免疫治療新進展PPT課件.ppt

1 1 腫瘤免疫治療進展 2 目錄 2 腫瘤免疫學理論動態(tài) ASCO2015腫瘤免疫治療前沿報道 1 腫瘤免疫治療方法新進展 2 3 3 免疫系統(tǒng)通過抗原呈遞細胞對腫瘤抗原的處理和呈遞促使抗腫瘤CD8 細胞毒性T細胞 CTL 和CD4 輔助T細胞的激活和增值 并殺傷腫瘤細胞 機體抗腫瘤免疫反應概況 3 ChenDS MellmanI Immunity 2013 39 1 1 10 4 腫瘤免疫循環(huán)受到正向 負向調節(jié) 4 血管 淋巴結 腫瘤 ChenDS MellmanI Immunity 2013 39 1 1 10 腫瘤免疫循環(huán) 5 逃避免疫清除是腫瘤的基本特征 HanahanD etal Cell 2011Mar4 144 5 646 74 5 2011年 Cell 雜志上的一篇經典綜述 總結了腫瘤細胞的十大基本特征 6 腫瘤通過多種途徑抑制免疫 避免摧毀 腫瘤可通過多種細胞因子影響HSCs產生髓源抑制細胞MDSC MDSC可直接損傷T和NK細胞或誘導抑制免疫應答的Treg產生 對樹突狀細胞協(xié)同刺激功能的損害是另一種腫瘤調節(jié)的免疫逃逸機制 6 造血干細胞HSC 腫瘤 樹突狀細胞DC 協(xié)同刺激能力受損 KorangyF etal ExpertRevGastroenterolHepatol 2010 4 3 345 53 7 腫瘤微環(huán)境在免疫抑制中起重要作用 7 MotzGT CoukosG Immunity 2013 39 1 61 73 抑制T細胞激活 殺死T細胞 腫瘤微環(huán)境 腫瘤細胞 成纖維細胞 周細胞 產生的血管生成或免疫抑制因子 8 免疫平衡影響腫瘤結局 8 腫瘤誘導的免疫抑制作用 包括Treg 腫瘤相關巨噬細胞 TAM MDSC和各種細胞因子 例如IL 6和TGF 等與米娜一系統(tǒng)抗腫瘤作用的平衡影響腫瘤清除或是進展的結局 腫瘤清除 腫瘤進展 KorangyF etal ExpertRevGastroenterolHepatol 2010 4 3 345 53 腫瘤誘導的免疫抑制 抗腫瘤免疫作用 9 目錄 9 腫瘤免疫學理論動態(tài) ASCO2015腫瘤免疫治療前沿報道 1 腫瘤免疫治療方法新進展 2 3 10 傳統(tǒng)腫瘤療法的局限性 10 手術切除的方式常因為癌細胞入侵蔓延到鄰近組織或遠端轉移而效果有限 化療受限于對體內其他正常組織的毒性 放療輻射也同樣會對正常組織造成傷害 傳統(tǒng)療法對身體有較大負擔 并且在發(fā)生惡性轉移后 無論是何種方式都難以治愈 VinayDS etal SeminCancerBiol 2015 11 腫瘤免疫治療 新興治療方式 11 能否有新的治療方式 在減少相關毒性的同時治療更大比例的患者 尤其是進展期不能手術的患者 腫瘤免疫治療 SeetharamuN SeminThoracCardiovascSurg 2014 26 1 26 35 12 腫瘤免疫治療 發(fā)展趨勢和研究熱點 12 傳統(tǒng)療法 手術切除化療放射治療 小分子靶向藥腫瘤靶向單抗 靶向療法 免疫療法 調動機體的免疫系統(tǒng) 增強抗腫瘤免疫力 殺傷腫瘤細胞 發(fā)展趨勢 13 腫瘤免疫治療 2011年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎 13 2011年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎 三位科學家因在腫瘤免疫治療方面的貢獻獲獎 發(fā)現樹突狀細胞及其在獲得性免疫中的應用 受體和先天性免疫激活方面的發(fā)現 14 腫瘤免疫治療 2013年十大科學突破之首 14 腫瘤免疫治療被Science雜志評為2013年度科學突破 15 腫瘤免疫循環(huán)中的潛在治療靶點 15 Anti CTLA4Anti CD137Anti OX40Anti CD27IL 2IL 12 Anti VEGF 過繼免疫細胞 Anti PD L1 PD 1 化療 放療 小分子靶向療法 腫瘤疫苗IFN GM CSFAnti