風(fēng)濕病的血液學(xué)改變

風(fēng)濕病在血液系統(tǒng)的表現(xiàn) 王紅 風(fēng)濕性疾病泛指一類以自身免疫為發(fā)病機(jī)制的慢性系統(tǒng)性疾病 機(jī)體各個(gè)組織臟器都可以累及 其中累及血液系統(tǒng)非常常見(jiàn) 表現(xiàn)為血細(xì)胞和 或 出凝血功能的異常 血液學(xué)改變可以發(fā)生于疾病確診前數(shù)年 也可以出現(xiàn)于治療后 但大多數(shù)與疾病同期出現(xiàn) 起病緩慢 嚴(yán)重程度與疾病的活動(dòng)度相關(guān) 近年來(lái) 對(duì)風(fēng)濕病的血液學(xué)改變有了更深入的研究 隨著發(fā)病機(jī)制的揭示也促進(jìn)治療學(xué)的進(jìn)展 現(xiàn)就風(fēng)濕病的血液學(xué)改變及治療進(jìn)展講述如下 紅細(xì)胞異常 貧血風(fēng)濕性疾病中紅細(xì)胞系統(tǒng)的改變主要表現(xiàn)為紅細(xì)胞減少 貧血 罕有紅細(xì)胞增多癥的報(bào)道 有人發(fā)現(xiàn) SLE貧血發(fā)生率100 其中75 為輕到中度貧血 RA為16 65 WG為50 大動(dòng)脈炎為33 干燥綜合征為24 AS發(fā)生率少于20 其他風(fēng)濕性疾病也可伴發(fā)貧血 但無(wú)統(tǒng)計(jì)率 風(fēng)濕病相關(guān)的貧血原因很多 包括慢性病性貧血 anemiaofchronicdisease ACD 自身免疫性溶血性貧血 autoimmunehemolyticanemia AIHA 營(yíng)養(yǎng)性貧血 腎性貧血 脾功能亢進(jìn) 慢性失血等 1 慢性病性貧血 ACD ACD是風(fēng)濕性疾病中最多見(jiàn)的貧血原因 常表現(xiàn)為正色素正細(xì)胞性貧血 有時(shí)也可表現(xiàn)出缺鐵性貧血 IDA 部分特征 如血清鐵 總鐵結(jié)合力下降 但骨髓儲(chǔ)備鐵不減少 故又稱 功能性缺鐵 這時(shí) 骨髓鐵染色紅細(xì)胞內(nèi)鐵減少 而巨噬細(xì)胞內(nèi)鐵粒增多及血清轉(zhuǎn)鐵蛋白受體含量減少是鑒別ACD而非IDA的重要手段 ACD的發(fā)病機(jī)制 與紅細(xì)胞壽命縮短 單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)鐵釋放障礙 骨髓造血受抑制 患者體內(nèi)存在抗造血祖細(xì)胞的自身抗體和抗紅細(xì)胞生成素 EPO 抗體等有關(guān) 最近認(rèn)為 細(xì)胞因子 cytokines 是引起ACD的關(guān)鍵因子 細(xì)胞因子不僅能直接抑制紅系祖細(xì)胞增殖 還能抑制促紅細(xì)胞生成素 EPO 的產(chǎn)生 鈍化骨髓對(duì)EPO的反應(yīng)及干擾鐵代謝的多個(gè)環(huán)節(jié) 細(xì)胞因子的作用大量研究結(jié)果表明 細(xì)胞因子是引起ACD的關(guān)鍵 細(xì)胞因子通過(guò)下述環(huán)節(jié)起作用 從而導(dǎo)致貧血 腫瘤壞死因子 TNF 對(duì)紅系爆式集落形成單位 Bfu E 直接抑制作用 對(duì)紅系集落形成單位 CFu E 間接抑制作用 IL 12在淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的干擾素 IFN 介導(dǎo)下 IL 1能抑制骨髓Bfu E和CFu E 轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子 TGF 可抑制Bfu E IL 1 TNF 和TGF 均可抑制腫瘤細(xì)胞系產(chǎn)生紅細(xì)胞生長(zhǎng)素 EPO 最近的研究證明IFN 能下調(diào)造血細(xì)胞的干細(xì)胞因子受體和EPO受體表達(dá) 并能通過(guò)Fas及其配體導(dǎo)致紅系祖細(xì)胞的凋亡 細(xì)胞因子對(duì)鐵代謝的作用IL 21可增加中性粒細(xì)胞從特異性顆粒中釋放乳鐵蛋白 后者對(duì)鐵有高度親和力 可與運(yùn)鐵蛋白競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合血漿鐵 