癌細(xì)胞生理特征的變化

癌細(xì)胞生理特征的變化關(guān)鍵詞：細(xì)胞 真核細(xì)胞 北京標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)網(wǎng)1生長失控腫瘤細(xì)胞一個(gè)最重要的特點(diǎn)就是沒有限制的細(xì)胞分裂，細(xì)胞生長失控、不受正常生長調(diào)控系統(tǒng)的控制、能持續(xù)的分裂與增殖。腫瘤細(xì)胞對于停止生長的信號沒有反應(yīng)，在正常狀態(tài)下，正常的細(xì)胞的分裂是受到限制的，當(dāng)它們與鄰近細(xì)胞接觸時(shí)便停止分裂，這叫接觸抑制，體外培養(yǎng)的正常細(xì)胞在適當(dāng)?shù)臈l件下會貼壁生長，當(dāng)長滿整個(gè)瓶底時(shí)停止生長，保持單層的細(xì)胞，這是因?yàn)檫@些正常細(xì)胞能對環(huán)境中的抑制信號產(chǎn)生反應(yīng)，由于細(xì)胞的接觸，產(chǎn)生了停止分裂的信號。而腫瘤細(xì)胞表現(xiàn)出不依賴密度和接觸的生長，在同樣的條件下培養(yǎng)腫瘤細(xì)胞，細(xì)胞能不斷分裂，即使堆積成群，仍然可以生長。正常真核細(xì)胞，除成熟血細(xì)胞外，大多須黏附于特定的細(xì)胞外基質(zhì)上才能抑制凋亡而存活，稱為錨定依賴性(anchorage deperidence)。腫瘤細(xì)胞失去錨定依賴性，可以在瓊脂、甲基纖維素等支撐物上生長。2癌細(xì)胞的脫分化(dedifferentiation)停止細(xì)胞分裂的另外一種機(jī)制是分化，這是在前體細(xì)胞獲得最終的功能而發(fā)生的，一般分化的細(xì)胞的分裂潛力很低，而腫瘤細(xì)胞表現(xiàn)出不同程度的脫分化特性并保持分裂能力。已知腫瘤細(xì)胞中表達(dá)的胎兒同工酶達(dá)20余種。如胎兒甲胎蛋白AFP是胎兒所特有的，但在肝癌細(xì)胞中表達(dá)，因此可做肝癌早期診斷的標(biāo)志特征。3細(xì)胞不再死亡正常情況下，組織通過細(xì)胞分裂和細(xì)胞死亡達(dá)到一個(gè)平衡狀態(tài)，有監(jiān)控機(jī)制來識別分裂異常的細(xì)胞，從而防止腫瘤的形成。正常細(xì)胞染色體的不正常變化，會啟動細(xì)胞凋亡過程，但是癌細(xì)胞中，細(xì)胞凋亡相關(guān)的信號通路產(chǎn)生障礙，能躲過監(jiān)控系統(tǒng)，從而避免程序性死亡，并不斷分裂導(dǎo)致腫瘤的產(chǎn)生。也就是說癌細(xì)胞具有不死性。4血管生成所有生活的組織都需要充足的氧氣和各種營養(yǎng)成分供應(yīng)，這是通過血液的微循環(huán)系統(tǒng)提供的毛細(xì)血管提供給鄰近細(xì)胞養(yǎng)分和氧。腫瘤細(xì)胞要大量增殖，也需要大量的養(yǎng)分和氧，為了保證充分的營養(yǎng)，腫瘤組織中會誘導(dǎo)產(chǎn)生新的血管，該過程叫血管生成(angiogenesis)，腫瘤細(xì)胞或鄰近細(xì)胞制造生長因子促進(jìn)血管細(xì)胞分裂產(chǎn)生新的毛細(xì)血管，這是腫瘤生長和轉(zhuǎn)移的先決條件。腫瘤血管生成與腫瘤的生長轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，腫瘤的生長可以分為無血管期和血管期，在無血管期的腫瘤處于休眠狀態(tài)這時(shí)由于腫瘤主要依賴周圍組織的彌散來獲得營養(yǎng)物質(zhì)和排泄代謝產(chǎn)物，所以明顯限制了腫瘤的持續(xù)生長，腫瘤直徑不超過12mm，一般只能生長到大約106個(gè)細(xì)胞。血管期腫瘤內(nèi)出現(xiàn)新生毛細(xì)血管并獲得進(jìn)一步生長的能力，腫瘤從而迅速生長并發(fā)生轉(zhuǎn)移。