COPD的氣道炎癥及治療進(jìn)展.ppt

COPD的氣道炎癥及治療進(jìn)展,四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院四川省人民醫(yī)院干部醫(yī)療科李小惠,COPD的氣道炎癥控制COPD，重在預(yù)防急性加重和延緩疾病進(jìn)展COPD的抗炎治療進(jìn)展,COPD的定義,COPDChronicAbstructivePulmonaryDisease)是一種具有氣流受限特征的可以預(yù)防和治療的疾病氣流受限不完全可逆、呈進(jìn)行性發(fā)展與肺部對(duì)香煙煙霧等有害氣體或有害顆粒的異常炎癥反應(yīng)有關(guān),COPD主要累及肺臟，但也可引起全身的不良效應(yīng)FEV1/FVC70%,COPD的氣道炎癥,慢性支氣管炎,細(xì)支氣管炎,肺氣腫,COPD炎癥存在于肺臟各部位,,COPD:以炎癥為核心的多因素構(gòu)成的疾病,結(jié)構(gòu)改變,支氣管收縮,全身效應(yīng),粘液纖毛功能障礙,氣流受限,炎癥細(xì)胞數(shù)量/活性增加炎癥介質(zhì)水平升高:IL-8,TNF-,LTB-4和氧化劑引起蛋白酶/抗蛋白酶失衡,杯狀細(xì)胞增生/黏膜化生粘液腺肥大平滑肌質(zhì)量增加氣道纖維化肺泡破壞,營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)差BMI降低骨骼肌損傷虛弱無(wú)力萎縮,失去肺泡附著彈性回縮力喪失平滑肌收縮增強(qiáng),氣道炎癥,粘液分泌過(guò)多粘液纖毛運(yùn)輸減少粘膜損傷,AGNAgusti.RespiratoryMedicine2005;99:670-682,SRD-2010-SS-01-0772,受損的呼吸道黏膜,PKJeffery,Scanningelectronmicrographshowingbacterialdamagetotheciliaandepithelium,黏膜下層黏液的分泌腺,*p0.001,肺功能降低與氣道黏液分泌的相關(guān)性,25,20,10,無(wú)黏液,黏液,慢性黏液分泌,FEV1下降(ml/year),0,15,5,-5,*,Vestboetal.AmJRespirCritCareMed.1996May;153(5):1530-5,COPD中CD8+T淋巴細(xì)胞在小氣道的浸潤(rùn),SaettaAmJRespirCritCareMed.1999Nov;160(5Pt2):S17-20,氣流受限和CD8+T-細(xì)胞滲透的相關(guān),SaettaMetal.AmJRespirCritCareMed.1998Mar;157(3Pt1):822-6,CD8+(細(xì)胞數(shù)/mm2),FEV1(%預(yù)期的),1000,0,0,110,50,70,90,400,200,800,600,60,80,100,p30,20,100,0,中性粒細(xì)胞(%),90,20-30,80,60,70,50,40,FEV1減退(ml/年),*,*p0.01,肺泡區(qū)的巨噬細(xì)胞,Saetta.2002,組織和肺泡腔的巨噬細(xì)胞與肺氣腫的關(guān)系,巨噬細(xì)胞(x107/m2表面積),肺氣腫%,0,0,60,2000,5000,3000,20,50,40,1000,4000,10,30,組織,氣腔,Retamalesetal.AmJRespirCritCareMed.2001Aug1;164(3):469-73,COPD患者的杯狀細(xì)胞,Saettaetal.AJRCCM2000,氣道杯狀細(xì)胞與氣流受限相關(guān),Saettaetal.AJRCCM2000,FEV1/FVC(%),杯狀細(xì)胞/mm2,100,50,0,70,60,90,80,10,20,30,p=0.002,LTB-4在吸煙者及COPD患者的痰液里的水平,Profitaetal.AmJPhysiolCellPhysiol.2000Oct;279(4):C1249-58,6,0,5,4,2,3,LTB-4(ng/ml),1,*p=0.001*p=0.009,*,對(duì)照組,COPD患者組,吸煙組,COPD患者氣道平滑肌增厚,不吸煙,COPD,Saetta.1998,氣道平滑肌增厚與氣流受限相關(guān),Saettaetal.AJRCCM1998