解痙劑在腸易激綜合征中的應(yīng)用PPT課件.ppt

解痙劑在腸易激綜合征中的應(yīng)用 1 2019 11 12 目錄 腸易激綜合征 IBS 的概況解痙劑在IBS中的應(yīng)用解痙劑奧替溴銨的特點解痙劑奧替溴銨治療IBS的療效及經(jīng)濟學(xué) 2 2020 2 3 腸易激綜合征 IBS 的定義及全球流行病學(xué)概況 IBS irritablebowelsyndrome 的定義1IBS是一種功能性腸病 表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作腹痛 與排便相關(guān)或伴隨排便習(xí)慣改變 典型的排便習(xí)慣異常可表現(xiàn)為便秘 腹瀉 或便秘與腹瀉交替 同時可有腹脹 腹部膨脹的癥狀診斷前癥狀出現(xiàn)至少6個月 且近3個月內(nèi)有癥狀 羅馬IV 功能性胃腸病 第二卷 原書第4版 美 德羅斯曼主編 方秀才等譯 北京 科學(xué)出版社 2016LovellRM FordAC Hepatol2012 10 712 721CanavanC etal ClinEpidemiol2014 6 71 80 3 2020 2 3 我國IBS患病率約為6 5 中國社區(qū)人群腸易激綜合征患病率Meta分析的森林圖 Meta分析 中國人群IBS總患病率為6 5 發(fā)病高峰年齡為30 59歲 女性 腸道感染史 焦慮 抑郁 食物過敏 飲酒是中國人群IBS發(fā)病的危險因素 張璐 等 中華內(nèi)科雜志2014 53 12 969 75 4 2020 2 3 IBS的病理生理 MauraCorsettietal ExpertRevGastroenterolHepatol 2016 18 1 9 5 2020 2 3 IBS的診斷標準 反復(fù)發(fā)作的腹痛 近3個月內(nèi)平均發(fā)作至少1日 周 伴有以下2項或2項以上 1 與排便相關(guān)2 伴有排便頻率的改變3 伴有糞便性狀 外觀 改變 診斷前癥狀出現(xiàn)至少6個月 近3個月符合以上診斷標準 羅馬IV 功能性胃腸病 第二卷 原書第4版 美 德羅斯曼主編 方秀才等譯 北京 科學(xué)出版社 2016 6 2020 2 3 解痙劑可用于IBS的藥物治療 羅馬IV 功能性胃腸病 第二卷 原書第4版 美 德羅斯曼主編 方秀才等譯 北京 科學(xué)出版社 2016 7 2020 2 3 目錄 腸易激綜合征 IBS 的概況解痙劑在IBS中的應(yīng)用解痙劑奧替溴銨的特點解痙劑奧替溴銨治療IBS的療效及經(jīng)濟學(xué) 8 2020 2 3 薈萃分析 解痙劑有效緩解IBS癥狀 西托溴銨東莨菪堿匹維溴銨曲美布丁美貝維林奧替溴銨阿爾維林雙環(huán)維林哌侖西平吡芬溴銨帕吉維林羅西維林總計 FordACetal BrMedJ2008 337 a2313 一項隨機 安慰劑對照性研究的meta分析 納入1778例IBS患者 9 2020 2 3 解痙劑類藥物 解痙劑是一類松弛胃腸道平滑肌的藥物 它主要通過改善胃腸道動力異常而緩解腹痛 腹瀉等癥狀目前應(yīng)用于臨床的包括直接平滑肌松解劑 抗膽堿能藥 選擇性鈣通道拮抗劑 外周阿片受體阻滯劑等解痙劑還可以提高內(nèi)臟疼痛閾值 降低內(nèi)臟敏感性 陳雪娥 等 國際消化雜志 2015 35 5 317 319 10 2020 2 3 東莨菪堿西托溴胺奧替溴銨 直接平滑肌松弛劑 鈣通道阻斷劑 抗膽堿能藥 美貝維林薄荷油 奧替溴銨匹維溴銨 外周阿片受體阻滯劑 曲美布汀 陳雪娥 等 國際消化雜志 2015 35 5 317 319 解痙劑治療IBS治療的作用機制及代表藥物 11 2020 2 3 抗膽堿能類藥 西托溴銨 分子式 C21H28BrNO4 分子量 438 35 作為一種四銨基化合物 能選擇性阻滯腸道平滑肌M2型毒蕈堿受體 發(fā)揮解痙作用 不良反應(yīng)較小 常見的有口干 視力調(diào)節(jié)障礙等阿托品類生物堿包括東莨菪堿 