癌細胞生理特征的變化

癌細胞生理特征的變化關鍵詞：細胞 真核細胞 北京標準物質網(wǎng)1生長失控腫瘤細胞一個最重要的特點就是沒有限制的細胞分裂，細胞生長失控、不受正常生長調控系統(tǒng)的控制、能持續(xù)的分裂與增殖。腫瘤細胞對于停止生長的信號沒有反應，在正常狀態(tài)下，正常的細胞的分裂是受到限制的，當它們與鄰近細胞接觸時便停止分裂，這叫接觸抑制，體外培養(yǎng)的正常細胞在適當?shù)臈l件下會貼壁生長，當長滿整個瓶底時停止生長，保持單層的細胞，這是因為這些正常細胞能對環(huán)境中的抑制信號產生反應，由于細胞的接觸，產生了停止分裂的信號。而腫瘤細胞表現(xiàn)出不依賴密度和接觸的生長，在同樣的條件下培養(yǎng)腫瘤細胞，細胞能不斷分裂，即使堆積成群，仍然可以生長。正常真核細胞，除成熟血細胞外，大多須黏附于特定的細胞外基質上才能抑制凋亡而存活，稱為錨定依賴性(anchorage deperidence)。腫瘤細胞失去錨定依賴性，可以在瓊脂、甲基纖維素等支撐物上生長。2癌細胞的脫分化(dedifferentiation)停止細胞分裂的另外一種機制是分化，這是在前體細胞獲得最終的功能而發(fā)生的，一般分化的細胞的分裂潛力很低，而腫瘤細胞表現(xiàn)出不同程度的脫分化特性并保持分裂能力。已知腫瘤細胞中表達的胎兒同工酶達20余種。如胎兒甲胎蛋白AFP是胎兒所特有的，但在肝癌細胞中表達，因此可做肝癌早期診斷的標志特征。3細胞不再死亡正常情況下，組織通過細胞分裂和細胞死亡達到一個平衡狀態(tài)，有監(jiān)控機制來識別分裂異常的細胞，從而防止腫瘤的形成。正常細胞染色體的不正常變化，會啟動細胞凋亡過程，但是癌細胞中，細胞凋亡相關的信號通路產生障礙，能躲過監(jiān)控系統(tǒng)，從而避免程序性死亡，并不斷分裂導致腫瘤的產生。也就是說癌細胞具有不死性。4血管生成所有生活的組織都需要充足的氧氣和各種營養(yǎng)成分供應，這是通過血液的微循環(huán)系統(tǒng)提供的毛細血管提供給鄰近細胞養(yǎng)分和氧。腫瘤細胞要大量增殖，也需要大量的養(yǎng)分和氧，為了保證充分的營養(yǎng)，腫瘤組織中會誘導產生新的血管，該過程叫血管生成(angiogenesis)，腫瘤細胞或鄰近細胞制造生長因子促進血管細胞分裂產生新的毛細血管，這是腫瘤生長和轉移的先決條件。腫瘤血管生成與腫瘤的生長轉移密切相關，腫瘤的生長可以分為無血管期和血管期，在無血管期的腫瘤處于休眠狀態(tài)這時由于腫瘤主要依賴周圍組織的彌散來獲得營養(yǎng)物質和排泄代謝產物，所以明顯限制了腫瘤的持續(xù)生長，腫瘤直徑不超過12mm，一般只能生長到大約106個細胞。血管期腫瘤內出現(xiàn)新生毛細血管并獲得進一步生長的能力，腫瘤從而迅速生長并發(fā)生轉移。對死于外傷的尸體進行解剖，發(fā)現(xiàn)大約39的4050歲的婦女有小的乳腺腫瘤，而大約46的6070歲的男子有小的前列腺腫瘤令人吃驚的，高達98的5070歲的人有小的甲狀腺腫瘤，但是，在人群中甲狀腺瘤的發(fā)病率一般在10，乳腺癌和前列腺癌的發(fā)病率大約1，因此血管生成是休眠腫瘤發(fā)展成癌癥的限制條件。5浸潤(invasion)與轉移(metastasis)在大多數(shù)情況下，腫瘤細胞對機體幾乎沒有影響，因為它們局限在原位、體積小，僅在原發(fā)灶生長的腫瘤是良性腫瘤。當腫瘤細胞獲得轉移能力后會變得很嚴重-這時就稱為惡性腫瘤或者叫癌。腫瘤轉移是惡性腫瘤最顯著的生物學特性之一，是臨床腫瘤病人的主要死因。腫瘤轉移(tumor metastasis)是指癌細胞通過血液循環(huán)或淋巴系統(tǒng)從原發(fā)灶(primary tumor)遷移到別的位置上的過程，并在機體內遠離原發(fā)部位的器官組織分裂形成次級腫瘤(secondary tumor)或稱為轉移瘤(metastatic tumor)。轉移的腫瘤細胞一般會保持它起源地的一些特征，如乳腺癌轉移到肝臟后仍然是乳腺癌而不是肝癌。轉移的腫瘤經(jīng)常會干擾相關器官的功能，導致病態(tài)甚至死亡，轉移是腫瘤導致死亡的主要原因。惡性腫瘤中，只有少數(shù)腫瘤不發(fā)生或很少發(fā)生轉移，如皮膚的基底細胞癌、腦的惡性膠質細胞瘤。