,氣道平滑肌增厚(m),FEV1(占預(yù)計(jì)值%),40,0,40,10,30,20,60,80,100,120,p=0.009,COPD肺部炎癥“溢出”，產(chǎn)生全身炎癥和全身效應(yīng),死亡率,生活質(zhì)量,氣道炎癥,肺功能加快下降,反復(fù)急性加重,COPD:多種臨床特征以急性加重和疾病進(jìn)展為核心,WedzkhaJA,etal.Lancet2007;370:786-796,肺功能越差的患者，急性加重發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)越高,25,S.Burgeetal.ERJ2003;21:46s31,發(fā)生急性加重的患者，運(yùn)動(dòng)耐力越差,CoteCGetal.Chest2007;131:696-704,頻繁發(fā)生急性加重的患者，生活質(zhì)量更差,LlorCetal,IntJClinPract2008;62(4):585592,Donaldsonetal.Thorax2002;57:847-52,109例COPD患者為期4年研究，急性加重對(duì)肺功能的影響頻發(fā)加重，每年下降4.22%非頻發(fā)加重，每年下降3.59%,頻繁的COPD急性加重加速疾病進(jìn)展,急性加重發(fā)生更頻繁，程度更嚴(yán)重，均會(huì)增加患者的死亡風(fēng)險(xiǎn),Soler-CataluaJJ,etal.Thorax.2005;60:925-931.,小結(jié),COPD是以炎癥為核心的多因素構(gòu)成的疾病，并驅(qū)動(dòng)著疾病進(jìn)展,SRD-2010-SS-01-0771,控制COPD，重在預(yù)防急性加重和延緩疾病進(jìn)展,如何進(jìn)行抗炎治療？單用ICS的抗炎作用有限與ICS相比，長(zhǎng)效的B2受體激動(dòng)劑聯(lián)合ICS抗炎作用更廣泛更強(qiáng)大，能更好改善氣流受限,他汀類和白三烯受體拮抗劑,實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)：雙盲安慰劑對(duì)照隨機(jī)研究丙酸氟替卡松FP500ugbid(經(jīng)干粉吸入器)(n=16)安慰劑(n=14)治療COPD，持續(xù)3月在基線時(shí)和治療3月后進(jìn)行支氣管活檢,NE中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶；NS差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,支氣管上皮下炎癥細(xì)胞計(jì)數(shù),HattotuwaKL,etal.AJRCCM2002;165:1592-96,單用吸入性糖皮質(zhì)激素(如氟替卡松)具有抗COPD肺部炎癥作用，但作用有限,SRD-2010-SS-01-0770,沙美特羅/氟替卡松:丙酸氟替卡松和沙美特羅聯(lián)合治療藥物,HO,OCOC2H5,C=0,COSCH2F,O,CH3,F,F,長(zhǎng)效2受體激動(dòng)劑-沙美特羅,C,H,C,H,2,N,H,C,H,2,O,H,O,O,H,CH2CH2CH2CH2CH2CH2,CH2CH2CH2CH2,丙酸氟替卡松,準(zhǔn)納器,SRD-2010-SS-01-0771,沙美特羅/氟替卡松：FP與沙美特羅在分子水平的協(xié)同互補(bǔ),吸入糖皮質(zhì)激素（丙酸氟替卡松）：增加人體肺部2-受體的轉(zhuǎn)錄，增加2-受體蛋白的合成，減少和降低2-受體的脫敏和耐受。長(zhǎng)效2受體激動(dòng)劑（沙美特羅）：已被證實(shí)可通過(guò)磷酸化作用機(jī)制來(lái)活化無(wú)活性的糖皮質(zhì)激素受體，增加其對(duì)糖皮質(zhì)激素的敏感性，從而減少激素的使用量。