分子式 C17H21NO4 分子量 303 35 和山莨菪堿 分子式 C17H23NO4 分子量 305 37 為外周抗膽堿能藥 作用較強且短暫 能有效緩解胃腸道平滑肌痙攣 抑制其蠕動?xùn)|莨菪堿的毒性較強 不良反應(yīng)多 如心動過速 視物模糊 煩躁 幻覺 口干 頭暈 恍惚 尿潴留 便秘等山莨菪堿的解痙作用較東莨菪堿強 且毒性較低 陳雪娥 等 國際消化雜志 2015 35 5 317 319 該類藥物能阻止M膽堿受體 使遞質(zhì)乙酰膽堿不能與受體結(jié)合 從而松弛腸道平滑肌 調(diào)節(jié)腸道動力 從而達到解痙止痛作用 東莨菪堿 山莨菪堿 西托溴銨 12 2020 2 3 直接平滑肌松弛劑 薄荷油是從薄荷林奈植物中提取的揮發(fā)油 其主要成分薄荷醇 分子式 C10H20O 分子量 156 27 具有解痙作用 薄荷油口服給常發(fā)生皮疹 燒心 口干 頭暈 頭痛等不良反應(yīng) 多數(shù)不良反應(yīng)是輕度和短暫的美貝維林 分子式 C25H36ClNO5 分子量 466 01 直接作用于胃腸道平滑肌而發(fā)揮其解痙作用 同時不影響正常胃腸運動 由于美貝維林不通過自主神經(jīng)系統(tǒng) 故無抗膽堿作用 不良反應(yīng)較少 偶見頭痛 頭暈 腹脹 惡心和皮膚過敏等 直接平滑肌松解劑多為親肌性解痙劑 具有鈣離子通道阻滯活性 直接導(dǎo)致腸道平滑肌松弛從而發(fā)揮解痙作用 陳雪娥 等 國際消化雜志 2015 35 5 317 319 鹽酸美貝維林 薄荷醇 13 2020 2 3 選擇性鈣通道拮抗劑 匹維溴銨 分子式 C26H41Br2NO4 分子量 591 42 是一種四銨基化合物 口服給藥后幾乎不吸收 直接作用于腸道平滑肌細胞的電壓依賴性鈣離子通道 可降低平滑肌收縮興奮性和解除腸道平滑肌痙攣 從而有效緩解腹痛 腹瀉等癥狀 不良反應(yīng)較少阿爾維林 分子式 C20H27N 分子量 281 44 能減少腸道平滑肌收縮蛋白對鈣離子的敏感性 抑制鈣離子吸收 調(diào)控平滑肌細胞活動 并影響腸道機械感受器對機械和化學(xué)刺激的反應(yīng) 不良反應(yīng)較少見 陳雪娥 等 國際消化雜志 2015 35 5 317 319 選擇性鈣通道拮抗劑主要通過阻斷腸道平滑肌的L型鈣離子通道 在細胞外阻止鈣離子進入 在細胞內(nèi)抑制鈣離子從肌漿網(wǎng)釋放 協(xié)調(diào)平滑肌運動從而發(fā)揮解痙止痛的作用 匹維溴銨 阿爾維林 14 2020 2 3 外周阿片受體阻滯劑 曲美布汀對消化道平滑肌有雙向調(diào)節(jié)作用 可非競爭性抑制由乙酰膽堿引起的收縮作用 同時通過激活外周 阿片受體 釋放胃腸肽如胃動素 腸血管活性肽及胃泌素等 從而抑制內(nèi)臟的神經(jīng)反射 提高病理生理條件下的內(nèi)臟痛覺閾值 減輕腹痛癥狀 陳雪娥 等 國際消化雜志 2015 35 5 317 319 分子式 C22H29NO5分子量 387 47 藥代動力學(xué)用于腸易激綜合征時 口服后24h起效 不良反應(yīng)毒性較低 不良反應(yīng)少而輕微 曲美布汀 15 2020 2 3 TriantafillidisJK MalgarinosG ClinExpGastroenterol 2014Apr7 7 75 82 GuslandiM MinervaMed 1994Apr 85 4 179 85 MebeverinePI2007AbysiqueA LucchiniSetal PharmacolTher 1999Apr 13 4 561 6 戴寧 等 中華消化雜志 2016 36 12 855 857 解痙劑中 奧替溴銨作用方式相對更為廣泛 并受到推薦 羅馬 推薦用于治療以腹痛為主要癥狀的IBS的3種解痙劑類化學(xué)藥物為雙環(huán)胺 奧替溴銨 美貝維林5 其中 雙環(huán)胺尚未在中國上市 奧替溴銨作用方式相對更為廣泛1 4 16 2020 2 