CD40TLR拮抗劑 ChenDS MellmanI Immunity 2013 39 1 1 10 16 腫瘤免疫治療方式概況 16 過繼細胞療法 CIK 腫瘤浸潤淋巴細胞 承載腫瘤抗原的DC 腫瘤疫苗 腫瘤相關抗原 抗腫瘤T細胞 免疫檢查點阻斷劑 單抗 腫瘤 單抗 非特異性免疫刺激劑 胸腺肽 細胞因子干擾素 MatsuedaS GrahamDY WorldJGastroenterol 2014 20 7 1657 66 17 腫瘤疫苗 17 抗腫瘤免疫反應 抗原呈遞 腫瘤疫苗能通過增強腫瘤抗原呈遞作用 動員新的T細胞并誘導慢性活化的非保護性CD8 T細胞向健康CD8 T細胞轉變 進而產生具有抗腫瘤效應的CTL 以及長壽記憶性CD8 T細胞 以便快速產生新的效應T細胞 防止腫瘤復發(fā) 多種形式的腫瘤疫苗 DNA RNA 重組蛋白 肽段 腫瘤細胞 死亡 基因修飾 細菌載體 病毒載體 類病毒顆粒 1 PaluckaK BanchereauJ Immunity 2013 39 1 38 48 2 MassarelliE etal TranslLungCancerRes 2014 3 1 53 63 18 免疫檢查點阻斷劑 T細胞的抗腫瘤反應受到復雜的激活信號和抑制信號 檢查點 的平衡調控 這些信號受體是免疫治療的重要潛在靶點 阻斷抑制受體是目前的研究熱點 18 激活受體 抑制受體 免疫檢查點 T細胞抗腫瘤活性 MellmanI etal Nature 2011 480 7378 480 9 激動型單抗 阻斷型單抗 19 免疫檢查點阻斷劑 抗CTLA 4單抗 19 T細胞激活 T細胞激活受抑 T細胞激活 CTLA 4 又名CD152 是T細胞上的一種跨膜受體 與CD28共同享有B7分子配體 CTLA 4參與免疫反應的負調節(jié) 與B7分子結合后導致誘導T細胞無反應性 阻斷CTLA 4可提高T細胞的抗腫瘤反應 如antiCTLA 4單抗Ipilimumab ShepherdFA etal JThoracOncol 2011 6 10 1763 73 20 免疫檢查點阻斷劑 抗PD 1 PD L1單抗 20 SuzanneLouiseTopalian etal JClinOncol31 2013 suppl abstr3002 PD 1主要在激活的T細胞中表達 功能是抑制細胞的激活和作用 腫瘤微環(huán)境會誘導T細胞高表達PD 1分子 而腫瘤細胞高表達PD 1的配體PD L1和PD L2 抑制T細胞功能 阻斷這一通路可以部分恢復T細胞的功能 使這些細胞能夠繼續(xù)殺傷腫瘤細胞 如antiPD 1單抗Nivolumab pembrolizumab 淋巴結 腫瘤 Anti PD 1如 Nivolumab 抗原呈遞 21 基因工程修飾的T細胞過繼免疫治療 CAR T TCR T技術是從患者體內抽取淋巴細胞 然后用病毒轉染一個基因 基因來源于抗體的叫CAR 來源于TCR的叫TCR 進去 該基因編碼一個針對特定腫瘤抗原的特異性抗體的識別區(qū) 然后于體外經各種細胞因子或腫瘤特異性抗原活化擴增后再回輸至體內 21 KalosM JuneCH Immunity 2013 39 1 49 60 22 胸腺肽 1用于腫瘤免疫治療 22 日達仙是合成的胸腺肽 1 與存在于人胸腺組織中的天然胸腺肽 1相同 是含有28個氨基酸的多肽 1 調節(jié)免疫系統(tǒng) 促進抗腫瘤免疫應答 2 直接作用于腫瘤細胞 增加其被免疫系統(tǒng)識別的能力 樹突狀細胞 巨噬細胞 NK細胞 CD4 T細胞 CD8 T細胞 IL 2 INF 1 GaraciE etal AnnNYAcadSci 2012 1269 26 33 2 DanielliR etal AnnNYAcadSci 2012 1270 8 12 免疫清除 腫瘤細胞 23 胸腺肽 1的抗腫瘤免疫作用機制 23 刺激T細胞分化成熟激活NK細胞激活樹突狀細胞 巨噬細胞促進細胞因子釋放 如IL 2 IFN 作用于免疫細胞 促進抗腫瘤免疫應答 增加腫瘤細胞MHC I表達增加腫瘤特異性抗原的表達抑制腫瘤細胞生長 激活先天和獲得性免疫應答 調節(jié)癌細胞的免疫表型 增加其免疫原性和被免疫系統(tǒng)識別的能力 