第四節(jié)-粉針劑.ppt

2020 2 20 長(zhǎng)沙衛(wèi)生職業(yè)學(xué)院 粉針劑 2020 2 20 長(zhǎng)沙衛(wèi)生職業(yè)學(xué)院 概述 注射用冷凍干燥制品 案例分析 4 1 注射用無(wú)菌分裝制品 2 3 2020 2 20 長(zhǎng)沙衛(wèi)生職業(yè)學(xué)院 注射用無(wú)菌粉末 亦稱(chēng)粉針 是指藥物制成的供臨用前用適宜的無(wú)菌溶液配制成澄清溶液或均勻混懸液的無(wú)菌粉末或無(wú)菌的塊狀物 可用適宜的注射用溶劑配制后注射 也可用靜脈輸液配制后靜脈滴注 注射用無(wú)菌粉末在標(biāo)簽中應(yīng)標(biāo)明所用溶劑 What 1 概述 2020 2 20 長(zhǎng)沙衛(wèi)生職業(yè)學(xué)院 Application 特別是一些對(duì)濕熱十分敏感的抗生素類(lèi)藥物及酶或血漿等生物制品 如青霉素G的鉀鹽和鈉鹽 頭孢菌素類(lèi)及一些酶制劑 胰蛋白酶 輔酶A等 用一般藥劑學(xué)穩(wěn)定化技術(shù)尚難得到滿(mǎn)意的注射劑產(chǎn)品時(shí) 可制成固體形態(tài)的注射劑 在水溶液中不穩(wěn)定的藥物 2020 2 20 長(zhǎng)沙衛(wèi)生職業(yè)學(xué)院 注射用冷凍干燥制品簡(jiǎn)稱(chēng)凍干粉針 用冷凍干燥工藝制得 2 注射用無(wú)菌分裝制品用適宜方法制得的粉末無(wú)菌分裝制得 Classification 依據(jù) 藥物的性質(zhì)與生產(chǎn)工藝條件 2020 2 20 長(zhǎng)沙衛(wèi)生職業(yè)學(xué)院 粉針劑為非最終滅菌藥品 其生產(chǎn)必須采用高潔凈度控制技術(shù)工藝 注射用無(wú)菌粉末的質(zhì)量應(yīng)按照 中國(guó)藥典 2010版附錄的規(guī)定 進(jìn)行裝量差異 不溶性微粒 無(wú)菌 含量均勻度等項(xiàng)目檢查 并符合規(guī)定 Requirement 2 注射用無(wú)菌分裝制品 2020 2 20 長(zhǎng)沙衛(wèi)生職業(yè)學(xué)院 將符合注射要求的藥物粉末 在高潔凈度控制技術(shù)工藝條件下直接分裝于潔凈滅菌的西林小瓶中 密封制成粉針劑 藥物若能耐受一點(diǎn)的溫度 則可進(jìn)行補(bǔ)充滅菌 Procedure 2020 2 20 長(zhǎng)沙衛(wèi)生職業(yè)學(xué)院 容器 西林小瓶及膠塞均按規(guī)定方法處理 但均需滅菌 西林瓶可180 干熱滅菌1 5小時(shí) 膠塞洗凈后要用硅油進(jìn)行硅處理 再用125 干熱滅菌2 5小時(shí) 滅菌空瓶的存放柜應(yīng)有凈化空氣保護(hù) 存放時(shí)間不超過(guò)24小時(shí) No 1原材料準(zhǔn)備 2020 2 20 長(zhǎng)沙衛(wèi)生職業(yè)學(xué)院 藥物粉末 無(wú)菌原料可采用無(wú)菌結(jié)晶法 噴霧干燥法精制或發(fā)酵法制備而成 必要時(shí)需進(jìn)行粉碎 過(guò)篩等操作 Eg 注射用苯巴比妥鈉的制備 2020 2 20 長(zhǎng)沙衛(wèi)生職業(yè)學(xué)院 分裝必須在規(guī)定的潔凈環(huán)境中按照無(wú)菌生產(chǎn)工藝操作進(jìn)行 