企業(yè)培訓_溶出度釋放度測定法培訓課件

溶出度 釋放度測定法 主要內容 一 溶出度的基本概念二 溶出度測定法在中國藥典中的沿革三 Chp2010溶出度的變化四 溶出度測定法五 影響溶出度測定的因素六 溶出儀的校準七 方法的建立與驗證八 結果判定 一 溶出度的基本概念 何為溶出度 何為釋放度 崩解時限與溶出度的區(qū)別 溶出度與溶出曲線 溶出度的適用范圍及實質 一 溶出度的基本概念何為溶出度 溶出度 系指活性藥物從片劑 膠囊劑或顆粒劑等制劑在規(guī)定條件下溶出的速率和程度 溶出度試驗 是一種控制藥物制劑質量的體外檢測方法 是以實驗為基礎 以溶解為理論 并用數學分析手段處理溶出度試驗數據 是研究制劑所含主藥的晶型 粒度 處方組成 輔料品種和性質 生產工藝等對制劑質量統(tǒng)一性的方法 溶出度測定法 是將某種固體制劑的一定量分別置于溶出度儀的轉籃 或溶出杯 中 在37 0 5 的恒溫下 在規(guī)定的轉速 溶出介質中依法操作 在規(guī)定的時間內取樣并測定其溶出量 一 溶出度的基本概念何為釋放度 釋放度 系指藥物從緩釋制劑 控釋制劑 腸溶制劑及透皮貼劑等在規(guī)定條件下釋放的速率和程度 一 溶出度的基本概念崩解時限與溶出度的區(qū)別 崩解 系指口服固體制劑在規(guī)定條件下全部崩解溶散或成碎粒 除不溶性包衣材料或破碎的膠囊殼外 應全部通過篩網 崩解和溶解的意義不一樣 藥物崩解的快慢并不能反映其被人體吸收的快慢 崩解僅是溶解的前奏 崩解時限只能表示溶解過程的最初階段 而溶解才是機體吸收的先決條件 溶出度檢查與體內吸收情況更密切些 一 溶出度的基本概念溶出度與溶出曲線 溶出曲線 系把在不同時間點測得的溶出量按次序依次連接起來 成為一條連續(xù)的曲線 點動成線 平面上的曲線可以看作是由具有某種規(guī)律的點組成的集合 是動點按某種規(guī)律運動而成的軌跡 溶出曲線可以看成是由具有其本身溶出特征的不同時間溶出量組成的集合 溶出曲線表示制劑的整個溶出過程 相同處方同一生產工藝的產品 其溶出曲線應該是相近的 一 溶出度的基本概念溶出度與溶出曲線 溶出度 系指活性藥物從片劑 膠囊劑或顆粒劑等制劑在規(guī)定條件下溶出的速率和程度 規(guī)定條件中的時間如果是一點 測得的溶出量就是單點溶出度 時間如果是連續(xù)的多個點 測得的溶出量按次序連起來就是溶出曲線 溶出曲線是溶出度的表達形式之一 它可以更直觀的反映溶出過程的規(guī)律 一 溶出度的基本概念溶出度的適用范圍及用途 適用范圍 水中難溶藥物的制劑 水中雖易溶 但處方與工藝造成阻溶的制劑 治療劑量與中毒劑量接近的制劑 緩釋制劑 控釋制劑 腸溶制劑 透皮貼劑等 易溶的藥物 也應考察溶出度 如果全部樣品 n 6 均在15分鐘內溶出85 以上 則可以不將溶出度列入標準 國家藥品標準中已列出溶出項 不要輕易刪除溶出度項 一 溶出度的基本概念溶出度的適用范圍及用途 用途 新制劑的研發(fā) 研究篩選處方仿制藥體外溶出曲線一致性考察處方 工藝 原輔料 設備 設施變更后的質量一致性考察控制產品質量評價產品批間均一性評價產品批內均一性評價產品質量評價不同企業(yè)產品的一致性 溶出度的實質是最大程度最大限度的模擬藥物的體內過程 通過建立體內外相關性來達到用體外釋放數據來預測體內的目的 其中 最大限度地模擬體內主要體現在以下三個方面 1 溶出介質盡可能的模擬胃腸液環(huán)境 如 藥品品質再評價中通過不同pH的溶出介質來多方位的模擬 2 攪拌速度盡可能的模擬胃腸蠕動 3 漏槽條件盡可能的模擬胃腸中藥物的吸收 一 溶出度的基本概念溶出度的實質 二 溶出度測定法在中國藥典中的發(fā)展漏槽條件 