,BarnesPJ.ERJ2002;19:182191,氟替卡松與沙美特羅具有分子水平及受體水平的協(xié)同作用,試驗(yàn)設(shè)計(jì)：140例中重度COPD(平均年齡,64yr)隨機(jī)雙盲，試驗(yàn)前1周支氣管活檢，第三個(gè)月再次活檢，舒利迭50/500gbid(n=67,平均FEV158.4%)安慰劑bid(n=73,平均FEV159.3%),沙美特羅/氟替卡松廣泛減少COPD炎性標(biāo)志物,BarnesetalAJRCCM2006;173:736,舒利迭50/500g安慰劑(%),CD8+p=0.001,CD68+p=0.288,TNF-+p=0.007,肥大細(xì)胞p=0.022,CD45+p=0.001,CD4+p=0.002,IFN-+p=0.055,80,40,0,30,10,50,60,70,20,20,10,30,有利于SALM/FP的變化,患者的FEV1為預(yù)計(jì)值的40-80%,支氣管活檢標(biāo)本中炎癥標(biāo)志物,SRD-2010-SS-01-0770,FP-安慰劑,舒利迭-FPP=0.04,舒利迭-安慰劑P0.03,FP=丙酸氟替卡松,-44.67(-90.01.6),治療差異(95%CI),治療差異(95%CI),FP-安慰劑,40302010-0-10-20-30-40-50-60-70,-29.36(-57.8-0.9),-31.68(-61.1-2.3),巨噬細(xì)胞,-2.32(-32.5-27.8),與FP相比，舒利迭顯著減少支氣管粘膜活檢標(biāo)本的炎癥細(xì)胞,沙美特羅/氟替卡松：抗炎作用比單用ICS更強(qiáng)大,BourbeauJ,etal.Throax2007;62:938-943,CD8+T淋巴細(xì)胞,舒利迭-FPP=0.01,舒利迭-安慰劑P0.001,-53.4(-96-9),-98.05(-143.1-53.0),200-20-40-60-80-100-120-140-160,SRD-2010-SS-01-0770,沙美特羅/氟替卡松治療第1天，迅速顯著改善肺功能TRISTAN研究,Vestboetal.Thorax2005,*與安慰劑相比，P0.001PEF=呼氣流量峰值,1465例患者的FEV1為預(yù)計(jì)值的25%70%,沙美特羅/氟替卡松治療25天，迅速顯著改善COPD癥狀,Vestboetal.Thorax2005,MahlerDAetal,AJRCCM2002,沙美特羅/氟替卡松治療1周，迅速顯著改善呼吸困難,沙美特羅/氟替卡松治療2月顯著改善生活質(zhì)量,CalverleyetalLancet2003；361：449,TORCH研究結(jié)果:治療3年期間，沙美特羅/氟替卡松顯著改善生活質(zhì)量,5,4,3,2,1,0,1,2,3,0,24,48,72,96,120,156,校正的SGRQ總分的平均變化(分),時(shí)間(周),Calverleyetal.NEJM2007,SRD-2010-SS-01-0769,急性加重：需抗生素治療，全身用類固醇激素和住院治療的病情惡化。,ZhengJPetal.Chest2007;132:1756,沙美特羅/氟替卡松治療治療6月，顯著減少急性加重中國(guó)注冊(cè)臨床研究,沙美特羅/氟替卡松治療治療44周，顯著減少急性加重,Kardosetal.AJRCCM2007;175:144-9.,急性加重：需抗生素治療，全身用類固醇激素和住院治療的病情惡化,沙美特羅/氟替卡松治療治療1年，顯著減少急性加重TRISTAN研究,*P0.001vs安慰劑;P0.002vs安慰劑;,Calverleyetal.Lancet2003CalverleyIntJCOPD2006,安慰劑,沙美特羅50gbd,氟替卡松500gbd,沙美特羅/氟替卡松50/500gbd,所有患者,FEV1預(yù)計(jì)值50%的患者,需口服激素的急性加重,需口服激素的急性加重,沙美特羅/氟替卡松治療治療3年，顯著減少中重度急性加重TORCH研究,Calverleyetal.NEJM2007;356:775-789,50,TORCH:沙美特羅/氟替卡松治療3年顯著延緩疾病進(jìn)展,治療組,Calverleyetal.NEJM2007;356:775-789,TORCH:沙美特羅/氟替卡松對(duì)不同嚴(yán)重度COPD患者全因死亡率的作用,相對(duì)33%,相對(duì)5%,相對(duì)30%,JenkinsCR.etal.Res.Research2009;10:59,TORCH:治療依從性更好的患者，沙美特羅/氟替卡松能更好減少死亡率,JVestbo,etal.Thoraxonline23Aug.2009,治療時(shí)間36個(gè)月,TORCH研究結(jié)果:沙美特羅/氟替卡松治療3年安全性良好,3年期間舒利迭治療中重度COPD患者，總體耐受性良好盡管舒利迭治療組肺炎