藥理學(xué)調(diào)血脂藥

第29章調(diào)血脂藥與抗動脈粥樣硬化藥 第一節(jié)調(diào)血脂藥 血漿脂質(zhì)包括 甘油三酯 TG 總膽固醇 TC 極低度脂蛋白 VLDL 低密度脂蛋白 LDL 高密度脂蛋白 HDL 各種脂蛋白在血漿中有基本恒定的濃度 高脂血癥或高脂蛋白血癥 HDL 正常都稱為血漿脂質(zhì)代謝紊亂 TC TGVLDLLDL 濃度 正常 高血脂與冠脈粥樣硬化 冠脈粥樣硬化與高血脂有關(guān) 降血脂防止冠脈硬化 血漿膽固醇水平與冠心病死亡率的關(guān)系 高脂蛋白血癥分型 高脂血癥治療 飲食療法 早期或輕癥患者多采用低膽固醇和低動物脂肪食物 限制熱量的攝入 并輔以適當(dāng)?shù)捏w力勞動和體育鍛煉 藥物治療 無效或較重患者 考慮調(diào)血脂藥治療 降低LDL VLDL降低TG TC升高HDL 調(diào)血脂藥的作用 一 主要降低TC和LDL的藥物1 HMG CoA還原酶抑制劑 他汀類2 膽汁酸結(jié)合樹脂 考來烯胺 考來替泊 二 主要降低TG和VLDL的藥物1 貝特類2 煙酸類 調(diào)血脂藥的分類 常用降血脂藥 一 主要降低TC和LDL的藥物 1 HMG CoA還原酶抑制藥 他汀類 洛伐他汀 普伐他汀 辛伐他汀 氟伐他汀 阿伐他汀 已酰輔酶A 已酰已酰輔酶A HMG CoA合成酶 HMG CoA還原酶 羥甲戊酸 膽固醇 他汀類藥物 抑制HMG CoA還原酶 降膽固醇 他汀類作用機制 藥理作用 降血脂作用明顯 TC 20 25 LDL C 26 35 大劑量 TG 10 14 HDL C 5 8 抑制HMG CoA還原酶 肝內(nèi)膽固醇合成 肝臟LDL受體表達(dá) 血漿LDL及IDL的清除 臨床應(yīng)用 高膽固醇血癥 尤其是IIa型首選 也可用于糖尿病和腎素的高膽固醇血癥等 胃腸道反應(yīng) 頭痛或皮疹 轉(zhuǎn)氨酶升高 用藥后1 6個月檢測肝功能 骨骼肌溶解癥 肌痛 肌球蛋白尿 腎功能衰竭 孕婦及哺乳婦女禁用 不良反應(yīng) 考來烯胺 cholestyramine 消膽胺 降脂樹脂I號 藥理作用 強堿性陰離子交換樹脂 與膽汁酸形成絡(luò)合物 排出 腸道 膽汁酸重吸收入肝 肝內(nèi)源性膽固醇 腸道吸收外源性膽固醇 肝LDL受體 血漿LDL向肝中轉(zhuǎn)移 血漿TC LDL C HDL C 二 膽汁酸結(jié)合樹脂 藥理作用 明顯降低血漿LDL C和TC 也降低TG膽汁酸結(jié)合樹脂 膽汁酸 絡(luò)合物 阻斷膽汁酸肝腸循環(huán) 膽汁酸重吸收 1 肝膽汁酸 激活7 羥化酶 肝膽固醇向膽汁酸轉(zhuǎn)化 2 腸道膽汁酸 膽固醇吸收 膽固醇水平下降后肝臟的代償性改變 膽固醇 肝細(xì)胞LDL受體 血漿LDL向肝內(nèi)轉(zhuǎn)移 血LDL C和TC HMG CoA還原酶活性增加 使肝臟合成膽固醇增多 故本類藥物與HMG CoA還原酶抑制劑合用 降脂作用增強 IIa型 IIb型 雜合子家族高膽固醇血癥純合子家族性高膽固醇血癥無效 用藥后4 7天起效 TC LDL C 2周接近最大效應(yīng) 與HMG CoA還原酶抑制劑合用 有協(xié)同作用 臨床應(yīng)用 腹脹 便秘 惡心 食欲減退 干擾脂溶性維生素的吸收 高劑量時可發(fā)生脂肪痢 藥物相互作用妨礙噻嗪類 巴比妥類 香豆素類及洋地黃類藥物在腸內(nèi)吸收合用時需在本類藥用前1小時或用后4小時服用 不良反應(yīng) 1 貝特類 苯氧芳酸類 非諾貝特 fenofibrate 3次 d 每次100mg 苯扎貝特 bezafibrate 3次 d 每次200mg 吉非羅齊 gemfibrozil 2次 d 每次600mg 環(huán)丙貝特 ciprofibrate 1次 d 每次50 100mg 二 主要降低TG和VLDL的藥物 作用點 1 增強脂蛋白脂酶的活性而降低血三酰甘油 