促進腫瘤免疫清除 作用于腫瘤細胞 增強腫瘤免疫原性 抑制腫瘤生長 1 GaraciE etal AnnNYAcadSci 2012 1269 26 33 2 DanielliR etal AnnNYAcadSci 2012 1270 8 12 24 胸腺肽 1多效性免疫調節(jié)作用概況 24 免疫調節(jié) 25 綜合免疫治療 多種腫瘤免疫治療方式聯(lián)合使用 25 重編程 免疫治療的聯(lián)用可以形成有效的腫瘤綜合免疫療法 如腫瘤疫苗和檢查點阻斷劑聯(lián)合MDSC重編程 將MDSC轉變?yōu)橛行У目乖蔬f細胞 改變腫瘤組織免疫抑制微環(huán)境 促進T細胞增殖和殺傷腫瘤 有效的腫瘤疫苗 抑制負向免疫調控 vandenBoornJG HartmannG Immunity 2013 39 1 27 37 26 免疫治療與傳統(tǒng)治療相結合 26 聯(lián)合使用阻斷免疫抑制信號和施加免疫刺激信號的免疫療法 并和傳統(tǒng)治療方法聯(lián)合 是改善抗腫瘤療法反應率 帶來持久臨床獲益的新策略 聯(lián)合療法的潛在可選方案 SharmaP AllisonJP Science 2015 348 6230 56 61 27 目錄 27 腫瘤免疫學理論動態(tài) ASCO2015腫瘤免疫治療前沿報道 1 腫瘤免疫治療方法新進展 2 3 28 ASCO2015 聚焦免疫治療 PD 1獲獎 腫瘤免疫治療無疑是ASCO2015的熱點 SuzanneL Topalian博士因其在她對細胞程序化凋亡 PD 1 及其配體PD L1的研究的突出貢獻 被授予 DavidA KarnofskyMemorialAward 大獎 并帶來 PD 1通路阻斷治療癌癥 的專題報告 28 Dr SuzanneL Topalian 29 Nivolumab NIVO 單藥或聯(lián)合ipilimumab IPI 與IPI單藥對新治進展黑色素瘤患者的療效和安全性對比 一項III期臨床研究 EfficacyandsafetyresultsfromaphaseIIItrialofnivolumab NIVO aloneorcombinedwithipilimumab IPI versusIPIaloneintreatment naivepatients pts withadvancedmelanoma MEL CheckMate067 29 JeddD Wolchok etal 2015ASCOAnnualMeetingabstrLBA1 30 研究設計 主要終點 PFS OS 隨訪中 次要終點 客觀反應率 ORR byRECISTv1 1 安全性 NIVO3mg kgQ2W placebo JeddD Wolchok etal 2015ASCOAnnualMeetingabstrLBA1 31 主要終點PFS 次要終點ORR 31 JeddD Wolchok etal 2015ASCOAnnualMeetingabstrLBA1 P 0 00001vsIPI Studynotstatisticallypoweredforthiscomparison 32 研究結論 NIVO IPI及NIVO單藥臨床療效優(yōu)于IPI單藥NIVO IPI與NIVO單藥結果對比提示二者具有療效互補作用NIVO IPI未觀察到新的安全事件或藥物相關性死亡 JeddD Wolchok etal 2015ASCOAnnualMeetingabstrLBA1 33 Nivolumab NIVO 與多西他賽 DOC 在非鱗狀細胞非小細胞肺癌 non SQNSCLC 中療效的比較 一項III期隨機對照臨床試驗 CheckMate057 PhaseIII randomizedtrial CheckMate057 ofnivolumab NIVO versusdocetaxel DOC inadvancednon squamouscell non SQ non smallcelllungcancer NSCLC 33 LuisPaz Ares etal 2015ASCOAnnualMeetingabstrLBA109 34 研究設計 主要終點 OS次要終點 