造血干細胞移植后的感染.ppt

造血干細胞移植后的感染,北京大學血液病研究所黃曉軍,宿主免疫功能感染,病原菌,抗菌藥物,HSCT宿主特點,大量免疫抑制的應用免疫功能尚未恢復原發(fā)疾病及其治療靜脈導管及高營養(yǎng),北京大學血研所資料,2005.1-2006.6N=251共255次allo-HSCT共162例患者移植后發(fā)生發(fā)熱，總發(fā)病率64.5%，累計發(fā)生322例次發(fā)熱中位時間為40（1365）天，平均發(fā)熱持續(xù)時間為8.4天。其中感染性發(fā)熱為233例次，占72.4%，非感染性發(fā)熱89例次，占27.6%。,感染部位構成,HSCT患者感染的特點,感染病原廣泛臨床癥狀和體征方面常常不典型，需要與一些非感染性疾病相鑒別病原學檢查的陽性率低往往疾病進展迅速，常規(guī)治療效果差，病死率高,發(fā)熱對生存率的影響,251例患者中，26例在移植后1年內(nèi)死亡，死亡患者全部在移植后曾經(jīng)發(fā)生發(fā)熱無發(fā)熱組患者無1例死亡發(fā)熱組患者1年總體生存率為84%，低于無發(fā)熱組的100%，差異有統(tǒng)計學意義（P0.000）,-15,+90,+60,+120,0,+30,CVC相關性感染,G-桿菌,念珠菌或曲霉菌,單純皰疹,CMV,帶狀皰疹,肺孢子蟲,to12mth,特發(fā)性肺炎,移植后不同時期病原特點,造血干細胞移植后的巨細胞病毒感染,概述CMV病的臨床表現(xiàn)CMV疾病的診斷CMV疾病的治療與預防,包膜糖蛋白,包膜雙層膜,雙股DNA240ka-pairs),20面體衣殼,披膜,潛伏性感染,增殖性感染（無癥狀）,CMV病,免疫功能降低,免疫功能降低,免疫功能正常,免疫功能正常,幾乎100%成人,HSCT后45-86%,HSCT患者21-43%,CMV感染(1999.8-2001.7n=131),69.7%34(12-120)32.5%60(21-360)35.1%,CMV-DNA血漿CMV病發(fā)病率死亡比率,例數(shù)(%）出現(xiàn)時間（天）中位(范圍),LPXuetal2002,CMV病影響存活率(1999.8-2001.7n=131),移植后時間（天）,CMV病組(47.31%),無CMV病組(86.59%),累積存活率,P=0.001,LPXuetal2002,CMV病,CMV肺炎CMV胃腸炎CMV視網(wǎng)膜炎CMV腦炎,CMV疾病的診斷,相應的臨床癥狀病理/影象學病原學證據(jù)病毒培養(yǎng)抗體:IgG、IgM抗原血癥：PP65核酸測定：CMV-DNA，CMV-mRNA(wbc,serum,plasma,BAL，咽，尿)定量或半定量,異基因HSCT后CMV腸炎的臨床分析,許蘭平等中華內(nèi)科雜志2001，40（8）：548,病理診斷聯(lián)合治療6/6有效最早5天顯效，中位17天,巨細胞和包涵體,異基因HSCT后CMV視網(wǎng)膜炎一例,路瑾黃曉軍陸道培中華血液學雜志2003，24（6）：312,URD-BMT后IV-GVHD后發(fā)熱，視力進行性下降血尿CMV多次陽性黃斑水腫，視網(wǎng)膜片狀出血FOSCARNET有效,潛伏性感染者,增殖性感染（無癥狀期）,CMV病,普遍預防,預防策略：普遍預防,CMV感染的預防,一般預防措施陰性供者/陰性血照射/+去WBCIVIG大蒜,藥物預防普遍預防搶先治療其他病毒特異性CTLCMV疫苗,CMV感染的藥物預防,DHPG：-9至-2天10mg/kg/d大蒜素：+1至+30天1mg/kg/d定期檢測Pre-emptivetherapy,北京大