目前使用分裝機(jī)械有螺桿式分裝機(jī) 氣流式分裝機(jī)等 進(jìn)瓶 分裝 壓塞或封口在局部A級(jí)層流裝置下進(jìn)行 分裝后應(yīng)立即加塞 軋鋁蓋密封 No 2分裝 2020 2 20 長(zhǎng)沙衛(wèi)生職業(yè)學(xué)院 粉針劑生產(chǎn)設(shè)備聯(lián)動(dòng)工藝 2020 2 20 長(zhǎng)沙衛(wèi)生職業(yè)學(xué)院 對(duì)于能耐熱的品種 青霉素 可補(bǔ)充滅菌 以確保安全 不耐熱的品種 必須嚴(yán)格高潔凈度控制技術(shù)工藝操作 異物檢查一般在傳送帶上 用目視檢查 目前生產(chǎn)上均已實(shí)現(xiàn)機(jī)械化 印字或貼印有藥物名稱(chēng) 規(guī)格 批號(hào) 用法等的標(biāo)簽 并裝盒 No 3滅菌和異物檢查 No 4印字 貼簽與包裝 2020 2 20 長(zhǎng)沙衛(wèi)生職業(yè)學(xué)院 A 物料的流動(dòng)性是影響裝量差異的主要因素 藥粉的物理性質(zhì)如吸潮性 晶型 粒度 粉末松密度及機(jī)械設(shè)備性能等因素均能影響裝量差異 應(yīng)根據(jù)具體情況采取相應(yīng)措施 尤其應(yīng)控制分裝環(huán)境的相對(duì)濕度 實(shí)戰(zhàn)解析 無(wú)菌分裝工藝中存在的問(wèn)題 Q1 裝量差異問(wèn)題 控制相對(duì)濕度 2020 2 20 長(zhǎng)沙衛(wèi)生職業(yè)學(xué)院 按 中國(guó)藥典 2010版附錄的規(guī)定 注射用無(wú)菌粉末應(yīng)進(jìn)行不溶性微粒檢查 A 由于制備藥物粉末的工藝步驟多 以致污染機(jī)會(huì)增多 易使藥物粉末溶解后出現(xiàn)纖毛 小點(diǎn) 以致不溶性微粒檢查不合格 因此應(yīng)從原料的精制處理開(kāi)始 控制環(huán)境潔凈度 嚴(yán)格防止污染 Q2 不溶性微粒問(wèn)題 控制潔凈度 2020 2 20 長(zhǎng)沙衛(wèi)生職業(yè)學(xué)院 A 藥品無(wú)菌檢查合格 只能說(shuō)明抽查那部分產(chǎn)品是無(wú)菌的 不能代表全部產(chǎn)品完全無(wú)菌 由于產(chǎn)品系無(wú)菌生產(chǎn)工藝操作制備 稍有不慎就有可能使局部受到污染 而微生物在固體粉末中繁殖又較慢 不易為肉眼所見(jiàn) 危險(xiǎn)性更大 為了保證用藥安全 解決無(wú)菌分裝過(guò)程中的污染問(wèn)題 應(yīng)注意生產(chǎn)的各個(gè)環(huán)節(jié) 包括無(wú)菌室的潔凈環(huán)境 Q3 無(wú)菌問(wèn)題 控制潔凈度 2020 2 20 長(zhǎng)沙衛(wèi)生職業(yè)學(xué)院 A 在儲(chǔ)存過(guò)程中的吸潮變質(zhì) 對(duì)于瓶裝無(wú)菌粉末時(shí)有發(fā)生 原因是橡膠塞的透氣性所致 軋蓋密封不嚴(yán) 因此 應(yīng)對(duì)所有橡膠塞進(jìn)行密封防潮性能測(cè)定 選擇性能符合規(guī)定的橡膠塞 同時(shí)鋁蓋壓緊后于瓶口燙蠟 加強(qiáng)密封性 防止水汽透入 Q4 吸潮變質(zhì)問(wèn)題 密封 2020 2 20 長(zhǎng)沙衛(wèi)生職業(yè)學(xué)院 