對死于外傷的尸體進(jìn)行解剖，發(fā)現(xiàn)大約39的4050歲的婦女有小的乳腺腫瘤，而大約46的6070歲的男子有小的前列腺腫瘤令人吃驚的，高達(dá)98的5070歲的人有小的甲狀腺腫瘤，但是，在人群中甲狀腺瘤的發(fā)病率一般在10，乳腺癌和前列腺癌的發(fā)病率大約1，因此血管生成是休眠腫瘤發(fā)展成癌癥的限制條件。5浸潤(invasion)與轉(zhuǎn)移(metastasis)在大多數(shù)情況下，腫瘤細(xì)胞對機(jī)體幾乎沒有影響，因?yàn)樗鼈兙窒拊谠弧Ⅲw積小，僅在原發(fā)灶生長的腫瘤是良性腫瘤。當(dāng)腫瘤細(xì)胞獲得轉(zhuǎn)移能力后會變得很嚴(yán)重-這時(shí)就稱為惡性腫瘤或者叫癌。腫瘤轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤最顯著的生物學(xué)特性之一，是臨床腫瘤病人的主要死因。腫瘤轉(zhuǎn)移(tumor metastasis)是指癌細(xì)胞通過血液循環(huán)或淋巴系統(tǒng)從原發(fā)灶(primary tumor)遷移到別的位置上的過程，并在機(jī)體內(nèi)遠(yuǎn)離原發(fā)部位的器官組織分裂形成次級腫瘤(secondary tumor)或稱為轉(zhuǎn)移瘤(metastatic tumor)。轉(zhuǎn)移的腫瘤細(xì)胞一般會保持它起源地的一些特征，如乳腺癌轉(zhuǎn)移到肝臟后仍然是乳腺癌而不是肝癌。轉(zhuǎn)移的腫瘤經(jīng)常會干擾相關(guān)器官的功能，導(dǎo)致病態(tài)甚至死亡，轉(zhuǎn)移是腫瘤導(dǎo)致死亡的主要原因。惡性腫瘤中，只有少數(shù)腫瘤不發(fā)生或很少發(fā)生轉(zhuǎn)移，如皮膚的基底細(xì)胞癌、腦的惡性膠質(zhì)細(xì)胞瘤。腫瘤演進(jìn)(progression)是經(jīng)常遇到的一個(gè)概念，它是指從良性腫瘤轉(zhuǎn)變成惡性腫瘤所必須發(fā)生的一系列事件的綜合至少包括：失控性生長，血管化，耐藥性，浸潤，轉(zhuǎn)移等。浸潤和轉(zhuǎn)移是腫瘤演進(jìn)的最后階段。腫瘤轉(zhuǎn)移是一個(gè)復(fù)雜的多步驟連續(xù)過程，其中至少包含以下步驟：首先細(xì)胞黏著和連接相關(guān)的成分(如ECM、CAM)發(fā)生變異或缺失，相關(guān)信號通路受阻細(xì)胞失去與細(xì)胞間和細(xì)胞外基質(zhì)問的連接，易于從腫瘤上脫落，原發(fā)部位腫瘤細(xì)胞脫離原發(fā)瘤，侵襲穿越基底膜并向周圍間質(zhì)浸潤性生長。一旦細(xì)胞跨過基底層，就可以通過兩種方式擴(kuò)散到全身，一是血液循環(huán)，二是淋巴系統(tǒng)。第二步穿越局部毛細(xì)血管淋巴管壁進(jìn)入管腔，與血小板聚集或形成小瘤栓。第三步隨血液淋巴液運(yùn)輸?shù)竭_(dá)靶器官毛細(xì)血管床，與該部位的血管淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生黏附，穿越管壁和基底膜進(jìn)入周圍間質(zhì)，一旦遇到合適的地方，這些細(xì)胞可以重新進(jìn)入組織，并生長繁殖形成新的腫瘤(圖14一1)。腫瘤細(xì)胞的浸潤是指腫瘤細(xì)胞脫離原發(fā)瘤，侵襲穿越基底膜并向周圍間質(zhì)浸潤性生長但尚未進(jìn)入局部毛細(xì)血管淋巴管的階段，和轉(zhuǎn)移是相互聯(lián)系的病理過程。浸潤是轉(zhuǎn)移的前提，但不一定發(fā)生轉(zhuǎn)移；而轉(zhuǎn)移必定包括浸潤過程。血管生成與腫瘤轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，沒有血液供應(yīng)，腫瘤就不會轉(zhuǎn)移，每天大約有l(wèi)00萬的腫瘤細(xì)胞需要毛細(xì)血管，但并不是所有腫瘤中的細(xì)胞都能形成血管，不能生成血管的腫瘤細(xì)胞在新的地方只是形成休眠的腫瘤，而能生成血管的腫瘤細(xì)胞在新的位置上迅速形成新的腫瘤。