（1200mg/d）加用氫化考的松的有效率為62.5%。,CALGB 9583研究,260例AIPC患者隨機(jī)分為抗雄激素撤退（AAWD）同時(shí)給與酮康唑或AAWD后PSA進(jìn)展再給予酮康唑。PSA的有效率分別為30%和13%，兩組之間有明顯差別（P0.001）。聯(lián)合治療組的客觀有效率為14%。但兩組的生存期無明顯差別（16.7月和15.3月）。 該研究還觀察到接受酮康唑治療后PSA下降50%以上的患者較PSA未下降的患者生存期延長(zhǎng)（41月比13月，P0.001），這說明二線激素治療PSA有效的患者有生存獲益。對(duì)酮康唑治療有效的患者可能比化療的中位生存期長(zhǎng)。,Small EJ，et al. J Clin Oncol,2004,22:1025-1033.,化 療,Symptomatic HRPC,Randomization,Modest Palliation,Improved Palliation,Prednison,Prednison Mitoxantrone,Kantoff PW, et al. J Clin Oncol 1999;17(8):2506-13,1。PR 分別為4%，7%； 2。生存期分別為12.6和12.3月； 3。聯(lián)合組疼痛控制和生活質(zhì)量改善優(yōu)于單藥組。,HPRC patients,A double-blind placebo-controlled randomized trial,Suramin+HC Placebo+HC,例數(shù) 228 230,疼痛緩解率 43% 28% （P=.001),中位疼痛緩解時(shí)間 240d 69d（P=.0027),PSA下降50%比率 33% 16%（P=.01),總生存 286d 279d (NS),3度水腫,無力,貧血 11% 3%,Small EJ,et al. J Clin Oncol 2000;18(7):1440-50,雌二醇氮芥,雌二醇氮芥是一種兼有激素治療和化療作用的藥物，與微管蛋白結(jié)合具有抗有絲分裂作用。 由FDA批準(zhǔn)使用的治療復(fù)發(fā)性前列腺癌的藥物。 8項(xiàng)II期單藥臨床試驗(yàn)634例病人顯示，雌二醇氮芥可使19%的患者PSA下降50%以上。 與其他藥物有協(xié)同作用，尤其是抗微管藥物。,Estramustine+vinblastine 61% Estramustine+vp16 52% Estramustine+paclitaxel 52% Estramustine+docetaxel 62%,Combination,PSA Decline50%,Estramustine-based Chemotherapy,以泰素蒂為基礎(chǔ)的化療與米托蒽醌加波尼松兩項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)的比較,Schema,R,D/E* Docetaxel 60 mg/m2 IV D2 every 21 days Estramustine 280 mg po TID, D1-5 Premedication: Dexamethasone 20 mg PO TID starting evening of D1,M/P Mitoxantrone 12 mg/m2 IV every 21 days Prednisone 5 mg po BID continuously,*Per protocol amendment January 15, 2001: Coumadin 2 mg PO daily + ASA 325 mg PO daily was added Docetaxel and mitoxantrone doses could be increased to 70 mg/m2 and 14 mg/m2, respectively, if no grade 3 or 4 toxicities were seen in cycle 1,D+E,M+P,# at Risk,338,336,# of Deaths,217,235,Median,in Months,18,16,HR: 0.80 (95% CI 0.67, 0.97), p = 0.01,Overall Survival,Stratified by Treatment Arm,0%,20%,40%,60%,80%,100%,0,12,24,36,48,Months,D+E,M+P,# at Risk,324,324,# of Events,297,300,Median,in Months,6,3,HR: 0.73 (95% CI 0.63, 0.86), p 0.0001,Progression Free Survival,PSA Response Rate,50%,27%,0%,10%,20%,30%,40%,50%,Docetaxel/estramustine n = 303,Mitoxantrone/prednisone n = 303,% of patients with a 50% decrease in PSA,p 0.0001,Objective Response Rate,% of patients,Grade 3 toxicity,% of patients,- there was no difference in toxic deaths between treatment arms,TAX327 Study Design,Stratification: Pain level PPI 2 or AS 10 vs. PPI 2 or AS 10 KPS 70 vs. 80,Docetaxel 75 mg/m2 q3 wks + Prednisone 5 mg bid,Mitoxantrone 12 mg/m2 q3 wks + Prednisone 5 mg bid,R A N D O M I Z E,Docetaxel 30 mg/m2 wkly 5 of 6 wks + Prednisone 5 mg bid,Treatment duration in all 3 arms = 30 wks,Survival in Subgroups Docetaxel 3 Weekly vs Mitoxantrone,0.2,0.4,0.6,0.8,1,1.2,1.4,Intent to Treat,Age 65,Age 65,Age 75,Pain no,Pain yes,KPS 80,KPS 70,Hazard ratio in favor of:,Docetaxel Mitoxantrone,Secondary Objectives Response Rates,* Determined only for patients with pain or PSA 20 or measurable disease at baseline, respectively,Quality of Life Response 16 points FACT-P score compared to baseline,*Compared to mitoxantrone,幾項(xiàng)米托蒽醌泰素蒂或泰素蒂米托蒽醌的臨床試驗(yàn)結(jié)果,PR，PSA下降50%,Satraplatin,Satraplatin是第三代鉑類藥物。 EORTC進(jìn)行了一項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)，Satraplatin加潑尼松與單用潑尼松一線治療HRPC，PSA有效率提高（33% vs 9%，P=0.046）,無進(jìn)展生存明顯改善（5.2月vs 2.5月，p=0.023）。 目前正進(jìn)行二線HRPC的大規(guī)模III期臨床試驗(yàn)。,Sternberg CN,et al. Oncology, 2005,68:2-9.,Epothiliones,Epothiliones是非紫杉類微管聚積劑，對(duì)紫杉類不敏感或抵抗的具有明顯的抗腫瘤活性。 SWOG研究：72%的PSA下降超過80%；中位PFS 6月；中位生存時(shí)間18月。 在研究多西紫杉醇治療后的二線治療。 Hussain M,et al.J Clin Oncol,2005;23:8724,轉(zhuǎn)移性骨痛的姑息治療,外照射已廣泛用于晚期前列腺癌孤立的痛性病灶的的姑息治療，尤其是骨轉(zhuǎn)移性疼痛； 放射性同位素（89Sr,153Sm)有同時(shí)治療所有骨轉(zhuǎn)移灶的潛力； 二磷酸鹽能明顯減輕HRPC患者的疼痛，明顯減少止痛藥物的用量，部分患者可以完全無痛，并改善病人的生活質(zhì)量； 藥物止痛。,擇泰治療骨轉(zhuǎn)移(039),643 patients with HRPC :Zometa 4mg,q3wk(N=214);Zometa 8mg,q3wk(N=221);Placebo,q3wk(N=208) 15個(gè)月時(shí)可見擇泰（4mg靜脈注射每34周）治療組較對(duì)照組骨相關(guān)事件發(fā)生率低（33%比44%，P=0.02）；首次發(fā)生骨相關(guān)事件的時(shí)間明顯延長(zhǎng)（488天比321天，P=0.