腫瘤演進(progression)是經(jīng)常遇到的一個概念，它是指從良性腫瘤轉變成惡性腫瘤所必須發(fā)生的一系列事件的綜合至少包括：失控性生長，血管化，耐藥性，浸潤，轉移等。浸潤和轉移是腫瘤演進的最后階段。腫瘤轉移是一個復雜的多步驟連續(xù)過程，其中至少包含以下步驟：首先細胞黏著和連接相關的成分(如ECM、CAM)發(fā)生變異或缺失，相關信號通路受阻細胞失去與細胞間和細胞外基質問的連接，易于從腫瘤上脫落，原發(fā)部位腫瘤細胞脫離原發(fā)瘤，侵襲穿越基底膜并向周圍間質浸潤性生長。一旦細胞跨過基底層，就可以通過兩種方式擴散到全身，一是血液循環(huán)，二是淋巴系統(tǒng)。第二步穿越局部毛細血管淋巴管壁進入管腔，與血小板聚集或形成小瘤栓。第三步隨血液淋巴液運輸?shù)竭_靶器官毛細血管床，與該部位的血管淋巴管內皮細胞發(fā)生黏附，穿越管壁和基底膜進入周圍間質，一旦遇到合適的地方，這些細胞可以重新進入組織，并生長繁殖形成新的腫瘤(圖14一1)。腫瘤細胞的浸潤是指腫瘤細胞脫離原發(fā)瘤，侵襲穿越基底膜并向周圍間質浸潤性生長但尚未進入局部毛細血管淋巴管的階段，和轉移是相互聯(lián)系的病理過程。浸潤是轉移的前提，但不一定發(fā)生轉移；而轉移必定包括浸潤過程。血管生成與腫瘤轉移密切相關，沒有血液供應，腫瘤就不會轉移，每天大約有l(wèi)00萬的腫瘤細胞需要毛細血管，但并不是所有腫瘤中的細胞都能形成血管，不能生成血管的腫瘤細胞在新的地方只是形成休眠的腫瘤，而能生成血管的腫瘤細胞在新的位置上迅速形成新的腫瘤。6上皮一間質細胞轉化上皮一間質細胞轉化(epithelial mesenchymal transition，EMT)，是具有極性的上皮細胞轉化為具有移行能力的問質細胞并獲得侵襲和遷移能力的過程，是賦予細胞運動能力的一個重要機制。這兩種細胞在形態(tài)學和功能上都有區(qū)別。上皮細胞是一類固著細胞，它們之間緊密相連從而形成黏著層；而間質細胞缺乏細胞間的連接，它們可以以單個細胞形式在細胞外基質自由移動。EMT從發(fā)生方式上分為三個類型：第一個類型是在原腸胚和早期神經(jīng)細胞形成過程中，原始上皮細胞轉化發(fā)育為神經(jīng)細胞的能移動的基質細胞；第二個類型是上皮細胞或內皮細胞轉化成為固著的成纖維細胞，參與炎癥反應；第三個類型是最初的腫瘤組織中的上皮細胞轉化為能夠轉移的腫瘤細胞，進而進入血液。隨著血流遷移到遠端組織，形成次級腫瘤。越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，在很多轉移性癌癥中，都有觀察到EMT的發(fā)生；7可移植性正常細胞移植到宿主體內后由于免疫反應而被排斥，多不易存活。但是腫瘤細胞具有可移植性如人的腫瘤細胞可移植到鼠類體內，形成移植瘤。8能量代謝異常癌細胞重塑了細胞的能量代謝，即使在氧供應充分的條件下也主要通過糖酵解途徑獲取能量，被稱為“有氧糖酵解”。癌細胞必須補償極低的ATP產生效率(與有氧呼吸相比)，因此大量吸收和利用葡萄糖，對糖酵解的依賴隨著腫瘤低氧的條件而加強。其原因可能是糖酵解中間產物的多樣性有助于各種代謝途徑和大分子合成，保證癌細胞的快速繁殖。9避免被免疫系統(tǒng)消滅腫瘤細胞具有免疫抵抗性和逃避免疫監(jiān)控的特點，一個原因是腫瘤病人個體的免疫力低下，另一方面是腫瘤與個體的免疫系統(tǒng)相互作用，導致腫瘤細胞逃脫免疫監(jiān)控，如癌細胞分泌TGFB或其他免疫抑制因子來麻痹CTLs和NK細胞。10腫瘤干細胞傳統(tǒng)觀念認為，腫瘤是由體細胞突變而成每個腫瘤細胞都可以無限制地生長。但這無法解釋腫瘤細胞似乎具有無限的生命力，以及腫瘤組織中并非所有腫瘤細胞都能無限制生長的現(xiàn)象。近年來越來越多的證據(jù)表明腫瘤中少部分細胞維持著腫瘤的體積，具有自我更新、增殖和分化的潛能，雖然數(shù)量少，卻在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、復發(fā)和轉移中起著重要作用，這部分的細胞類似于干細胞的作用，具有自我更新能力并能產生異質性腫瘤細胞，被稱為腫瘤干細胞(tumor stem cell，cancer stemcell)(圖14-2)。目前認為腫瘤干細胞有兩種來源：一種是從正常干細胞基因突變而來；另一種是