制劑處方及工藝(2011-05-大連)ppt.ppt

化學藥物制劑處方及工藝研究申報資料技術要求及案例分析李眉中國醫(yī)學科學院醫(yī)藥生物技術研究所 一 概述 一 創(chuàng)新性化學藥物藥學研究與技術評價的基本思路 藥物研發(fā)過程中認知與確認 PhaseIIb PhaseIII 耐受性人體藥動 藥效 有效性與安全性劑量 暴露 響應劑量調整 明確適應癥安全有效性 PhaseI PhaseIIa Pre Clinical 有效性 毒性藥動 藥效 注冊 PhaseIV 相對于競爭者的結果 治療指數 規(guī)范使用 LalondeRLetal Model baseddrugdevelopment ClinicalPharmacologyTherapeutics2007 82 21 32 發(fā)現與認知 認知與確認 高風險 想法 藥物 11 15Years 發(fā)現 探索研究 充分研究 I期 0 15 5 10 II期 III期 長周期 新藥平均研發(fā)時間升至14年 DevelopmentTime Years TOTALDRUGDEVELOPMENTTIMEFROMSYNTHESISTOAPPROVAL 高投資 5000個化合物中只有一個被批準為新的藥物 開發(fā)一個新藥的費用大大增加 被篩選的化合物 研制 臨床前研究 5 6 1 2 1 2 I期臨床試驗 II期 III期 注冊 總計 3 1 2 11 15 5 000 10 000 5 1 138 318 802 1975 1987 2000 藥物研發(fā)時間 每個處方藥的花費 百萬美元 資料來源 PhRMA年報2003 年 系統復雜 新藥研發(fā)競爭激烈 研發(fā)投入不斷增加極低的臨床前成功率 5個 5000 10000個 極低的藥品上市率 1個 5000 10000個 從研發(fā)到上市約需11 15年的時間每個藥品的平均研發(fā)費用約8億美元藥品研發(fā)所面臨的上市審查愈加嚴厲每10個上市的藥物 只有3個能夠贏利大量專利藥到期的壓力 仿制藥和創(chuàng)新藥藥學研究特點比較 創(chuàng)新藥與仿制藥藥學評價的主要關注點 仿制藥藥學研究特點分析 仿制藥研發(fā)總體假設 研制產品和已上市產品如具有相同的物質基礎 則就具有相同的臨床療效和安全性礎對于仿制藥 藥學研究是關鍵性研究制備出相同結構的化合物保證原料藥 制劑的質量與已上市產品相當 臨床研究的驗證性地位例如固體口服制劑的生物等效性研究是評價仿制成功與否的關鍵證據 彌補藥學研究的局限仿制藥的研發(fā)風險主要來自藥學研究藥學研究成功與否決定研發(fā)的成功與否 仿制藥藥學研究的特點針對上市產品質量控制的藥學研究在臨床前就應基本完成仿制藥藥學評價的特點在申報臨床時基本完成 并且是圍繞所做的研究工作是否能夠保證上市產品的質量可控進行評價 創(chuàng)新藥藥學研究特點分析 創(chuàng)新藥的研發(fā)思路 假定一個化合物針對某一適應癥 或作用靶點 是有效的 設計假設驗證方案 并通過試驗驗證 修正或推翻假設 在這個過程中觀察安全性問題 最終 評估出所研制藥物臨床應用的風險 利益比 臨床研究是創(chuàng)新藥研發(fā)的 核心 創(chuàng)新藥的開發(fā)過程中 安全性和有效性問題是淘汰候選藥物的主要原因臨床應用風險 利益比的評估需要依據臨床研究數據 藥學研究的目標最終目標是建立上市產品的質量控制體系 