漏槽條件是指藥物所處釋放介質的濃度遠小于其飽和濃度 生理學解釋為藥物在體內被迅速吸收 制劑的體外包括釋放度等測定需要模仿體內生理條件的 滿足藥物溶解 吸收的過程 漏槽條件起到了修正作用 一般釋放介質的體積為藥物飽和溶液所需介質體積的3 7倍 漏槽條件即做溶出的最佳條件 一般情況下我們選擇溶出介質的體積為500ml 1000ml和900ml 二 溶出度測定法在中國藥典中的發(fā)展 1 方法發(fā)展1985年版籃法 槳法1995年版籃法 槳法 小杯法2 品種發(fā)展1985年版7個1990年版44個1995年版128個2000年版205個2005年版275個2010年版418個3 儀器發(fā)展 第一代 常規(guī)溶出度試驗儀 第二代 自動取樣溶出度試驗儀 第三代 光纖原位實時在線溶出度試驗儀 三 Chp2010溶出度的變化 與2005版比較 3 1擴大了籃 軸和槳的材料范圍不銹鋼 不銹鋼或其他惰性材料3 2溶出杯 高 168 8mm 185 25mm3 3籃的尺寸籃網絲徑 0 25mm 0 28 0 03mm網徑 0 44mm 0 4 0 04mm籃內徑 0 2mm 20 2 1mm通氣孔 2 0mm 2 0 0 5mm3 4籃法 先開啟轉動 再降入杯中 先降入杯中 再開啟轉動3 5槳法 先開啟轉動 再投藥 先投藥 再開啟轉動3 6取樣點 籃 槳 上部至液面中間據杯壁10mm處 不小于10mm處 四 溶出度測定法 1 中 美 英 日四國藥典收錄情況 四 溶出度測定法 2 籃法 第一法 適用范圍 適用于 膠囊 丸劑 片劑 漂浮的制劑不適用于 崩解型片崩解后顆粒下沉的片劑 或粘性易堵塞篩網的制劑裝置籃與轉軸 不銹鋼或其他惰性材料溶出杯 硬質玻璃或其他惰性材料操作時 應先降籃 再開電機 四 溶出度測定法 2 籃法 優(yōu)點 應用廣泛裝置簡單 成熟缺點 制劑在籃中的位置對測定有影響籃下流體力學死區(qū)崩解性片崩解后顆粒下沉的片劑 底部易形成 錐型堆積 可用槳法或槳法加沉降籃試驗確定逸出氣體對測定有影響粘性物質易堵塞網孔自動化比較困難 四 溶出度測定法 3 槳法 第二法 推薦方法先降槳 再投藥 后開電機適用范圍片劑 膠囊 丸劑崩解型片崩解后顆粒下沉的片劑 底部易形成 錐形堆積 可用籃法或槳法加沉降籃試驗來確定 四 溶出度測定法 3 槳法 優(yōu)點廣泛應用 適用性強易于自動化缺點流體動力學復雜 制劑在杯中的位置影響藥物溶出漂浮制劑不適用對攪拌槳和溶出杯幾何尺寸的精密度要求較高 攪拌軸方向的微小改變會引起溶出結果的明顯偏離 一般要求 介質溫37 0 5 介質體積符合各論要求 1 標準體積為900ml 必須脫氣不得有明顯晃動 轉速按各論中規(guī)定 4 標準轉速為50轉 分 軸 直徑9 4 10 1mm 中心調整 任意一點的偏離不得過2mm 晃動度 不得有明顯晃動 取樣位置 溶出杯底部為半球形的杯狀容器高160 210mm 內徑98 106mm 玻璃或塑料材料制成 漿位置25 2mm 可以采用惰性材料纏繞上浮的制劑 四 溶出度測定法 4 小杯法 縮小版槳法 第三法 適用范圍 小劑量的片劑 膠囊 丸劑一般僅供UV VIS測定如用HPLC測定 一般應用籃法或槳法用籃法或槳法以HPLC測定時 靈敏度仍達不到要求時 也可考慮小杯法 四 溶出度測定法 操作注意事項 1 轉速要求 在各品種項下規(guī)定的轉速 4 范圍內2 溫度要求 37 0 5 3 取樣時間 實際取樣時間與規(guī)定時間的差異不得過 2 取樣至濾過30秒完成4 介質的脫氣 溶解的氣體在試驗的過程中可能形成氣泡 從而影響試驗結果5 pH值 規(guī)定值的 0 56 體積 實際量取的體積與規(guī)定體積的偏差不超過 