2型糖尿病及其藥物治療

2型糖尿病及其藥物治療 Oct 23, 2008 全球糖尿病流行狀況 糖尿病并發(fā)癥 糖尿病的花費(fèi) 糖尿病基礎(chǔ)知識(shí) 糖尿病的藥物治療 胰島素治療動(dòng)態(tài) 主要內(nèi)容 糖尿病的全球流行 全球有 2.46億人患有糖尿病 =約占成人人群的 6% 2007年，糖尿病患者人數(shù)最多的 5個(gè)國(guó)家： 印度、中國(guó)、美國(guó)、俄羅斯、德國(guó) 至 2025年，低、中收入國(guó)家糖尿病流行的增加將最明顯 全球，每年有 700萬(wàn)新發(fā)的糖尿病病例 * Diabetes Atlas, 3rd edition, International Diabetes Federation, 2006 人數(shù) 1,500,000 無(wú)資料 糖尿病并發(fā)癥 每年有 380萬(wàn)人死于糖尿病 糖尿病可引起下列并發(fā)癥 : 糖尿病神經(jīng)病變 腎功能衰竭 失明 截肢 大血管病變 大血管并發(fā)癥是糖尿病患者的主要死因 Niskanen L, et al. Diabetes Care 1998, 21: 1861-1869 糖尿病的全球成本 經(jīng)濟(jì)成本和社會(huì)成本主要來(lái)自糖尿病并發(fā)癥 經(jīng)濟(jì)后果主要來(lái)自 : 治療成本 因殘疾和過(guò)早死亡而引起的生產(chǎn)力降低 2007年，全球用于治療和預(yù)防糖尿病的健康成本至少達(dá) 2320億美元 * Diabetes Atlas, 3rd edition, International Diabetes Federation, 2006 無(wú)并發(fā)癥 歐元6000 5000 4000 3000 2000 1000 0 微血管病變 大血管病變 微血管和大血管病變 1542 2665 3122 5403 歐洲糖尿病慢性并發(fā)癥治療費(fèi)用 （來(lái)自德國(guó)、比利時(shí)、法國(guó)、意大利、挪威、西班牙、瑞典、英國(guó)的數(shù)據(jù)） 糖尿病定義 1. 血糖升高為特征 2. 伴隨全身糖、蛋白質(zhì)、脂肪代謝紊亂 3. 導(dǎo)致重要臟器不可逆損害 糖尿病分型 1. 1型糖尿病 2. 2型糖尿病 3. 特殊類(lèi)型糖尿病 4. 妊娠糖尿病 病因及發(fā)病機(jī)理 1型糖尿病 2型糖尿病 胰島素分泌不足 胰島細(xì)胞功能衰竭 胰島素抵抗 胰島素分泌不足 1.遺傳易感性 2.病毒感染 3.環(huán)境因素 4.自身免疫因素 1.遺傳因素 2.環(huán)境因素：年齡、飲食、運(yùn)動(dòng) 3.胰島細(xì)胞功能下降及失代償 臨床表現(xiàn) 1. 三多一少： 多食、多飲、多尿、體重減少 2. 合并高血壓、脂代謝紊亂、感染 3. 急性并發(fā)癥： 1) 糖尿病酮癥酸中毒 (DKA) 2) 非酮癥高滲性糖尿病昏迷 (NKHDC) 3) 低血糖昏迷 4) 乳酸酸中毒 (LA) 臨床表現(xiàn) 4. 慢性并發(fā)癥： 1) 大血管病變： 冠心病、腦動(dòng)脈硬化、下肢大血管病變 2) 微血管病變： 糖尿病腎病、視網(wǎng)膜病變、神經(jīng)病變 3) 慢性感染： 壞疽 實(shí)驗(yàn)室檢查 糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)： 空腹血糖 7.0 mmol/L 2次； 隨機(jī)血糖 11.1mmol/L 2次 OGTT/饅頭餐 2h 11.1mmol/L IGT： 11.1 OGTT/饅頭餐 2h 7.8mmol/L IFR： 5.8FBG7.0mmol/L 糖尿病治療 一、糖尿病教育 二、糖尿病監(jiān)測(cè) 三、飲食治療 四、運(yùn)動(dòng)治療 五、藥物治療 1型糖尿?。阂葝u素補(bǔ)充治療 2型糖尿病： 口服藥單藥治療 口服藥聯(lián)合治療 口服藥胰島素聯(lián)合治療 胰島素單藥治療 1. 胰島素促分泌劑 2. 胰島素增敏劑 3. 糖苷酶抑制劑 4. DPP-IV抑制劑 和 GLP-1類(lèi)似物 口服降糖藥 物分類(lèi) 胰島素促分泌劑 1. 