病例報(bào)告增多，但肺炎所致死亡率并無(wú)相應(yīng)增加TORCH研究再分析結(jié)果顯示，肺炎風(fēng)險(xiǎn)因素包括年齡55歲FEV1預(yù)計(jì)值50過(guò)去1年發(fā)生急性加重史呼吸困難評(píng)分惡化體質(zhì)指數(shù)25kg/m2總的骨折概率和發(fā)生非創(chuàng)傷性骨折的概率在治療組間均無(wú)差別BMD和出現(xiàn)白內(nèi)障的病例數(shù)在治療組間沒(méi)有差別,Calverleyetal.NEJM2007,SRD-2010-SS-01-0769,中國(guó)注冊(cè)研究結(jié)果顯示沙美特羅/氟替卡松治療COPD安全性良好,ZhengJPetal.Chest2007,不良事件發(fā)生率（%）,SRD-2010-SS-01-0769,他汀類白三烯受體拮抗劑,近來(lái)一些研究顯示：COPD患者的誘導(dǎo)痰和支氣管肺泡灌洗液中，白三烯濃度明顯增高。白三烯受體拮抗劑是主要抑制白三烯B4（LTB4）的致炎效應(yīng)，削弱LTB4誘導(dǎo)的白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的黏附，減少炎性介質(zhì)、各種蛋白酶及氧自由基產(chǎn)生,CHINESEJOURNALOFCLINICALPHARMACY1007-4406(2006)02-0110-03,白三烯受體拮抗劑孟魯司特能為COPD穩(wěn)定期患者帶來(lái)臨床益處,在一項(xiàng)對(duì)COPD穩(wěn)定期患者應(yīng)用白三烯受體拮抗劑孟魯司特治療至少12月的研究觀察中發(fā)現(xiàn)：,RESPIRATORYMEDICINE(2004)98,134-138,58,總結(jié),COPD患者氣道內(nèi)存在廣泛的炎癥控制COPD，重在預(yù)防急性加重和延緩疾病進(jìn)展。沙美特羅/丙酸氟替卡松是以預(yù)防急性加重和延緩疾病進(jìn)展為核心的治療。他汀類的藥物、白三烯受體拮抗劑在COPD患者的抗炎治療有待進(jìn)一步探索和研究,謝謝,59,邁向COPD健康的變革TOwardsaRevolutioninCOPDHealthTORCH研究,SRD-2010-SS-01-0769,全球42個(gè)國(guó)家444家研究中心參加了TORCH研究,SRD-2010-SS-01-0769,TORCH研究研究設(shè)計(jì),丙酸氟替卡松500ug組（n=1534）,沙美特羅50ug組（n=1521）,安慰劑組（n=1524）,舒利迭50/500ug組（n=1533）,2周導(dǎo)入期,Calverleyetal.NEJM2007,SRD-2010-SS-01-0769,研究結(jié)果1:主要終點(diǎn)-治療3年期間,舒利迭降低全因死亡率,豎線段代表標(biāo)準(zhǔn)誤,15241533,14641487,13991426,12931339,存活人數(shù),0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,0,12,24,36,48,60,72,84,96,108,120,132,144,156,到死亡的時(shí)間(周數(shù)),死亡概率(%),HR0.825,p=0.052危險(xiǎn)性降低幅度17.5%,2.6%絕對(duì)降低幅度,Calverleyetal.NEJM2007,SRD-2010-SS-01-0769,舒利迭降低全因死亡率的臨床意義,主要結(jié)果有什么意義?統(tǒng)計(jì)學(xué)專家認(rèn)為p0.05是人為的分界點(diǎn)，p值在0.055到0.045之間都可以得到相似的結(jié)論1TORCH研究中舒利迭改善死亡率程度與其他治療對(duì)生存率作用的程度相似COPD患者的戒煙2呼吸衰竭時(shí)的無(wú)創(chuàng)性通氣3他汀類用于心血管病4ACE抑制劑治療血管疾病5,1.Altman1991;2.Anthonisenetal.AnnInternMed20053.Peteretal.CritCareMed2002;4.Wiltetal.ArchInternMed20045.Flatheretal.Lancet2000,SRD-2010-SS-01-0769,研究結(jié)果2:治療3年時(shí),