使血漿游離鐵減少 與乳鐵蛋白結(jié)合的鐵很快被單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng) MMPS 攝取和貯存 而不向骨髓幼紅細(xì)胞釋放 提示過(guò)多鐵蛋白是阻止鐵利用的原因 給小鼠或大鼠注射TNF 可致動(dòng)物貧血 并使血漿鐵降低 這是由于TNF阻滯骨髓單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)釋放鐵功能的緣故 ACD治療 以控制原發(fā)病為主 抗風(fēng)濕藥治療ACD并不促進(jìn)EPO產(chǎn)生 而是增加骨髓對(duì)EPO反應(yīng)的敏感性 口服鐵劑對(duì)大多數(shù)患者無(wú)效 重組人類紅細(xì)胞生長(zhǎng)素 rhEPO 療效較為肯定 另外若這類患者在應(yīng)用EPO過(guò)程中出現(xiàn)鐵蛋白下降 轉(zhuǎn)鐵蛋白受體增加 提示患者貯存鐵被動(dòng)用 此時(shí)適當(dāng)補(bǔ)充鐵劑治療是必要的 2 自身免疫性溶血性貧血 AIHA AIHA為器官特異性自身免疫病的一種特殊表現(xiàn) 在風(fēng)濕性疾病中最多繼發(fā)于SLE 其次為RA 此外還可見(jiàn)于硬皮病 多發(fā)性肌炎 血管炎 干燥綜合征 混合性結(jié)締組織病等 AIHA在2 6 的SLE患者可作為首發(fā)表現(xiàn) 約1 3的SLE患者在其發(fā)病的某一階段可發(fā)生 2002年國(guó)內(nèi)一項(xiàng)研究提示 SLE伴發(fā)溶血性貧血為12 50 24 實(shí)驗(yàn)室異常包括 膽紅素增高 以非結(jié)合膽紅素為主 外周血涂片可見(jiàn)球形紅細(xì)胞增多和數(shù)量不等的有核紅細(xì)胞 網(wǎng)織紅細(xì)胞增多 血結(jié)合珠蛋白水平降低和Coombs試驗(yàn)陽(yáng)性 骨髓象顯示紅系造血明顯活躍 偶見(jiàn)輕度巨幼樣變 SLE患者的Coombs試驗(yàn)陽(yáng)性率在歐美各國(guó)為16 65 日本為17 6 但Coombs試驗(yàn)陽(yáng)性者半數(shù)以上并不發(fā)生溶血性貧血 提示盡管Coombs試驗(yàn)陽(yáng)性 不一定有抗紅細(xì)胞自身抗體存在 可能是由于血清免疫球蛋白或免疫復(fù)合物被吸附于紅細(xì)胞表面所致 此時(shí)間接抗球蛋白試驗(yàn)可陽(yáng)性 表示存在針對(duì)紅細(xì)胞的循環(huán)自身抗體 AIHA的治療決定于重新建立正常免疫學(xué)控制機(jī)制 而不是脾切除術(shù) 皮質(zhì)類固醇是主要治療藥物 有效率達(dá)75 網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)可用來(lái)監(jiān)測(cè)療效和預(yù)防復(fù)發(fā) 另外也可用硫唑嘌呤 達(dá)那唑 免疫球蛋白治療 對(duì)激素療效不滿意者 可用脾切除治療 AIHA同時(shí)伴有血小板減少 即Evans綜合征 可見(jiàn)于SLE 硬皮病 皮肌炎 RA等 以SLE RA多見(jiàn) 可能與患者體內(nèi)同時(shí)存在抗紅細(xì)胞和抗血小板抗體有關(guān) 治療上首選糖皮質(zhì)激素 必要時(shí)加用細(xì)胞毒性藥物 有文獻(xiàn)報(bào)告1例患SLE6年 伴有難治性Evans綜合征 經(jīng)用自體外周血干細(xì)胞移植而取得較好效果 3 缺鐵性貧血原因 血管病變?cè)斐傻氖а?藥物治療和激素等所致的胃腸道失血 月經(jīng)增多 妊娠所致的需要增加 消化道疾病導(dǎo)致的營(yíng)養(yǎng)不良 鐵攝入不足及丟失過(guò)多 吸收障礙可致風(fēng)濕性疾病患者缺鐵 表現(xiàn)為小細(xì)胞低色素性增生性貧血 細(xì)胞內(nèi)外鐵減少 鐵蛋白減少 治療補(bǔ)充鐵劑和減少失血 4 惡性貧血惡性貧血是胃黏膜萎縮導(dǎo)致內(nèi)因子分泌障礙 維生素B12缺乏所致 發(fā)病機(jī)制與自身免疫有關(guān) 90 左右患者血清中有胃壁細(xì)胞抗體 60 有內(nèi)因子抗體 惡性貧血常與其他自身免疫病如干燥綜合征和橋本甲狀腺炎相關(guān) 