磺酰脲（ SU)類(lèi) 作用原理： 與胰島 B細(xì)胞特異性 SU受體結(jié)合后促進(jìn)胰島 B細(xì)胞分泌胰島素 適應(yīng)癥： 2型糖尿病飲食、運(yùn)動(dòng)血糖控制不良者 2. 非磺脲類(lèi)降糖藥物 作用原理：與 SU作用相似，但結(jié)合受體位點(diǎn)不同，與胰島 細(xì)胞有特異性，促進(jìn)胰島素分泌 適應(yīng)癥：初發(fā)、輕型 2型糖尿病，老年、腎功不全者 名稱(chēng) 劑量 作用時(shí)間 注意事項(xiàng) 甲磺丁脲 （ D860) 500mg 3g/日 3/日 68h 肝臟氧化，肝病者禁用 氯磺丙脲 （特泌胰） 100300mg/日 1/日 36h 腎臟緩慢排泄，腎功能不全禁用 格列本脲 （優(yōu)降糖） 2.515mg /日 1/日 24h 老年及腎功能不全禁用 格列齊特 （達(dá)美康） 80320mg/日 23/日 1014h 老年及腎功能不全慎用 抑制血小板黏附、聚集 格列喹酮 （糖適平） 30180mg/日 3/日 68h 5%腎臟排泄，輕中度腎功能不全首選 格列吡嗪 （優(yōu)達(dá)靈） 530mg/日 3/日 68h 短效，老年適用 格列吡嗪控釋片（瑞易寧） 520mg/日 1/日 24h 整片吞服、時(shí)間固定 格列美脲 （亞莫利） 18mg/日 1/日 1824h 老年慎用 磺酰脲類(lèi)降糖藥物 非磺脲類(lèi)降糖藥物 瑞格列奈（諾和龍）、那格列奈（唐力） 劑量： 0.52mg/次， 3/日 副作用：低血糖 消化道反應(yīng) 禁忌癥：明顯肝、腎功能損害者，妊娠、哺乳 主要藥物：鹽酸二甲雙胍 作用機(jī)制：減少肝臟葡萄糖的輸出 其他作用： 減少肥胖 T2DM心血管事件和死亡率 防止或延緩 IGT向糖尿病的進(jìn)展 劑量： 0.5g/次， 3/日 副作用：胃腸道刺激， 禁忌：妊娠、哺乳、肝腎功能不全、心肺嚴(yán)重疾患、嚴(yán)重感染者禁用 雙胍類(lèi)藥物 噻唑烷二酮類(lèi) 主要藥物： 羅格列酮（文迪亞），吡格列 酮（艾?。?作用機(jī)制：促進(jìn)靶細(xì)胞對(duì)胰島素的反應(yīng)而 改善胰島素敏感性 適應(yīng)癥： 2型糖尿病使用或不使用胰島素治 療者，胰島素抵抗明顯者首選 劑量： 48mg, 1/日 副作用：肝功能損害、水鈉潴留、貧血 -糖苷酶抑制劑 阿卡波糖（拜糖蘋(píng)）伏格列波糖（倍欣） 作用機(jī)制：抑制碳水化合物在小腸上部的吸收，降低餐后血糖，進(jìn)而改善空腹血糖 適用于：碳水化合物為主要食物成分和餐后血糖升高的患者 劑 量： 50100mg/次， 3/日 0.20.4mg/次， 3/日 副作用：胃腸道反應(yīng)，腹脹、腸鳴， 禁 忌：腸道疾病、妊娠、哺乳者禁用 GLP-1類(lèi)似物及 DPP- 抑制劑 GLP-1腸道 L細(xì)胞產(chǎn)生作用最強(qiáng)的腸道促胰島素分泌肽，進(jìn)餐后 GLP-1分泌，此激素刺激胰島素分泌。但是 GLP-1的半衰期非常短，迅速被降解，必須靜脈滴注，所以不便于臨床應(yīng)用，為了克服這個(gè)問(wèn)題就開(kāi)發(fā)了 GLP-1的類(lèi)似物。 DPP- 抑制劑： 促使 GLP-1被迅速將降的酶 DPP- 抑制劑 顯示了很好的治療糖尿病前景。 慢性并發(fā)癥治療藥物 糖尿病腎?。?ACEI（ 卡托普利、依那普利、培哚普利、福辛普利） ARB（ 代文、科素亞） 糖尿病視網(wǎng)膜病變： 2,5二羥基磺酸鈣（導(dǎo)升明） 糖尿病大血管病變：西洛他唑（培達(dá)） 糖尿病微血管病變：胰激肽釋放酶（怡開(kāi)），前列地爾脂球載體注射液（凱時(shí)）， 舒洛地偉（偉素） 糖尿病神經(jīng)病變：甲鈷胺（彌可保） 降糖藥物的作用機(jī)制 肌肉及脂肪組織 -葡萄糖苷酶抑制劑 + () (+) () (+) () (+) 4-5 碳水化和物的吸收 肝糖產(chǎn)生 胰島素分泌 葡萄糖攝取 胰島素分泌 血糖 胃腸道 胰腺 肝臟 雙胍類(lèi)降糖藥 外源胰島素 噻唑烷二酮 磺脲類(lèi)降糖藥 糖尿病藥物選擇 依據(jù)：年齡、病程、血糖、肝腎功能 方法： 飲食、運(yùn)動(dòng) 單一口服藥物 口服藥物聯(lián)合 口服藥 +胰島素 胰島素常規(guī)治療 胰島素強(qiáng)化治療 口服降糖藥的合理選擇 肥胖型：首選雙胍類(lèi) /聯(lián)合磺脲類(lèi) /聯(lián)合噻唑烷二酮類(lèi) /聯(lián)合夜間中效胰島素治療 消瘦型：首選磺脲類(lèi) /聯(lián)合阿卡波糖 /聯(lián)合胰島素治療 餐后高血糖：首選阿卡波糖 /聯(lián)合磺脲類(lèi) 伴輕度糖尿病腎?。