3 目錄 腸易激綜合征 IBS 的概況解痙劑在IBS中的應(yīng)用解痙劑奧替溴銨的特點解痙劑奧替溴銨治療IBS的療效及經(jīng)濟學(xué) 17 2020 2 3 奧替溴銨 靶向結(jié)腸環(huán)形肌的解痙劑 分子式 C29H43BrN2O4分子量 563 6適應(yīng)癥 腸易激綜合征 IBS 和遠端腸道的痙攣疼痛狀態(tài) 1 奧替溴銨片說明書2 Dataonfile 18 2020 2 3 奧替溴銨 同時具有三重作用機制 拮抗NK2受體 降低內(nèi)臟高敏感性 阻斷鈣通道 減少鈣內(nèi)流 松弛平滑肌 抑制膽堿能受體 降低胞內(nèi)鈣離子 JakubRychter etal TherAdvGastroenterol2014 7 4 156 166 19 2020 2 3 作用機制之一 奧替溴銨拮抗NK2受體 降低內(nèi)臟高敏感性 G Cipriani etal NeurogastroenterolMotil 2011 23 96 102 20 2020 2 3 作用機制之二 奧替溴銨拮抗L型和T型鈣通道 減少鈣內(nèi)流 松弛平滑肌 奧替溴銨阻斷T 型鈣通道2 Log 濃度 M Log 濃度 M Log 濃度 M 奧替溴銨阻斷HEK293細胞中表達的T 型Ca2 通道CaV3 1 CaV3 2 CaV3 3亞基 1 D GALLEGO etal NeurogastroenterolMotil 2010 22 e180 e1912 PeterR Strege etal AmJPhysiolGastrointestLiverPhysiol 2010 298 G706 G713 奧替溴銨抑制人環(huán)狀乙狀結(jié)腸條自發(fā)節(jié)律性蠕動收縮 RPCs 1 奧替溴銨抑制不同類型鈣通道的IC502 標準化后Ca2 電流峰值 標準化后Ca2 電流峰值 標準化后Ca2 電流峰值 21 2020 2 3 作用機制之三 奧替溴銨抑制膽堿能受體 特異性結(jié)合 奧替溴銨 M 大鼠結(jié)腸中奧替溴銨抑制毒蕈堿M2受體 EvangelistaS etal PharmacologicalResearch 1998 38 2 111 7 22 2020 2 3 奧替溴銨的藥代動力學(xué) 奧替溴銨在血漿中的時間 濃度曲線 研究采用LC ESI MS方法測定80mg奧替溴銨片口服后在健康男性志愿者中的血漿濃度 時間曲線 n 22 3 1 Evangelista etal DrugMetabDisp 2000 28 6 643 647 2 Evangelista CurrPharmDes 2004 10 3561 3568 3 Yan rongZhao etal JournalofChromatographyB 2010 878 2896 2900 時間 h 濃度 ng ml 奧替溴銨的藥代動力學(xué) 奧替溴銨的口服吸收差 3 2被吸收的藥物快速經(jīng)膽汁從循環(huán)中清除1 2不能通過血腦屏障1 2主要通過糞便排泄1 2 23 2020 2 3 同位素研究證實 奧替溴銨靶向腸道分布 Evangelista Setal DrugMetabDispos2000 28 643 647 大鼠口服 14C 標記奧替溴銨 2mg kg 后的組織分布 胃 十二指腸 空腸 結(jié)腸 盲腸 結(jié)腸 直腸 研究通過檢測大鼠口服給藥 14C 標記奧替溴銨 2mg kg 的總放射性 旨在確定奧替溴銨的血漿濃度和組織分布 結(jié)果表明 相比在胃腸道 血漿中放射性水平非常低 1 5h時2 7ngEq ml 24h時0 6ngEq ml 奧替溴銨的系統(tǒng)吸收可忽略不計 但能有效靶向腸道 24 2020 2 3 LC MS MS研究證實 奧替溴銨靶向腸道分布 大鼠口服奧替溴銨 20mg kg 后的組織中的濃度 ng ml 研究采用LC MS MS法采用大鼠考察奧替溴銨的口服生物利用度和肝腸循環(huán)的可能性 結(jié)果表明 