對(duì)熱敏感 在水溶液中不穩(wěn)定的藥物 藥物的無(wú)菌水溶液 無(wú)菌灌裝 冷凍干燥 粉針劑 封口 3 注射用冷凍干燥制品 2020 2 20 長(zhǎng)沙衛(wèi)生職業(yè)學(xué)院 在三相平衡點(diǎn)以下的條件下 升高溫度或降低壓力都可以使冰從凍結(jié)狀態(tài)不經(jīng)過(guò)液態(tài)而直接升華變成水蒸氣 冷凍干燥就是根據(jù)這個(gè)原理 將被干燥的物品先凍結(jié)到三相平衡點(diǎn)溫度以下 然后在真空條件下 緩緩加熱 使物品中的固態(tài)水分 冰 直接升華成水蒸氣 從物品中排除達(dá)到干燥 Theory 2020 2 20 長(zhǎng)沙衛(wèi)生職業(yè)學(xué)院 2020 2 20 長(zhǎng)沙衛(wèi)生職業(yè)學(xué)院 冷凍干燥機(jī) 由制冷系統(tǒng) 真空系統(tǒng) 加熱系統(tǒng) 電器儀表控制系統(tǒng)組成 真空系統(tǒng)為升華干燥倉(cāng)建立低氣壓條件 加熱系統(tǒng)向物料提供升華潛熱 制冷系統(tǒng)向冷凍倉(cāng)和干燥室提供所需的能量 主要部件 凍干箱 凝結(jié)器 冷凍機(jī)組 真空泵 加熱 冷卻裝置等 制備過(guò)程 物料經(jīng)前處理后 被送入速凍倉(cāng)凍結(jié) 再送入干燥倉(cāng)升華脫水 之后在后處理車(chē)間包裝 Equipment 2020 2 20 長(zhǎng)沙衛(wèi)生職業(yè)學(xué)院 2020 2 20 長(zhǎng)沙衛(wèi)生職業(yè)學(xué)院 Advantage 1 生物活性不變 對(duì)熱敏感的藥物可避免高溫而分解變質(zhì) 如蛋白質(zhì)和酶制劑 2 制品質(zhì)地疏松 加水后迅速溶解恢復(fù)原有特性 3 含水量低 干燥在真空中進(jìn)行 藥物不易氧化 4 藥液經(jīng)過(guò)濾 產(chǎn)品所含微粒較其他方法產(chǎn)生的少 5 劑量準(zhǔn)確 外觀色澤均勻 形態(tài)飽滿(mǎn) 2020 2 20 長(zhǎng)沙衛(wèi)生職業(yè)學(xué)院 分裝 再干燥 升華干燥 預(yù)凍 質(zhì)檢 成品 配液 濾過(guò) 原輔料 西林瓶處理 測(cè)定低共熔點(diǎn) 加塞封口 Procedure 2020 2 20 長(zhǎng)沙衛(wèi)生職業(yè)學(xué)院 1 低共熔點(diǎn) eutecticpoint 是在水溶液冷卻過(guò)程中 冰和溶質(zhì)同時(shí)析出結(jié)晶混合物 低共溶混合物 時(shí)的溫度 2 對(duì)新產(chǎn)品進(jìn)行凍干之前 應(yīng)先測(cè)出其低共熔點(diǎn) 以便控制冷凍溫度在低共熔點(diǎn)以下 以保證冷凍干燥的順利進(jìn)行 3 測(cè)定低共熔點(diǎn)的方法有電阻法和熱分析法 熱分析法通過(guò)繪制DSC冷卻曲線就可求出低共熔點(diǎn) NO 1 測(cè)定產(chǎn)品低共熔點(diǎn) 2020 2 20 長(zhǎng)沙衛(wèi)生職業(yè)學(xué)院 1 凍干前的原輔料 西林小瓶需按適宜的方法處理 然后進(jìn)行配液 無(wú)菌過(guò)濾和分裝 其制備應(yīng)在A級(jí)潔凈條件下操作 2 