1 7 取樣量 所取體積之和應在介質的1 之內 超過總量的1 應及時相同體積的溫度為37 0 5 的介質 五 影響溶出度測定的因素 1 儀器因素1 1儀器的工作環(huán)境環(huán)境溫度 氣流 強光處理方法 置無強光照射 氣流穩(wěn)定的位置振動振動的能量使樣品溶出速率增加振動頻率50 100Hz時 影響較大當儀器振動位移為0 025mm時 溶出量增加5 10 處理方法 遠離振動源 底腳加減海綿或橡膠隔墊 五 影響溶出度測定的因素 1 儀器因素轉軸的晃動籃法 晃動在2 0 5 0mm時 水楊酸和潑尼松標準片溶出比晃動在2 0mm時增加5 槳法 晃動在1 0 2 0mm時 水楊酸和潑尼松標準片溶出比晃動在0 5mm時增加8 和5 處理方法 設計時考慮 轉軸桿越短越好轉軸桿實行雙點固定 兩個固定點距離越大越好 下固定點至桿底的距離越小越好檢測轉軸桿的垂直度轉軸桿應垂直掛放 不得橫放 防止變形 五 影響溶出度測定的因素 1 儀器因素儀器的水平度 轉桿的垂直度杯邊高1mm 溶出量增加約3 轉桿傾斜2 5 溶出量增大2 25 處理方法 用水平尺調節(jié)杯板水平 用直角尺驗證轉桿與杯板垂直度轉桿與溶出杯中心度中心偏離1mm 溶出量約增加3 偏離2mm 約增加8 處理方法 用中心盤調正轉桿與溶出杯的中心 五 影響溶出度測定的因素 1 儀器因素攪拌速度速度快 溶出快允差 4 50 2rpm 轉桿 槳葉 網籃的溶出干擾槳桿 葉 籃在介質中溶出 帶來低波長 200 230nm 處的吸收干擾處理方法 鍍鈦 316L不銹鋼 涂聚四氟乙烯膜或其他惰性膜 五 影響溶出度測定的因素 1 儀器因素籃軸盤排氣孔無法排氣 使溶出量大幅下降特別是用水作介質 表面張力大 排氣相對困難處理方法 確保籃軸盤小孔通暢 籃旋轉著進入溶出介質 清洗籃軸盤 用 10 稀硝酸煮沸或超聲10分鐘左右 再改用水或乙醇煮沸 應在水浴中 10 15分鐘左右籃干濕的影響濕的籃體會使供試品提前接觸到溶出介質 可能使溶出增加處理方法 中國藥典專門增加規(guī)定 用干燥的籃 這在連續(xù)測定多批樣品時應引起注意 五 影響溶出度測定的因素 2 介質的影響介質的pH值影響藥物的溶出度影響藥物的吸收系數影響藥物的穩(wěn)定性水的pH值不確定性潑尼松標準片 FDA10mg片 以pH為6 0 6 6和7 4的水作介質 溶出結果有2 10 的變化介質的溫度影響藥物的溶出度 溫度高 溶出快一般溫度變化1 溶出速率變化約5 規(guī)定37 0 5 五 影響溶出度測定的因素 2 介質的影響介質的體積介質體積 指20 25 室溫下的體積量筒應標定 倒入杯時應控停15秒多次取樣介質體積變化的影響多次取樣 累計取樣量超出介質體積1 時 會引起結果的系統(tǒng)性偏差處理方法 補液 取樣前介質體積不變 修正取樣體積中的藥物量 不補液 取樣前介質體積遞減 修正介質體積 取樣體積中的藥物量介質蒸發(fā)的影響緩釋 控釋制劑試驗時間長 介質蒸發(fā)引起系統(tǒng)性偏差32 37 的環(huán)境中 不加蓋3小時 900ml介質蒸發(fā)達10 25ml 造成溶出度1 3 的偏差處理方法 溶出試驗一定要加杯蓋 五 影響溶出度測定的因素 2 介質的影響脫氣程度氣泡對藥物溶出的影響復雜 因藥物品種而異 使結果重現性不好氣泡的影響影響流體力學效應影響制劑與介質的接觸面積影響篩網的通透性聚集崩解的顆粒吸附在杯壁的氣泡提供了崩解顆粒的聚集場所潑尼松標準片在脫氣的水中 溶出比未脫氣的高約30 五 影響溶出度測定的因素 3 流體力學的影響溶出杯一致性 尺寸配套 不同溶出杯 因內徑偏差 半球底深度不一 內徑面不圓 內壁不光滑等因素造成流體力學效應不同 