與結(jié)締組織病并發(fā)的惡性貧血治療需要維生素B12和激素聯(lián)合應(yīng)用 5 再生障礙性貧血 aplasticanemia AA 文獻(xiàn)報(bào)道主要發(fā)生于SLE RA 亦可見(jiàn)于干燥綜合征 嗜酸性筋膜炎 Still病等 SLE發(fā)生全血細(xì)胞減少約占6 8 SLE相關(guān)再障 SLE2AAA 多發(fā)生在狼瘡活動(dòng)期 血象改變與原發(fā)性再障相似 但骨髓增生程度及三系的變化均較輕 骨髓涂片中淋巴細(xì)胞百分率較低 可能與SLE的活動(dòng)期血清中存在抗淋巴細(xì)胞抗體有關(guān) SLE2AAA的發(fā)病機(jī)制為 患者體內(nèi)存在針對(duì)造血干細(xì)胞的自身抗體 直接破壞造血干細(xì)胞 體內(nèi)存有抗造血干細(xì)胞刺激因子受體的自身抗體 從而抑制造血干細(xì)胞的分化與增殖 患者體內(nèi)T細(xì)胞亞群發(fā)生變化 T4 T8 TH TS 值顯著降低 從而抑制造血干細(xì)胞的增殖分化 患者的骨髓中網(wǎng)狀纖維增生或合并骨髓纖維化 使正常造血微環(huán)境發(fā)生變化 不利于造血干細(xì)胞的生長(zhǎng) 糖皮質(zhì)激素和細(xì)胞毒藥物聯(lián)合應(yīng)用對(duì)多數(shù)病例有效 此外 慢作用抗風(fēng)濕藥如硫唑嘌呤 抗瘧藥 甲氨蝶呤等藥物不良反應(yīng)及大量誤服是造成風(fēng)濕性疾病患者伴發(fā)AA的另一常見(jiàn)原因 監(jiān)測(cè)血象變化是預(yù)防的關(guān)鍵 一旦發(fā)生全血減少 應(yīng)立即停藥 并加強(qiáng)支持治療并應(yīng)用細(xì)胞刺激因子 G2CSF GM2CSF 治療 6 腎性貧血SLE 硬皮病 系統(tǒng)性血管炎等風(fēng)濕性疾病可伴有嚴(yán)重的腎炎 因腎功能衰竭發(fā)生腎性貧血 該種貧血是由多因素造成的 包括EPO生成減少 骨髓對(duì)EPO反應(yīng)性減低 體內(nèi)有抑制EPO生成的因子 各種代謝產(chǎn)物使紅細(xì)胞代謝異常 膜ATP酶活性降低而使紅細(xì)胞壽命縮短等 白細(xì)胞異常 白細(xì)胞減少50 60 SLE患者 18 干燥綜合征患者伴有白細(xì)胞減少 主要為粒細(xì)胞減少 RA患者白細(xì)胞輕度減少并不少見(jiàn) 但其發(fā)生率沒(méi)有確切統(tǒng)計(jì) Felty綜合征是RA的一個(gè)特殊類型 表現(xiàn)為中性粒細(xì)胞減少 見(jiàn)于不到1 的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者 有報(bào)道83 8 的SLE患者骨髓細(xì)胞分類淋巴細(xì)胞減少 偶可見(jiàn)異型淋巴細(xì)胞 而無(wú)明顯光學(xué)顯微鏡下的形態(tài)學(xué)異常 白細(xì)胞減少的原因主要為 自身抗體 抗中性粒細(xì)胞抗體 抗核抗體 抗G2CSF抗體等可抑制狼瘡患者骨髓造血 加速周圍血中性粒細(xì)胞的消耗 細(xì)胞因子 腫瘤壞死因子相關(guān)的凋亡誘導(dǎo)配體 TNF2relatedapoptosis2inducingligand TRAIL 加速SLE患者中性粒細(xì)胞的凋亡 藥物作用 如硫唑嘌呤會(huì)造成17 患者粒細(xì)胞減少 非甾體類抗炎藥如萘普生等也會(huì)造成白細(xì)胞減少 此外 生物治療藥物如腫瘤壞死因子抑制劑Etanercept和白介素21受體拮抗劑 IL21Ra Anakinra可致嚴(yán)重的白細(xì)胞減少 脾功能亢進(jìn)是Felty綜合征患者中性粒細(xì)胞減少的主要原因 治療經(jīng)糖皮質(zhì)激素治療 白細(xì)胞總數(shù)不難恢復(fù) 通常劑量的免疫抑制劑常不會(huì)招致骨髓抑制 反而通過(guò)控制病理免疫而解除骨髓的抑制 提高外周血白細(xì)胞的數(shù)量 脾切除術(shù)可以短期緩解80 Felty綜合征患者的粒細(xì)胞減少狀態(tài) 但會(huì)增加感染的危險(xiǎn) G2CSF或GM2CSF可有效的改善粒細(xì)胞減少狀態(tài) 有助于感染的控制 但作用時(shí)間短暫 血小板異常風(fēng)濕性疾病合并血小板減少常見(jiàn) 