當(dāng)藥物劑量和體積較小時(shí) 需加適宜稀釋劑 甘露醇 乳糖 山梨醇 右旋糖酐 牛白蛋白 明膠 氯化鈉和磷酸鈉等 以增加容積 3 溶液經(jīng)無(wú)菌過(guò)濾 0 22um 后分裝在滅菌西林瓶?jī)?nèi) 容器余留空間應(yīng)較水性注射液大 一般分裝容器的液面深度為1 2cm 最深不超過(guò)容器深度的1 2 NO 2 配液 濾過(guò)和分裝 2020 2 20 長(zhǎng)沙衛(wèi)生職業(yè)學(xué)院 1 制品在干燥之前必須進(jìn)行預(yù)凍成固態(tài) 預(yù)凍是恒壓降溫過(guò)程 隨著溫度下降藥液形成固體 預(yù)凍溫度應(yīng)低于產(chǎn)品低共熔點(diǎn)10 20 以保證徹底無(wú)液體存在 如果預(yù)凍溫度不在低共熔點(diǎn)以下 未凍實(shí) 抽真空時(shí)則有少量?jī)?nèi)部液體 沸騰 而使制品表面凹凸不平 2 預(yù)凍方法包括速凍法和慢凍法 速凍法 即先把凍干箱溫度降到 45 以下 再將制品裝入箱內(nèi) 這樣急速冷凍 形成細(xì)微冰晶 制得的產(chǎn)品疏松 易溶 且對(duì)生物活性物質(zhì)破壞小 但可能出現(xiàn)凍結(jié)不實(shí) 慢凍法降溫速度慢 凍結(jié)較實(shí) 但形成的結(jié)晶較粗 NO 3 預(yù)凍 2020 2 20 長(zhǎng)沙衛(wèi)生職業(yè)學(xué)院 1 該步驟是冷凍干燥的主要過(guò)程 其目的是將物料中的冰恒溫減壓 然后在抽氣條件下 恒壓升溫 使固態(tài)水通過(guò)升華而逸出 在整個(gè)過(guò)程中不允許冰出現(xiàn)溶化 否則便是凍干失敗 2 升華干燥法分為 一次升華法和反復(fù)冷凍升華法 NO 4 升華干燥 2020 2 20 長(zhǎng)沙衛(wèi)生職業(yè)學(xué)院 一次升華法 適用于共熔點(diǎn)為 10 20 的制品 而且溶液濃度 粘度不大 裝量厚度在1 1 5cm的情況 其具體方法是 首先將冷凍體系進(jìn)行恒溫減壓 至一定真空度后關(guān)閉冷凍機(jī) 緩緩加溫 提供升華所需的能量 使制品中的水分升華而被基本除盡 然后轉(zhuǎn)入再干燥階段 2020 2 20 長(zhǎng)沙衛(wèi)生職業(yè)學(xué)院 反復(fù)冷凍升華法 此方法適用于某些熔點(diǎn)較低 或結(jié)構(gòu)比較復(fù)雜粘稠溶液如蜂蜜 蜂王漿等產(chǎn)品 這些產(chǎn)品在升華過(guò)程往往凍塊軟化 產(chǎn)生氣泡 并在制品表面形成粘稠狀的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu) 從而影響升華干燥 影響產(chǎn)品外觀 為了保證產(chǎn)品干燥順利進(jìn)行 可用反復(fù)冷凍升華法 該法的減壓和加熱升華過(guò)程與一次升華法相同 只是預(yù)凍過(guò)程須在共熔點(diǎn)與共熔點(diǎn)以下20 之間反復(fù)升降預(yù)凍 例如某制品低共熔點(diǎn)為 25 可速凍到 45 左右 然后將制品升溫 再速凍再升溫 如此反復(fù)處理后 可使制品晶體結(jié)構(gòu)改變 制品表層外殼由致密變?yōu)槭杷?