結果RSD偏大 重現性也差處理方法 更換不良的溶出杯 換成成套的溶出杯取樣探頭 溫度探頭 光纖探頭探頭直徑超過7mm 溶出速率顯著改變探頭直徑小于1 5mm 溶出速率變化很小不檢測 不取樣時探頭取出 五 影響溶出度測定的因素 4 取樣與過濾的影響取樣點高度不同高度取樣有明顯差異處理方法 使用取樣針管定位裝置濾膜吸附濾膜選擇不當 會引起高達50 的吸附差異處理方法 進行驗證 確定所用濾膜對樣品是否有吸附 更換過濾材料 將濾膜在水中煮沸1小時以上 加大取樣量 取續(xù)濾液過濾效果超細顆粒 用0 8um濾膜過濾 可能過濾不凈 UV 處理方法 選用0 45um 0 2um的濾膜或其他濾材 HPLC 五 影響溶出度測定的因素 5 樣品的影響膠囊殼膠囊殼質量差 會引起5 30 的結果偏差處理方法 進行干擾試驗 確定空膠囊引起的吸光值作為校正值 如該值不大于標示量的25 試驗有效 如該值不大于標示量的2 可忽略不計 用膠囊殼作空白校正 囊殼交聯處理方法 囊殼交聯加1 胃蛋白酶 五 影響溶出度測定的因素 6 其他因素未排除膠囊殼與輔料的干擾空膠囊校正用專屬更好的測定方法取樣至過濾時間超過30秒鐘使溶出結果偏高 顆粒中藥物取樣后繼續(xù)溶出測定方法測定方法的準確性 重復性等也會影響溶出度數據 六 溶出儀的校準 1 校準目的減小溶出測定的變異 與不同溶出度測定儀的差異減小溶出測定中流體力學的影響確保溶出測定結果的重復性確保溶出測定方法的重現性2 校準的時機新溶出儀投入使用前搬動或重大維修后已到校準周期 每年1 2次 六 溶出儀的校準 3 校準的器具水平儀 垂直儀 數顯 靈敏度0 5 以上 測定水平度與垂直度轉速計 靈敏度0 5rpm以上 機械或光學均可 測定轉速振動儀 可進行三維方法測定 測定振動的位移 加速特性與頻率中心盤 測定轉桿在杯中的中心 中心盤用卡尺校準 六 溶出儀的校準 3 校準的器具抖晃測定儀 測定旋轉表面偏心度 非接觸式或接觸式 用卡尺校準攪拌單元高度尺 測定籃底或槳底到杯的距離 用卡尺校準pH計溫度計薄厚尺數字角度計 測定表面垂直或水平相關的角度卡尺 六 溶出儀的校準 4 參數指標 六 溶出儀的校準 5 校準方法僅適用于物理參數校準后儀器性能的核對不能僅適用標準片校準溶出儀水楊酸校正片 非崩解型對介質的pH非常敏感潑尼松標準片 崩解型存在的問題存在爭議 未被廣泛接受校準片自身的均一性 七 方法的建立與驗證 學 三規(guī) 一規(guī) 難溶藥物的制劑應當做溶出度二規(guī) 溶出條件應當參考吸收部位環(huán)境制定三規(guī) 溶出速率應當根據藥物的生物特性確定 七 方法的建立與驗證 七 方法的建立與驗證 七 方法的建立與驗證 七 方法的建立與驗證 七 方法的建立與驗證 七 方法的建立與驗證 七 方法的建立與驗證 七 方法的建立與驗證 七 方法的建立與驗證 七 方法的建立與驗證 七 方法的建立與驗證 八 結果判定 溶出度符合下列條件之一的 可判為符合規(guī)定 1 6片 袋 粒 中 每片 袋 粒 的溶出量按標示量計算 均不低于規(guī)定限度 Q 2 6片 袋 粒 中 如有1 2片 袋 粒 低于Q 但不低于Q 10 其平均溶出量不低于Q 2 6片 袋 粒 中 有1 2片 袋 粒 低于Q 其中僅有1片 袋 粒 低于Q 10 但不低于Q 20 且其平均溶出量不低于Q時 應另取6片 袋 粒 復試 初復試的12片 袋 粒 中有1 3片 袋 粒 低于Q 其中僅有1片 袋 粒 低于Q 10 但不低于Q 20 且其平均溶出量不低于Q以上結果判斷中的所示的10 20 是指相對于標識量的百分率 八 結果判定 釋放度 第一法 用于緩釋制劑 控釋制劑 符合下列條件之一的 可判為