奧替溴銨絕對口服生物利用度低 1 1 藥物優(yōu)先分布于胃腸道組織 BeomSooShin etal ArchPharmRes 2008 31 1 117 124 25 2020 2 3 奧替溴銨毒理情況 奧替溴銨片說明書 26 2020 2 3 目錄 腸易激綜合征 IBS 的概況解痙劑在IBS中的應(yīng)用解痙劑奧替溴銨的特點解痙劑奧替溴銨治療IBS的療效及經(jīng)濟學(xué) 27 2020 2 3 匯總分析 奧替溴銨有效治療IBS 減少腹痛強度 減少腹痛次數(shù) 減少整體疼痛 減少腹脹 腹部膨脹 紅色 奧替溴銨藍色 安慰劑 一項匯總分析納入3項同類型獨立臨床試驗 共分析883例IBS患者 442例采用奧替溴銨治療 441例采用安慰劑治療 方法 患者在接受2周安慰劑治療后 隨機接受奧替溴銨或安慰劑治療15周 分析5 10周和15周療效 ITT 結(jié)果 盡管在所有療效變量中都有安慰劑效應(yīng) 奧替溴銨有顯著的治療效果 結(jié)論 在IBS治療中 奧替溴銨比安慰劑更有效 治療的獲益10周后顯著 治療15周后最大 PereClav atal TherAdvGastroenterol 2017 10 3 311 322 28 2020 2 3 奧替溴銨 提高IBS治療總有效率 治療2 4個月有效率 P 0 007 一項雙盲 安慰劑對照 平行研究納入378例患者 給予15周奧替溴銨40mg d n 157 或安慰劑治療 n 160 該研究基于患者報告的12項療效評價終點 評估整合了患者報告的最常見的癥狀 包括疼痛的頻率和強度 腹脹 腹部膨脹 ManfredGlendea etal EurJGastroenterolHepatol 2002Dec 14 12 1331 8 29 2020 2 3 方法 采用多中心 開放性臨床試驗 132例符合Rome 標準的IBS患者服用奧替溴銨40mg 3次 日共12周 餐前服用 治療前后分別對患者腹痛 排便異常和生活質(zhì)量進行評估 袁耀宗 許斌 柯美云等 奧替溴銨治療腸易激綜合癥有效性和安全性的研究 胃腸病學(xué)2003 8 5 279 282 奧替溴銨 降低IBS腹痛強度 VAS評分 VAS長10cm 從一端 無痛 到另一端 難以忍受的疼痛 對應(yīng)于0 10的評分 主訴疼痛程度分為4個等級 0 無疼痛 1 輕度疼痛 分散注意力后無疼痛 不影響日常工作和生活 2 中度疼痛 疼痛明顯 影響部分日常工作和生活 3 重度疼痛 疼痛嚴重 影響日常工作和生活 需要休息 30 2020 2 3 試驗設(shè)計 國際多中心 隨機 雙盲 平行組和安慰劑對照入組患者 符合ROMEII標準的IBS患者 每周腹痛2次或2次以上試驗方法 經(jīng)過2周導(dǎo)入期后隨機分組 分別使用奧替溴銨 40mgtid 治療或服用安慰劑 療程15周 之后隨訪10周觀察指標 按4分法評估每周腹痛次數(shù) 0分 0次 1分 1 3次 2分 4 7次 3分 8次或以上 治療結(jié)束時腹痛頻次評分改變 Clav P etal AlimentPharmacolTher 2011Aug 34 4 432 42 奧替溴銨 降低IBS腹痛頻率 n 179 n 177 31 2020 2 3 奧替溴銨 緩解IBS腹脹 腹部膨脹情況 Clav P etal AlimentPharmacolTher 2011Aug 34 4 432 42 試驗設(shè)計 國際多中心 隨機 雙盲 平行組和安慰劑對照入組患者 符合ROMEII標準的IBS患者 每周腹痛2次或2次以上試驗方法 經(jīng)過2周導(dǎo)入期后隨機分組 分別使用奧替溴銨 40mgtid 治療或服用安慰劑 療程15周 之后隨訪10周評估指標 0 3分 最低 0分 無效 最高 3分 優(yōu)效 治療結(jié)束時評分的改變 32 2020 2 3 潘麗珍 等 腸易激綜合征兩種治療方案的成本 效果 海峽藥物2010 22 10 207 209 相對匹維溴銨 奧替溴銨治療I