舒利迭減少中重度急性加重發(fā)生率,*與安慰劑相比p0.001;與沙美特羅相比p=0.002;與丙酸氟替卡松相比p=0.024,每年急性加重的平均次數(shù),1.13,0.97*,0.93*,0.85*,降低25%,0,0.2,0.4,0.6,0.8,1,1.2,安慰劑,沙美特羅,丙酸氟替卡松,舒利迭,治療,Calverleyetal.NEJM2007,SRD-2010-SS-01-0769,與治療重度COPD一致，舒利迭顯著改善中度COPD的急性加重,TORCHdata,presentedat2009ATS,基線時(shí)使用支氣管擴(kuò)張劑后FEV1占預(yù)計(jì)值%,*,*,*與安慰劑相比，P0.001,減少31,P40%患者在研究前1年無(wú)急性加重,SRD-2010-SS-01-0769,研究結(jié)果3:治療3年期間，舒利迭顯著改善生活質(zhì)量,5,4,3,2,1,0,1,2,3,0,24,48,72,96,120,156,校正的SGRQ總分的平均變化(分),時(shí)間(周),Calverleyetal.NEJM2007,SRD-2010-SS-01-0769,TORCHFEB07,研究結(jié)果4:治療3年時(shí)，舒利迭顯著改善使用支氣管擴(kuò)張劑后的FEV1,校正的平均FEV1變化量(mL),SRD-2010-SS-01-0769,治療3年時(shí)，舒利迭顯著延緩疾病進(jìn)展,治療組,*與安慰劑相比P=0.004,*P0.001注：這是事后分析,0,-20,-30,-40,-50,-60,-10,-55,安慰劑,-42*,沙美特羅,-42*,丙酸氟替卡松,-39*,舒利迭,校正的FEV1減退速度(ml/yr),-30,非COPD患者,CelliBR,etal.AmJRespirCritCareMed.2008;178:332-8.,16ML/年,SRD-2010-SS-01-0769,與治療重度COPD一致，舒利迭顯著延緩中度COPD的疾病進(jìn)展,JenkinsetalRespiratoryResearch2009;10(59),Gold2,Gold3,Gold4,FEV1的降低（ml/yr),減少16ml/yr,減少16ml/yr,減少11ml/yr,SRD-2010-SS-01-0769,研究結(jié)果5:舒利迭治療3年安全性良好,3年期間舒利迭治療中重度COPD患者，總體耐受性良好盡管舒利迭治療組肺炎病例報(bào)告增多，但肺炎所致死亡率并無(wú)相應(yīng)增加TORCH研究再分析結(jié)果顯示，肺炎風(fēng)險(xiǎn)因素包括年齡55歲FEV1預(yù)計(jì)值50過(guò)去1年發(fā)生急性加重史MRC呼吸困難評(píng)分惡化體質(zhì)指數(shù)25kg/m2總的骨折概率和發(fā)生非創(chuàng)傷性骨折的概率在治療組間均無(wú)差別BMD和出現(xiàn)白內(nèi)障的病例數(shù)在治療組間沒(méi)有差別,Calverleyetal.NEJM2007,SRD-2010-SS-01-0769,TORCH研究的結(jié)論,TORCH是第一個(gè)證明藥物治療對(duì)COPD患者的生存率有益的研究舒利迭治療使死亡率相對(duì)降低17.5%,絕對(duì)降低2.6%，有重要的臨床意義，其效果與他汀類治療冠心病以及COPD患者戒煙的效果相當(dāng)舒利迭還降低了急性加重發(fā)生率，改善了患者的健康狀況和延緩了肺功能下降與安慰劑相比，減少中重度急性加重的風(fēng)險(xiǎn)達(dá)25顯著改善健康狀況，優(yōu)于其成分藥物和安慰劑顯著改善肺功能，延緩肺功能下降達(dá)16ml/年，優(yōu)于其成分藥物和安慰劑舒利迭治療3年的總體耐受性良好。肺炎例數(shù)增加，但肺炎所致死亡人數(shù)無(wú)相應(yīng)增加。,Calverleyetal.NEJM2007,SRD-2010-SS-01-0769,舒利迭50/500g一天兩次治療中國(guó)COPD患者的療效和安全性,中國(guó)注冊(cè)臨床試驗(yàn)一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、平行分組、多中心研究,SRD-2010-SS-01-0769,研究設(shè)計(jì),JPZhengetal.Chest2007,SRD-2010-SS-01