保證上市產品的質量穩(wěn)定性 可控性在研發(fā)過程 實現這一目標的可能性 必要性 對于創(chuàng)新藥 藥學研究是支持性研究 創(chuàng)新藥物研究特點之一 不確定性 一 化合物的性質需進行大量的探索和研究工作 藥物的化學結構決定藥理活性和成藥性 物化性質 溶解性 脂溶性 分配性 離解性 化學穩(wěn)定性 宏觀性質生化性質 代謝轉化 血漿蛋白結合 轉運蛋白結合 gp170結合 宏觀性質 微觀結構藥代性質 生物利用度 半衰期 清除率 AUC 藥物 藥物相互作用 宏觀性質毒副作用 致癌 致畸 致突變 CYP底物 抑制 誘導 hERG抑制 細胞毒活性強度微觀結構選擇性 藥物的化學結構 藥理活性 成藥性 實例1 提高血漿中穩(wěn)定性 IC50 5nMt1 2 1 IC50 4nMt1 2 69h EpothiloneB易在血漿中水解 現內酯變成內酰胺 半衰期延長 實例2 增加離解基團 水溶性 口服吸收 有效性 L 685434IC50 0 3nM細胞IC50 400nM水不溶解無口服生物利用度 IndinavirIC50 0 41nM細胞IC50 100nM可離解性基團 增溶人口服生物利用度F 60 實例3 增加助溶基團 IC50 0 004nM低溶解性體內活性很弱 IC50 0 021nM水溶解性增加體內活性增大 實例4 延長半衰期 某藥XXX為5 HT1A受體激動劑 因被CYP3A4羥化 半衰期短 引入F原子 半衰期延長 EC50 0 025 Mt1 2 4 6min EC50 0 063 Mt1 2 52 3min 目標特征 TPP 化合物特征臨床前數據時間 橋接 體外數據動物模型 I期臨床劑型 提高生物利用度優(yōu)化穩(wěn)定性 采用新的II期臨床劑型 不改變II期臨床劑型 橋接 體外數據 人體PK研究 最終劑量 TPP III期臨床劑型接近上市劑型 適宜的生物利用度確定的穩(wěn)定性 二 劑型 處方和規(guī)格 選擇劑型的考慮要點之一 產品起始目標特征 TPP 給藥途徑 給藥劑量 給藥頻率 立即 維持釋放 目標分布 選擇劑型的考慮要點之二 物理化學特征 化學穩(wěn)定性 固態(tài)和溶液中 物理穩(wěn)定性 吸水性 結晶修飾 熔點等 溶解性 分離系數 滲透性 與其他成分的兼容性 選擇劑型的考慮要點之三 生物利用度應在臨床前研究中評估藥物在人體內的特性 在人體模型中使用體內藥物吸收模型 設計一個能夠預測人體內特征的動物模型 狗 猴子 生物利用度藥代動力學 藥時曲線下面積 半衰期 最高血藥濃度 新藥的生物利用度受到下列因素的影響 溶解 吸收行為藥物的BCS分類 BCS1 高溶解度 高通透性BCS2 低溶解度 高通透性BCS3 高溶解度 低通透性BCS4 低溶解度 低通透性其他影響因素 如 食物 消化道分解 快速消除等 有限的生物利用度需要使用特殊劑型 情況C 有限的口服生物利用度 通過消化道分解 快速消除等 研究階段 臨床前研究 期臨床研究 劑型的選擇 口服劑型 研究階段 臨床前研究 期臨床研究 劑型的選擇 非胃腸道給藥劑型 化合物分子的穩(wěn)定性是決定劑型選擇策略的關鍵化學穩(wěn)定性 水解 氧化等 物理穩(wěn)定性 單個粒子大小 聚合度等 其他穩(wěn)定性因素 浸潤 吸收 容器完整性等 采取的策略使用凍干劑型使用標準包裝 通常使用玻璃瓶 研究階段 臨床前研究 期臨床研究 劑型的選擇策略 目標產品特征 