學血液病研究所,預防治療：DHPGvs空白對照,郭乃欖等中華血液學雜志1999，20（8）,II期臨床：CMV感染：用藥預防組vs對照組0/20vs5/20P6X102為陽性DHPGorFoscarnet至連續(xù)兩周病毒陰轉(zhuǎn),陰轉(zhuǎn)率75%*DHPG:5mg/kgq12h*Foscarnet:60mg/kgq8h,北京大學血液病研究所,搶先治療對CMV病發(fā)生率的影響（PV-PCR陽組n=89),CMV病的累積發(fā)生率,移植后時間（天）,治療后PV-PCR仍（+）(75%),PV-PCR陽性未治療(42.95%),治療后PV-PCR轉(zhuǎn)（-）(30.65%),P=0.0009(Breslow),LPXuetal2002,CMV病的治療,無對照研究，無標準療程一般誘導3-4周，維持4周CMV-IP：IVIG+DHPGorFoscarnet其他：DHPGorFoscarnet耐藥：二線治療：cidofovirorDHPG+Foscarnet（全量）,CMV肺炎,誘導DHPG+foscarnet(全量)至少2周,癥狀改善或抗原陰轉(zhuǎn)IVIG500mg/kgqodX2周維持DHPG或foscarnet3周,DHPG預防至+90天*當兩種藥物都不能耐受全量時可聯(lián)合用以下方案:DHPG5mg/kgIVq24h或foscarnet60mg/kgIVq12h*ANC2000，檢測，G-CSF，仍下降，換藥*G-CSF應用ANC1mg/kg/dX21d),HSCT后IFI的發(fā)生率,1,2,PappasPG,Transnet,IDSA2005,近兩年本所骨髓移植患者一般資料,移植總例數(shù)：230例患者性別：男149例、女81例平均年齡：32.9111.17歲原發(fā)疾?。篊ML86例，ALL57例AML52例，MDS19例SAA4例，NHL4例MM3例，CEL2例其他3例,移植后患者侵襲性真菌感染發(fā)生率統(tǒng)計,真菌感染的診斷標準：高危因素臨床表現(xiàn)影像學證據(jù)真菌培養(yǎng)陽性,高危因素臨床表現(xiàn)抗真菌治療有效,或,真菌感染總發(fā)病率：15.7%,侵襲性真菌感染發(fā)生率統(tǒng)計,確診病例：36例可疑感染病例：11例,血液病/惡性腫瘤患者侵襲性真菌感染診斷標準與治療原則(修訂版),中國侵襲性真菌感染工作組,中華內(nèi)科雜志編委會,IFI診斷的三個級別,IFIs診斷的確定性分級（宿主因素、臨床標準和微生物標準）：,HalosignD0-5,Air-crescentsignD10-20,Air-spaceconsolidationD5-10,曲霉GM抗原系列監(jiān)測,n=362高危粒缺病人SandwichELISA2times/w,11.7%陽性30provenIA,9probableIA,264withnoIA敏感性89.7%特異性98.1%陽性預測值PPV87.5%陰性預測值NPV98.4%,MaertensJetal,Blood2001;97:1604-10,(13)-D-葡聚糖檢測(G試驗),是酵母菌及絲狀真菌細胞壁上的一種成分能特異性激活G因子，從而激活鱟試驗，此過程稱為G試驗應用范圍：曲霉菌、念珠菌、鐮刀霉、毛孢子菌、酵母菌、足分支菌口咽部念珠菌病或真菌定植G試驗結果陰性隱球菌、毛霉菌除外已在美國FDA以及一些歐洲國家得到批準,(13)-D-葡聚糖檢測(G試驗),沒有真菌感染的患者血液中也會出現(xiàn)-D-葡聚糖：-血液透析-使用血制品（白蛋白、丙球）-使用含有葡聚糖的紗布臨床上陽性結果出現(xiàn)較晚,IFI治