客觀反應率 ORR byRECISTv1 1 PFS PD L1表達情況 生活質量 安全性 鉑類化療或TKI治療失敗進展的非鱗狀細胞非小細胞肺癌 non SQNSCLC N 582 LuisPaz Ares etal 2015ASCOAnnualMeetingabstrLBA109 35 研究結果 35 LuisPaz Ares etal 2015ASCOAnnualMeetingabstrLBA109 36 研究結論 在鉑類化療失敗進展的non SQNSCLC患者中 NIVO展現出顯著優(yōu)于多西他賽的OS HR 0 73 P 0 00155 和ORR 19 2 vs 12 4 P 0 0235 獲益PD L1表達與NIVO治療獲益相關NIVO3mg kgQ2W的安全性優(yōu)于DOC 36 LuisPaz Ares etal 2015ASCOAnnualMeetingabstrLBA109 37 Nivolumab治療肝癌 HCC 進展患者的療效和安全性 一項I II期臨床試驗 CA209 040 PhaseI IIsafetyandantitumoractivityofnivolumabinpatientswithadvancedhepatocellularcarcinoma HCC CA209 040 37 AnthonyB El Khoueiry etal 2015ASCOAnnualMeetingabstrLBA101 38 研究設計 主要終點 安全性次要終點 抗腫瘤活性 mRECIST標準 藥動學 免疫原性 AnthonyB El Khoueiry etal 2015ASCOAnnualMeetingabstrLBA101 sorafenib治療失敗 組織學證實的進展HCC患者 CP評分 B7N 41 18例患者治療至2年 48doses 39 安全性及療效結果 39 AnthonyB El Khoueiry etal 2015ASCOAnnualMeetingabstrLBA101 所有等級藥物相關不良反應發(fā)生率為71 3 4級發(fā)生率17 發(fā)生率 5 的3 4級不良反應包括AST升高 12 ALT升高 10 脂酶升高 5 39例患者具有可評價的療效 6個月OS為72 40 研究結論 不同劑量水平Nivolumab在HCC患者中帶來持續(xù)緩解獲益 不良反應發(fā)生情況在可管理范圍內6個月OS結果良好 72 40 AnthonyB El Khoueiry etal 2015ASCOAnnualMeetingabstrLBA101 41 嵌合抗原受體T細胞 CAR T 治療化療難治性轉移胰腺癌的療效和安全性 SafetyandantitumoractivityofchimericantigenreceptormodifiedTcellsinpatientswithchemotherapyrefractorymetastaticpancreaticcancer 41 GregoryLawrenceBeatty etal 2015ASCOAnnualMeetingabstr3007 42 研究設計 主要終點 安全性 生產可行性次要終點 臨床和免疫反應 CAR T輸注3次 周 共3周 化療難治性轉移胰腺導管腺癌患者 ECOG0 1 足夠器官功能 N 10 GregoryLawrenceBeatty etal 2015ASCOAnnualMeetingabstr3007 CAR T 自體T細胞體外轉錄mRNA 瞬時表達間皮素 特異的CAR 包含CD3 zeta和4 1BB共刺激域 43 安全性及療效結果 43 納入研究的10例患者中 6例完成治療 退出原因 2例治療前疾病進展 1例因CAR T生產失敗 1例血漿分離失敗53of54 98 計劃的CAR T輸注未發(fā)生劑量限制性毒性輸注耐受良好 未發(fā)生細胞因子釋放綜合征 心包炎或腹膜炎6例患者中2例獲得疾病穩(wěn)定 byRECIST1 1 1例患者療程結束后 4個月維持疾病控制研究結論 間皮素重定向的CAR T療法在胰腺導管腺癌患者中耐受良好 并展示出抗腫瘤效果的初步證據 GregoryLawrenceBeatty etal 