也降低游離脂肪酸和膽固醇 并使高密度脂蛋白膽固醇增高 2 減少組織膽固醇沉積 降低血小板粘附性 增加纖維蛋白溶解活性和減低纖維蛋白原濃度 從而有抑制血凝的作用 臨床應(yīng)用降低TG VLDL IDL為主 用于 b 型高脂血癥 不良反應(yīng)胃腸道癥狀 惡心 食欲不振 腹脹 偶有肌痛 尿素氮增高 轉(zhuǎn)氨酶增高 1 增加脂蛋白脂酶活性 抑制脂肪組織中TG水解 2 降低肝臟對游離脂肪酸的攝取 甘油三酯和VLDL合成 3 促進(jìn)腸道TG排泄 輕度升高HDL 血漿中VLDL及甘油三酯水平 藥理作用 2 煙酸 nicotinicacid 水溶性B族維生素 廣譜調(diào)血脂1 大劑量應(yīng)用可抑制肝臟合成和釋放出極低密度脂蛋白 2 抑制脂肪細(xì)胞釋出游離脂肪酸 從而降低血三酰甘油 膽固醇和低密度脂蛋白 3 增高高密度脂蛋白 4 擴張血管 II III IV V型高脂血癥 小劑量開始 飯間服用 預(yù)防心肌梗塞不良反應(yīng)消化道刺激癥狀 顏面潮紅 皮膚瘙癢大劑量有肝毒性 黃疸 轉(zhuǎn)氨酶升高高血糖及高尿酸血癥消化道潰瘍 糖尿病 痛風(fēng) 肝功能損害 孕婦 哺乳婦禁用 臨床應(yīng)用 第2節(jié)抗動脈粥樣硬化藥 氧自由基 OFR 直接損傷血管內(nèi)皮 還可氧化LDL 通過產(chǎn)生ox LDL對內(nèi)皮細(xì)胞造成損傷和促進(jìn)泡沫細(xì)胞形成等一系列病理過程 促進(jìn)動脈粥樣硬化的病變形成 因此 抗氧化劑具有一定的防治意義 一 抗氧化劑普羅布考 probucol 丙丁酚 藥理作用及應(yīng)用 人工合成的親脂性抗氧化劑1 抗氧化作用 抑制LDL的氧化修飾2 調(diào)脂作用 降低TC LDL C和HDL C 用于各型LDL的高膽固醇血癥 普羅布考 probucol 1 阻礙肝臟中膽固醇乙酸酯生物合成階段 降低血膽固醇和低密度脂蛋白 但也降低高密度脂蛋白 2 抑制LDL的氧化修飾 3 劑量 500mg 每日2次口服 4 不良反應(yīng) 胃腸道不適 頭痛 眩暈 短暫性轉(zhuǎn)氨酶增高等 不良反應(yīng) 1 胃腸道刺激癥狀 2 偶見嗜酸性粒細(xì)胞增多 血管神經(jīng)性水腫 3 肝功能異常 高尿酸 高血糖 肌痛4 可發(fā)生心電圖異常 定期復(fù)查心電圖心律失常病人不用 N 3類 亞麻油酸 長鏈PUFA 二十碳五烯酸 EPA 和二十二碳六烯酸 DHA 等 降血脂作用較顯著 海藻 海魚脂肪中 多烯康膠丸等魚油類制劑 又稱不飽和脂肪酸 根據(jù)不飽和雙鍵開始出現(xiàn)的位置分為 N 6類 亞油酸和 亞麻油酸 降血脂作用弱 玉米油 葵花子油 紅花油 亞麻油等植物油中 二 多烯脂肪酸類 polyunsaturatedfattyacid PUFA 作用點 1 調(diào)血脂作用 2 非調(diào)血脂作用 抑制血小板功能 減少血栓形成 抑制血管平滑肌增殖 等等 作用點 1 調(diào)血脂作用 降低血TG VLDL 膽固醇 LDL 增高HLD2 非調(diào)血脂作用 抑制血小板功能 減少血栓形成 抑制血管平滑肌增殖 等等 臨床應(yīng)用 適用于高三酰甘油型高脂蛋白血癥 不良反應(yīng) 長期應(yīng)用可誘發(fā)膽結(jié)石和自發(fā)性出血等 三 抗血栓藥物 阿司匹林特小劑量就能抑制血小板聚集 發(fā)揮抗動脈硬化作用 慢性缺血性心臟病患者若無禁忌癥應(yīng)每天服用75 325mg 四 血栓溶解藥 促使纖溶酶原 纖溶酶 降解纖維蛋白和纖維蛋白原 限制血栓增大和溶解血栓 來源于溶血性鏈球菌 有抗原性 促使纖溶酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶 迅速水解血栓中纖維蛋白 血栓溶解 治療急性血栓栓塞性疾病 i v 治療A V內(nèi)新鮮血栓形成和栓塞 冠脈注射可使阻塞的冠脈再通 用于心梗