菏走x糖適平 /胰島素 2型糖尿病的治療程序（參考） 新診斷的 2型糖尿病患者 飲食控制、運(yùn)動(dòng)治療 2個(gè)月 超重 /肥胖 正常體重 二甲雙胍或格列酮類(lèi) 或 -糖苷酶抑制劑 聯(lián)合用藥： 雙胍類(lèi) /磺脲類(lèi) +TZDs 或 TZDs/磺脲類(lèi) + -糖苷酶抑制劑 血糖控制不滿(mǎn)意 血糖控制不滿(mǎn)意 促胰島素分泌劑 細(xì)胞功能降低 伴 胰島素抵抗 聯(lián)合用藥： 磺脲類(lèi) /格列奈類(lèi) +TZDs 或磺脲類(lèi) /格列奈類(lèi) + 雙胍類(lèi)或 -糖苷酶抑制劑 口服藥降糖藥 +胰島素（中效或長(zhǎng)效，每日 1-2次）合用治療 血糖控制不滿(mǎn)意 改為胰島素治療：治療方案視病情而定 ADA AACE IDF China A1C Fasting/preprandial plasma glucose Postprandial plasma glucose 7.0 5.0-7.2 10.0 6.5 6.1 7.8 6.5 5.6 7.8 6.5 6.1 8.0 American Diabetes Association. Diabetes Care 2007; 30 (suppl 1):s141. AACE Diabetes Mellitus Guidelines, Endocr Pract. 2007;13(Suppl 1) 2007 IDF Global Guideline for Management of Postmeal Glucose, 2007 IDF WPR2002, Chinese Diabetes Prevention & Treatment Guideline 血糖控制的臨床目標(biāo) 胰島素治療的臨床意義 控制血糖達(dá)標(biāo) ,減少并發(fā)癥 有效恢復(fù)磺脲類(lèi)口服藥失效 部分恢復(fù) -細(xì)胞功能 抑制炎癥反應(yīng) ,減少并發(fā)癥發(fā)生 2型糖尿病的發(fā)展階段 型糖尿?。?3期 糖耐量減低 -12 -10 -6 -2 0 2 6 10 14 100 75 50 25 0 - 細(xì)胞功能(%) 從診斷開(kāi)始時(shí)的年限 （ 年 ） 2 型糖尿病 :1期 2型糖尿 病 :期 盡早使用胰島素保護(hù) 細(xì)胞功能 時(shí)間表 1920s 1920 1925 1930 在 1920s前 , 糖尿病沒(méi)有治療的辦法 1922 Lilly 的科學(xué)家與多倫多大學(xué)的合作共同分離和提純胰島素，制造了世界上第一支胰島素。 悲傷無(wú)助的母親抱著哭鬧不止的 15個(gè)月大的小 JL 注射了 2個(gè)月的胰島素后，小 JL看上去健康多了，還有點(diǎn)壞脾氣。 Ted Ryder在 1922年開(kāi)始使用胰島素治療，那年他 6歲，死于 1992, 他是用于胰島素治療后生存最久的人。 2型糖尿病需用胰島素者 口服藥物失效 急性并發(fā)癥： DKA、 NKHDC、 LA 嚴(yán)重 慢性并發(fā)癥： DN、 DR、 DF 合并應(yīng)激狀態(tài)：嚴(yán)重感染、心腦血管意外、消耗性疾病、妊娠及分娩、肝腎功能不全、圍手術(shù)期 禮來(lái)公司杰出成就 1923年：禮來(lái)成功地研究、開(kāi)發(fā)并上市世界第一支動(dòng)物胰島素 因蘇林 (ILETIN ) 1982年：禮來(lái)推出世界第一支用人工基因合成技術(shù)生產(chǎn)的人胰島素 優(yōu)泌林 (HUMULIN ) 