屬于繼發(fā)性血小板減少范疇 外周血血小板 100 109 L為血小板減少 25 109 L為重度血小板減少 血小板減少性紫癜可繼發(fā)于SLE RA 變應(yīng)性肉芽腫性血管炎 結(jié)節(jié)性脂膜炎等 血小板減少還見(jiàn)于MCTD SS DM等疾病 以繼發(fā)于SLE RA多見(jiàn) 國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道 近20 50 的SLE患者可合并此癥 3 16 SLE患者早期僅表現(xiàn)為自身免疫性血小板減少性紫癜 經(jīng)數(shù)月至數(shù)年才出現(xiàn)典型的SLE表現(xiàn) SLE所致血小板減少性紫癜嚴(yán)重程度不一 5 10 為重度血小板減少 有時(shí)可危及生命 不易用糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑控制的難治性的血小板減少占10 左右 與SLE的預(yù)后相關(guān) SLE的血小板減少機(jī)制是多方面的 涉及血小板產(chǎn)生不足 分布異常 脾亢 和破壞過(guò)度有關(guān) 1 抗磷脂抗體抗磷脂抗體綜合征 APS 病人處于高凝狀態(tài) 易發(fā)生微血栓 在血栓形成進(jìn)程中消耗大量血小板 血小板減少是APS的重要表現(xiàn)之一 抗磷脂抗體滴度越高 發(fā)生血小板減少的危險(xiǎn)性越大 機(jī)制 由于血小板富含磷脂 易受到抗磷脂抗體作用而變形并被脾臟等單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)扣留而最終破壞 2 抗血小板抗體如抗GPIIbIIIa和抗GPIb2IX或GPIV可與血小板膜糖蛋白結(jié)合直接破壞血小板 引起血小板減少 抗血小板抗體及相關(guān)補(bǔ)體可直接結(jié)合于血小板表面 使血小板在末梢血循環(huán)中破壞增加 3 巨核細(xì)胞的分化異常骨髓造血祖細(xì)胞體外半固體培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)SLE病人的巨核細(xì)胞集落形成明顯低于正常人 此外10 20 SLE患者有脾腫大 脾功能亢進(jìn)也是血小板減少常見(jiàn)原因 治療可采用糖皮質(zhì)激素 靜脈注射免疫球蛋白 達(dá)那唑 免疫抑制劑如環(huán)磷酰胺 脾切除等方法 早期仍以糖皮質(zhì)激素治療為主 多在2周內(nèi)起效 6 8周達(dá)到相對(duì)高峰 骨髓增生程度高的患者療效較好 達(dá)那唑是一種弱雄性激素 同時(shí)使用糖皮質(zhì)激素有可能使血小板恢復(fù)到安全水平 但因生效慢 難以應(yīng)急 針對(duì)難治性的血小板減少病例 糖皮質(zhì)激素聯(lián)合大劑量免疫球蛋白靜脈注射或環(huán)孢素A?？勺嘈?白細(xì)胞介素211 IL211 是血小板生長(zhǎng)因子 能促進(jìn)巨核系祖細(xì)胞增生和誘導(dǎo)巨核細(xì)胞成熟 近來(lái)有用重組人IL ll皮下注射治療SLE合并重度血小板減少獲得成功 濃縮血小板昂貴 持續(xù)作用較短 可在分娩或大手術(shù)等危急情況下輸注 一般不用于慢性血小板減少 出凝血異常部分風(fēng)濕性疾病患者臨床可以出現(xiàn)出血 血栓形成和栓塞現(xiàn)象 SLE患者多見(jiàn) 1 出血可以表現(xiàn)為皮膚 黏膜 內(nèi)臟出血 SLE患者出血涉及血管 血小板 凝血 抗凝 臟器受累后異常 如腎功能衰竭導(dǎo)致出凝血異常 高血壓等 多種因素 1 血管病變自身免疫復(fù)合物激活補(bǔ)體引起炎癥反應(yīng)使血管壁受損 冷球蛋白在血管壁沉著引起血管通透性增加 動(dòng)脈硬化血管脆性增加均可致出血 SLE患者合并獲得性血管性血友病 AVWS 已有數(shù)百例報(bào)道 AVWS也見(jiàn)于硬皮病 MCTD Felty綜合征等自身免疫疾病 發(fā)病機(jī)制與自身抗體直接作用于vWF 抗體結(jié)合vWF加速其清除或抗體選擇性吸附到細(xì)胞表面 影響vWF結(jié)合到血小板GPII b2IIIa GPIb和膠原上發(fā)揮止血作用等有關(guān) 2 血小板減少或功能異常也是SLE發(fā)生出血異常的原因