物理特征和生物利用度是選擇一個新化合物研究階段劑型的主導因素研究階段劑型應確保質量可控并有較好的穩(wěn)定性在早期臨床研究中 應考慮采用生產方法簡單并保證快速供應的劑型 全面開發(fā)階段 期 期臨床研究 劑型的選擇 商業(yè)因素目標產品特征成本 投資 供應鏈時限上市劑型活性成分特性工藝選擇臨床數據溶解性原則安全 有效的劑量吸收速率劑量范圍穩(wěn)定性生物利用度固態(tài)特性藥代動力學特征與其它成分的相容性質量質量標準法規(guī)要求穩(wěn)定性工藝穩(wěn)定 全面開發(fā)階段 期 期臨床研究 劑型的選擇策略 臨床數據 質量和目標產品特性對上市劑型的選擇起主要作用確保研究階段劑型與全面開發(fā)階段劑型具有同等療效處方和工藝的選擇應保證生產工藝的穩(wěn)定并保證藥品質量的穩(wěn)定 例1 某1類創(chuàng)新藥 原料藥 二氨基丙酸衍生物理化性質 在水中極微溶解劑型 普通的凍干粉針劑處方及工藝 一般完成臨床前藥理毒理學研究后 發(fā)現 1 藥效起效劑量較高 為25mg 2 安全窗過窄 比格犬最低有效劑量為9mg 安全劑量為15mg 僅為1 67倍 3 具有神經毒性 后對制劑的制備工藝作了優(yōu)化和調整 對制劑工藝進行改進 采用微粉化技術 經粒度檢測 粉體粒徑達到50納米以下 在溶解性及生物體吸收均有較大改觀 從低劑量開始 對該產品藥效學重新進行研究 經多種動物模型試驗 發(fā)現該品種起效劑量僅為0 5mg 因藥物起效劑量縮減為原來的1 50 安全系數也大大提高 例2 XXXX片劑 處方1藥物粉末40mgI期處方2膠囊劑1 5 10mgI期處方3片劑1 5 10mgII期處方4片劑5mgIII期 三 質量研究由于所開發(fā)化合物的性質 劑型的不確定 帶來質量研究的不確定性 根據化合物的結構 制備工藝的選擇 對相關的雜質要進行定性和定量研究 測定的方法要進行探索 確定和驗證 雜質的限度需要根據藥理毒理或臨床的研究結果并結合制備工藝放大的研究結果綜合考慮才能確定 四 穩(wěn)定性面對一個全新的藥物其穩(wěn)定性如何 光 溫度和濕度對其的影響程度如何均未知 需要進行深入的研究 逐漸認識和了解 根據藥物和劑型的特點選擇合適的包裝材料 確定藥品的包裝 制訂產品的有效期 需考慮到不同上市國家和地區(qū)的氣候條件 可能需要進行多氣候帶的穩(wěn)定性研究 創(chuàng)新藥物研究特點之二 階段性 根據藥物開發(fā)進程 分階段推進 進入不同的研究階段 對研制樣品安全性 有效性和質量可控性研究的要求是不同的也就是說 相應階段的臨床試驗需要相應的質量控制研究和安全性方面數據的支持 1 研究階段 臨床前研究 期臨床研究 這個階段屬于藥物研發(fā)的初期 也是淘汰率最高的階段 一般來說這個階段的淘汰率在85 以上 藥學研究特點 原料藥用量大 供動物試驗 制劑的劑型未定且用量小 研究以快為主 原料藥制備工藝研究制備工藝應有依據 可對工藝中產生的雜質 反應副產物 有機溶劑 重金屬等 進行有效地控制 重要的起始原料和中間體質量要有保證 合成工藝 結構和構型 含量和雜質等 需制備充足的原料藥和制劑 以供藥理毒理和 期臨床的研究 采用適宜的方法進行結構測試 分析和解析 可推斷或驗證目標化合物的結構 包括構型 如為多組分藥物 則應固定各組分的組成及比例 制劑處方與工藝研究此階段一般可采用一些工藝簡單 影響因素少的劑型 如人體藥代動力學試驗結果顯示藥物的吸收 