有利于水分升華 此法可縮短冷凍干燥周期 處理一些難于凍干的產(chǎn)品 2020 2 20 長(zhǎng)沙衛(wèi)生職業(yè)學(xué)院 升華完成后使體系溫度提高 具體溫度根據(jù)藥品的性質(zhì)確定 如0 或25 保持一定時(shí)間使殘留的水分與水蒸氣被進(jìn)一步抽盡 NO 5 再干燥 2020 2 20 長(zhǎng)沙衛(wèi)生職業(yè)學(xué)院 冷凍干燥完畢 從冷凍機(jī)中取出分裝瓶 加塞 封口 國(guó)外有些設(shè)備已設(shè)計(jì)自動(dòng)加塞裝置 西林瓶從凍干機(jī)取出之前 能自動(dòng)壓塞 避免污染 為此還有專(zhuān)門(mén)設(shè)計(jì)的橡皮塞 在分裝液體后 橡皮塞被放置在瓶口上 因橡皮塞下部分有一些缺口 可使水分升華逸出 NO 6 加塞 封口 2020 2 20 長(zhǎng)沙衛(wèi)生職業(yè)學(xué)院 A 裝入容器液層過(guò)厚 超過(guò)1 5cm 干燥的熱量供給不足 使蒸發(fā)量減少 真空度不夠 冷凝器溫度偏高等 實(shí)戰(zhàn)解析 冷凍干燥中存在的問(wèn)題 Q1 含水量偏高的問(wèn)題 采用旋轉(zhuǎn)冷凍機(jī)及其他相應(yīng)的方法 2020 2 20 長(zhǎng)沙衛(wèi)生職業(yè)學(xué)院 A 預(yù)凍溫度過(guò)高 產(chǎn)品凍結(jié)不實(shí) 在高真空條件下 少量液體從已干燥的固體界面下噴出而形成噴瓶 升華時(shí)供熱過(guò)快 局部過(guò)熱 使部分制品熔化為液體發(fā)生噴瓶 Q2 噴瓶的問(wèn)題 必須控制預(yù)凍溫度在共熔點(diǎn)以下10 20 同時(shí)加熱升華 溫度不宜超過(guò)共熔點(diǎn) 2020 2 20 長(zhǎng)沙衛(wèi)生職業(yè)學(xué)院 A 是在凍干時(shí) 開(kāi)始形成的已干外殼結(jié)構(gòu)致密 升華的水蒸氣穿過(guò)阻力很大 水蒸氣在已干層停滯時(shí)間較長(zhǎng) 使部分藥品逐漸潮解 以致體積收縮 外形不飽滿(mǎn)或成團(tuán)粒 粘度較大的樣品更易出現(xiàn)這類(lèi)現(xiàn)象 Q3 產(chǎn)品外形不飽滿(mǎn)或萎縮的問(wèn)題 從配制處方和凍干工藝兩方面考慮 可以加入適量甘露醇 氯化鈉等填充劑 或采用反復(fù)預(yù)冷升華法 改善結(jié)晶狀態(tài)和制品的通氣性 使水蒸氣順利逸出 產(chǎn)品外觀就可得到改善 2020 2 20 長(zhǎng)沙衛(wèi)生職業(yè)學(xué)院 處方 輔酶A 主藥 56 1單位水解明膠 填充劑 5mg甘露醇 填充劑 10mg葡萄糖酸鈣 填充劑 1mg半胱氨酸 穩(wěn)定劑 0 5mg制備 原 輔料溶于注射用水 無(wú)菌過(guò)濾 分裝 0 5ml 凍干 封品 漏氣檢查 Eg 注射用輔酶A coenzymeA 4 案例分析 2020 2 20 長(zhǎng)沙衛(wèi)生職業(yè)學(xué)院 處方及工藝分析 1 本品為靜脈滴注 一次50單位 一日50 100單位 臨用前用5 葡萄糖注射液500ml溶解后滴注 肌內(nèi)注射 一次50單位 一日50 100單位 臨用前用生理鹽水2ml溶解后注射 2 輔酶A為白色或微黃色粉末 有吸濕性 易溶于水 不溶于丙酮 乙醚 乙醇 易被空氣 過(guò)氧化氫 碘 高錳酸鹽等氧化成無(wú)活性二硫化物 故在制劑中加入半胱氨酸等 用甘露醇 水解明膠等作為賦形