2015ASCOAnnualMeetingabstr3007 44 基于腫瘤和免疫細胞PD L1的表達情況的NSCLC分子 免疫和組織學特征及其對anti PD L1抗體MPDL3280A反應性的關系 Molecular immuneandhistopathologicalcharacterizationofNSCLCbasedonPDL1expressionontumorandimmunecellsandassociationwithresponsetotheanti PDL1antibodyMPDL3280A 44 ScottN Gettinger etal 2015ASCOAnnualMeetingabstr3015 45 研究設計 對樣本腫瘤細胞 TC 和腫瘤浸潤免疫細胞 IC 的PD L1表達情況進行測定 NSCLC組織樣本 來自MPDL3280A研究 N 498 或非研究隊列 N 706 按PD L1表達增加情況進行TC0 3和IC0 3的評分 對亞組樣本進行組織學 基因表達特征研究 ScottN Gettinger etal 2015ASCOAnnualMeetingabstr3015 46 TC3或IC3 TC2 3或IC2 3 以及TC1 2 3或IC1 2 3腫瘤在NSCLC中的比例分別 20 40 和 65 TC0和IC0 35 顯示出極少或無免疫浸潤或激活特征觀察到TC中PD L1啟動子甲基化程度和PD L1表達水平反向相關 提示PD L1可能受TC中表觀遺傳學事件影響 研究結果 46 ScottN Gettinger etal 2015ASCOAnnualMeetingabstr3015 TC3腫瘤 IC3腫瘤 重疊 1 低頻率免疫浸潤 若有則主要位于周圍基質 微環(huán)境結締組織增生和硬化 高頻率的腫瘤 基質及表面內免疫浸潤 更多的B細胞和NK細胞 47 研究結論 以前未認識到NSCLC可以被分為具有不同分子和組織學特征的亞類 并對靶向PD L1療法的敏感性有區(qū)別PD L1在TCs或Ics中的表達可能導致對MPDL3280A敏感 但其免疫背景和反應可能有所區(qū)別 47 ScottN Gettinger etal 2015ASCOAnnualMeetingabstr3015 48 黑色素瘤患者對CTLA4抑制療法臨床反應的基線血清預測因子 BaselineserumpredictorsofclinicalresponsetoCTLA4inhibitortherapyinmelanomapatients 48 KrisztianHomicsko etal 2015ASCOAnnualMeetingabstr3025 49 研究設計 對樣本進行440種蛋白的分析 平臺 RayBioQuantibody 轉移黑色素瘤者 Ipilimumab治療前收集基線血清樣本選擇5例Ipilimumab反應患者和5例無反應患者的樣本 選擇具有顯著差異的蛋白 KrisztianHomicsko etal 2015ASCOAnnualMeetingabstr3025 在另一個患者隊列中進行驗證 N 15 50 440種蛋白中 29種在反應患者和無反應患者中表達有顯著差異 其中7種在反應患者中上調 22種下調具有最顯著的表達差異的蛋白 proteinB 在5例反應患者中均檢測不到 而在5例無反應患者中的4例中檢測到表達FCgRIIBC在反應患者和無反應患者中的表達有差異 VEGF A無差異 研究結果 蛋白表達差異 50 KrisztianHomicsko etal 2015ASCOAnnualMeetingabstr3025 51 研究結果 結果驗證 驗證隊列 原10例患者 新增15例患者 25 中 使用了不同的ELSA和抗體FCgRIIBC和VEGF A得到了可重復的結果 但proteinB用另一種ELISA 抗體得到的結果不一致 可能與不同的試驗系統(tǒng)結合的抗原表位不同有關 51 VEGF A ProteinB 反應患者 和無反應患者 反應患者 和無反應患者 反應患者 和無反應患者 KrisztianHomicsko etal 2015ASCOAnnualMeetingabstr3025 52 研究結論 本研究的發(fā)現表明某個血清蛋白