1996年：禮來(lái)推出優(yōu)伴 1996年：禮來(lái)在美國(guó)成功地上市世界上第一支超短效人胰島素類(lèi)似物 (Lispro)優(yōu)泌樂(lè) (Humalog ) 14 70 1 每年 每年 1 型糖尿病 動(dòng)物胰島素的來(lái)源限制 動(dòng)物胰島素的不足 與人體胰島素結(jié)構(gòu)不同，容易產(chǎn)生抗體 純度較差，容易引起過(guò)敏反應(yīng) 容易引起注射部位脂質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良：萎縮或肥大 規(guī)格少，不能滿(mǎn)足患者的需求 獲取大腸桿菌質(zhì)粒 質(zhì)粒作為 DNA載體 胰島素基因插入質(zhì)粒 胰島素基因重組 DNA 重組 DNA隨細(xì)胞復(fù)制 重組胰島素技術(shù) S S S S B鏈 A鏈 結(jié)合肽 胰島素原分子 純凈的優(yōu)泌林結(jié)晶 優(yōu)泌林 (Humulin) 采用重組 DNA技術(shù) ,由禮來(lái)原發(fā)研制 與人體胰腺分泌的胰島素在結(jié)構(gòu)、化學(xué)及生物特性上完全 相同 臨床使用二十多年，證明了其可靠的療效及安全性 全球 150多個(gè)國(guó)家的醫(yī)生信賴(lài)并處方 ,每天超過(guò) 800萬(wàn)的患者 在使用 Date on File,Eli Lilly and Company 優(yōu)泌林 (Humulin) 起效時(shí)間 達(dá)峰時(shí)間 作用持續(xù)時(shí)間 Humulin R 30min 2-4h 6-8h Humulin NPH 1h 8-10h 18-24h Humulin 70/30 30min 2-12h 18-24h 優(yōu)泌林 全系列藥代動(dòng)力學(xué) Data on file 30 20 10 0 7 8 9 10 11 12 1 2 3 4 5 6 7 8 9 A.M. P.M. 75 50 25 0 基礎(chǔ)胰島素 基礎(chǔ)血糖 胰島素 (U/mL) 血糖 (mg/dL) 時(shí) 間 健康人胰島素和血糖曲線 優(yōu)泌林 適宜的患者人群 口服降糖藥治療未達(dá)標(biāo) 肝、腎功能?chē)?yán)重受損 急、慢性并發(fā)癥 1型糖尿病患者 妊娠糖尿病 所有需要胰島素治療的患者： 優(yōu)伴 II，操作簡(jiǎn)便，易教易學(xué) 4:00 25 50 75 16:00 20:00 24:00 4:00 Breakfast Lunch Dinner PlasmaInsulin U/ml) 理想的基礎(chǔ) /餐時(shí)胰島素作用模式 8:00 12:00 8:00 Time 常規(guī)人胰島素的局限性 起效緩慢 需在餐前 30-45分鐘給藥 效力過(guò)長(zhǎng) 持續(xù) 12小時(shí) 可能引起遲發(fā)性餐后低血糖（ 4-6小時(shí)） 需額外加餐 患者使用不便 新型胰島素標(biāo)準(zhǔn) 安全： 不增加嚴(yán)重低血糖事件 不破壞低血糖預(yù)警癥狀 無(wú)新的不良生物活性 不增加免疫原性 療效： 良好的血糖控制 方便，依從性好： 提高患者的可接受度 B28 PRO B29 LYS S S S S S S A-chain B-chain 1 1 21 30 B28位賴(lài)氨酸， B29位脯氨酸 B29 PRO B28 LYS 優(yōu)泌樂(lè)分子結(jié)構(gòu) 1 5 10 20 25 30 1 5 10 15 21 Human Insulin A B S S S S S S Pro Lys Insulin aspart (Novolog) Aspartate at position B28 instead of proline Insulin lispro (Humalog) Positions of proline and lysine reversed at B28 and B29 15 Cys Cys Cys Cys Cys Cys Insulin glulisine (Apidra) Replacements of Asparagine with Lysine at B 3 and of Lysine with Glutamic acid at B29 3 超短效胰島素類(lèi)似物的分子結(jié)構(gòu) 1 5 10 20 1 5 10 15 21 Human Insulin A B S S S S S S 甘精胰島素 Insulin Glargine A21 用甘氨酸替換天門(mén)冬氨酸 ， B鏈末端增加 2個(gè)精氨酸 15 Cys Cys Cys Cys Cys Cys 地特胰島素（ Insulin Detemir) 去除 B30位蘇氨酸， B29位賴(lài)氨酸連接 14-C脂肪酸鏈（肉豆蔻酸） 3 長(zhǎng)效胰島素類(lèi)似物的分子結(jié)構(gòu) 32 31 30 29 Thr 常規(guī)人胰島素 賴(lài)脯胰島素 賴(lài)脯胰島素分子構(gòu)造 Slieker LJ et al. Current Directions in Insulin-Like Growth Factor Research. New York: Plenum Press; 1994: 25-32. B鏈末端的彎曲阻止胰島素單體間的交聯(lián) 胰島素的分解和吸收 常規(guī)人胰島素 10-3 M 10-3 M 10-5 M 10-8 M Formulation Capillary membrane 優(yōu)泌樂(lè) 10-3 M 10-3 M 10-3 M Formulation Transient Peak time 1 hr Peak time 2-4 hr Ciszak E et al. Structure 1995;3:615-622. 常規(guī)胰島素在進(jìn)餐后 4小時(shí)后活性顯著 Data derived from Howey DC et al. Diabetes 1994;43:396-402. 時(shí)間（小時(shí)） 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 平均葡萄糖輸注率(mg/min)500 400 300 200 100 0 600 4小時(shí)后常規(guī)胰島素活性占總量的 46% 優(yōu)泌樂(lè) 優(yōu)泌林 R n=10例非糖尿病患者 10U given SC 優(yōu)泌樂(lè) Mix25 NPL 75% 25% 優(yōu)泌樂(lè) 優(yōu)泌樂(lè) 25 Mix25 優(yōu)泌樂(lè) 25的藥代動(dòng)力學(xué) 起效時(shí)間 達(dá)峰時(shí)間 作用持續(xù)時(shí) 間 優(yōu)泌樂(lè) 25 15分鐘 30-70分鐘 18 - 24小時(shí) 人胰島素 70/30 30分鐘 2 12小時(shí) 18 - 24小時(shí) Data derived from Roach P et al. Diabetes Care 1999;22(8):1258-1261. Mix25的注射與就餐之間的中位時(shí)間為 3分鐘，人胰島素混合劑為 28分鐘。 優(yōu)泌樂(lè) Mix25 優(yōu)泌林 70/30 7 8 9 10 11 空腹 早餐 2h pp 午餐前 午餐 2h pp 晚餐前 晚餐 2h pp 就寢 3 AM MeanSEM血糖(mmol/L) * * 6 *p0.05 n=89例 2型 糖尿病患者 與人胰島素 70/30 (BID)相比 ,優(yōu)泌樂(lè) 25 (BID)可降低餐后 2小時(shí) (pp)血糖值 更象一只筆， 更好地保護(hù)患者的健康隱私 優(yōu)泌樂(lè)與經(jīng)典相伴 生活更優(yōu) 1型和 2型糖尿病的患者：對(duì)按時(shí)注射的依從性 Data derived from Ishii H et al. Journal of Japan Diabetic Society (in press) 早餐前注射 12周以后改用 優(yōu) 泌 樂(lè) Mix25 或 優(yōu) 泌 樂(lè) Mix50 (n=186) 當(dāng)給予人胰島素