6上皮一間質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化上皮一間質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化(epithelial mesenchymal transition，EMT)，是具有極性的上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化為具有移行能力的問質(zhì)細(xì)胞并獲得侵襲和遷移能力的過程，是賦予細(xì)胞運(yùn)動能力的一個(gè)重要機(jī)制。這兩種細(xì)胞在形態(tài)學(xué)和功能上都有區(qū)別。上皮細(xì)胞是一類固著細(xì)胞，它們之間緊密相連從而形成黏著層；而間質(zhì)細(xì)胞缺乏細(xì)胞間的連接，它們可以以單個(gè)細(xì)胞形式在細(xì)胞外基質(zhì)自由移動。EMT從發(fā)生方式上分為三個(gè)類型：第一個(gè)類型是在原腸胚和早期神經(jīng)細(xì)胞形成過程中，原始上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化發(fā)育為神經(jīng)細(xì)胞的能移動的基質(zhì)細(xì)胞；第二個(gè)類型是上皮細(xì)胞或內(nèi)皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化成為固著的成纖維細(xì)胞，參與炎癥反應(yīng)；第三個(gè)類型是最初的腫瘤組織中的上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化為能夠轉(zhuǎn)移的腫瘤細(xì)胞，進(jìn)而進(jìn)入血液。隨著血流遷移到遠(yuǎn)端組織，形成次級腫瘤。越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，在很多轉(zhuǎn)移性癌癥中，都有觀察到EMT的發(fā)生；7可移植性正常細(xì)胞移植到宿主體內(nèi)后由于免疫反應(yīng)而被排斥，多不易存活。但是腫瘤細(xì)胞具有可移植性如人的腫瘤細(xì)胞可移植到鼠類體內(nèi)，形成移植瘤。8能量代謝異常癌細(xì)胞重塑了細(xì)胞的能量代謝，即使在氧供應(yīng)充分的條件下也主要通過糖酵解途徑獲取能量，被稱為“有氧糖酵解”。癌細(xì)胞必須補(bǔ)償極低的ATP產(chǎn)生效率(與有氧呼吸相比)，因此大量吸收和利用葡萄糖，對糖酵解的依賴隨著腫瘤低氧的條件而加強(qiáng)。其原因可能是糖酵解中間產(chǎn)物的多樣性有助于各種代謝途徑和大分子合成，保證癌細(xì)胞的快速繁殖。9避免被免疫系統(tǒng)消滅腫瘤細(xì)胞具有免疫抵抗性和逃避免疫監(jiān)控的特點(diǎn)，一個(gè)原因是腫瘤病人個(gè)體的免疫力低下，另一方面是腫瘤與個(gè)體的免疫系統(tǒng)相互作用，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞逃脫免疫監(jiān)控，如癌細(xì)胞分泌TGFB或其他免疫抑制因子來麻痹CTLs和NK細(xì)胞。10腫瘤干細(xì)胞傳統(tǒng)觀念認(rèn)為，腫瘤是由體細(xì)胞突變而成每個(gè)腫瘤細(xì)胞都可以無限制地生長。但這無法解釋腫瘤細(xì)胞似乎具有無限的生命力，以及腫瘤組織中并非所有腫瘤細(xì)胞都能無限制生長的現(xiàn)象。近年來越來越多的證據(jù)表明腫瘤中少部分細(xì)胞維持著腫瘤的體積，具有自我更新、增殖和分化的潛能，雖然數(shù)量少，卻在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移中起著重要作用，這部分的細(xì)胞類似于干細(xì)胞的作用，具有自我更新能力并能產(chǎn)生異質(zhì)性腫瘤細(xì)胞，被稱為腫瘤干細(xì)胞(tumor stem cell，cancer stemcell)(圖14-2)。目前認(rèn)為腫瘤干細(xì)胞有兩種來源：一種是從正常干細(xì)胞基因突變而來；另一種是