療的三個級別,確診后治療,預防治療,經(jīng)驗性治療,臨床診斷治療/搶先治療,伊曲/氟康唑,伊曲/二性/伏立/卡泊,根據(jù)臨床推斷菌種,膜功能（與細胞膜固醇結合）多烯類:AmphotericinBAmBlipidformulations(ABLC,ABCD,LAmB)NystatinLiposomalnystatin,影響麥角固醇合成（與細胞色素P450酶有特異性）FluconazoleItraconazoleVoriconazoleRavuconazolePosaconazole,細胞壁完整性（抑制1-3-D葡聚糖合成酶）Echinocandins:CaspofunginMicafunginAnidulafungin,核酸代謝5-fluorocytosine,Walsh.Science.1994;264:371-373.(Modified).,抗真菌藥物的靶向治療,常用抗真菌藥物的用法,氟康唑:400mgd1,以后200400mg/d伊曲康唑:注射液d1-2,200mgq12h,以后200mgqd一般14天可以根據(jù)臨床情況調(diào)整，以后改為口服液序貫治療二性B（普通）:每天0.51mg/kg，從小劑量開始逐漸增加至足量，需要嚴密監(jiān)測患者的腎功能和血鉀水平,常用抗真菌藥物的用法,二性B脂質(zhì)體:可以用到3mg/kg，同樣需要從低劑量開始伏立康唑:6mg/kgq12hd1，以后4mg/kgq12h維持,可以換用口服劑型卡泊芬凈:70mgd1，之后50mgqd米卡芬凈:50150mg/d，,肺曲霉菌感染1例,42/M,MDS-M6同胞HLA3/6相合異基因骨髓移植術12天植活+20天胸膜炎癥狀,雙肺球形高密度影，霉菌球可能大加用伊曲康唑抗真菌治療,2005-12-22（+22天）肺CT示：球形病灶,伊曲康唑療程：158天伊曲康唑劑量：0.2克/天,肺孢子蟲病1例,男性,淋巴瘤IV期母供髓44天發(fā)熱，體溫38oC,咳嗽，咳黃痰，呼吸困難,血氧分壓41mmHg肺CT如下:,李xx肺部CT表現(xiàn),診斷為肺孢子菌肺炎+44d給予復方新諾明4.0/日+46d體溫降至37.8oC,咳嗽，咳黃痰及呼吸困難減輕48d體溫降至正常，咳嗽，咳痰及呼吸困難消失55d血氧分壓123mmHg,李xx肺部CT表現(xiàn),肺部念珠菌感染1例,12/M,ALL-HSCT+276d無明顯誘因出現(xiàn)咳嗽,咳黃色痰,伴胸悶呼吸困難呼吸頻率50次/分，血氧分壓：53.8mmHg2次痰培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)白色念珠菌靜點二性霉素B(總量近500mg)后,癥狀好轉(zhuǎn),呼吸困難消失，血氧分壓85mmHg,治療前+286d,治療后+332d,手術干預,急性咯血為了獲得組織學診斷預防已有血管累及的真菌病灶出血內(nèi)科治療病灶不吸收,患者一般資料,26/F，B-ALL,母供女，HLA3/6HSCT+14d白細胞植活103d,發(fā)熱、咳嗽、咳痰，右側胸腰部疼痛右肺中部濕羅音，呼吸音減弱,GM-,+112d支氣管鏡檢查,保護性毛刷：糞腸球,+139d胸水穿刺、經(jīng)皮肺穿刺胸水結果：比重1.015，Ph8.0，蛋白（-）白細胞43，總細胞5100單核90%，多核10%糖8.33，ADA7.9，各種培養(yǎng)均陰性肺培養(yǎng)：大腸埃希氏菌ESBL+病理：部分肺泡上皮增生，伴灶狀纖維素性壞死、水腫，免疫組化：CMV（-），PAS（-)抗細菌治療+二性B經(jīng)驗性抗真菌治療仍間斷發(fā)熱,+141d病變進展累及錐體,+186d右