代謝等不能滿足目標適應癥的臨床需要 則應對化合物的結構進行改造 或者改變劑型或工藝等 處方應結合劑型的一般要求 進行適當的篩選 尤其是新的活性成分或新輔料使用的情況下 應進行主輔料相容性試驗 制備工藝應綜合考慮劑型的一般制備工藝及主藥的性質 晶型 在不同酸度 溫度和濕度條件下的穩(wěn)定性等 得到質量穩(wěn)定 且符合劑型質量要求的樣品 為保證臨床受試者的安全與臨床樣品的質量 按照法規(guī)的要求 臨床研究用樣品應在符合GMP要求的車間生產 質量控制在此階段的質量研究一般可采用 通用 的方法 按照藥典對原料藥和制劑的一般要求 進行相關的研究 以保證化合物的質量的可控 重點關注影響樣品安全性的項目 雜質 溶劑殘留 溶液的顏色 無菌 無菌工藝和無菌檢查 熱原或細菌內毒素 新輔料 藥物傳輸系統 劑型特點 裝置的特點 潛在的快速或過度釋放 粒度分布等 等安全性檢查項目采用的方法應可行 包括方法的選擇和驗證其他項目的方法可以在臨床試驗期間不斷完善 穩(wěn)定性需設計各種條件的強制降解 了解原料藥的降解途徑與降解產物 為原料藥的包裝與貯存條件的確定 制劑劑型與工藝的確定等提供參考 由于化合物的處方工藝會發(fā)生變化 因此僅需提供初步的穩(wěn)定性研究的方案和數據 2 全面開發(fā)階段 期臨床研究 期臨床研究 這個階段屬于藥物的全面開發(fā)階段 通過對化合物的毒性和療效的全面研究 對擬開發(fā)化合物的開發(fā)價值有了充分的認識 在此階段的研究中 對于CMC來說需要對藥物的劑型 處方 規(guī)格進行適宜的變更 以達到降低毒性 提高療效的目的 如處方 工藝或所用的原輔料發(fā)生了變化應進行相關的橋接試驗 原料藥制備工藝進行工藝放大研究和工藝驗證研究 包括 設備的選擇和評估 原材料和試劑的規(guī)格對產品質量的影響 工藝條件和工藝參數 以及工藝參數的可接受范圍 工藝步驟的評估 確認可能影響產品質量的工藝步驟及可接受的操作范圍 進行工藝放大的質量風險分析 盡量降低放大過程的風險 固定完善制備工藝 制劑處方與工藝研究該階段 基本確定了藥物的劑型和規(guī)格 故需要對藥物的處方和制備工藝進行的詳細研究和篩選 并進行工藝放大研究和工藝驗證研究 包括 設備的選擇和評估 原料藥的質量和輔料的規(guī)格對產品質量的影響 工藝條件和工藝參數 以及工藝參數的可接受范圍 工藝步驟的評估 確認可能影響產品質量的工藝步驟及可接受的操作范圍 進行工藝放大的質量風險分析 盡量降低放大過程的風險 固定完善制備工藝臨床研究用樣品應在符合GMP要求的車間生產 質量控制因藥物的處方工藝基本確定 故需進行全面的質量研究工作 如 對有關物質檢查 含量測定等需要進行詳細的方法學研究 以考察方法的可行性 重點針對工藝放大樣品進行質量研究 積累工藝放大后樣品質量變化的數據 并通過工藝放大樣品的研究 進一步驗證方法的可行性 根據不同規(guī)模樣品的數據積累 毒性研究和穩(wěn)定性試驗結果 確定影響產品安全性項目的限度 制訂并不斷修訂完善質量標準 以有效地控制產品的質量 穩(wěn)定性三批擬上市包裝中試或中試以上規(guī)模樣品進行加速試驗和長期留樣試驗 制定合理的穩(wěn)定性研究方案加速試驗6個月 長期留樣試驗至少6個月 以保證臨床試驗期間樣品的質量符合要求在臨床試驗期間 繼續(xù)進行長期留樣試驗 確定藥品的包裝 貯藏條件和有效期 3 上市申請階段經過臨床前研究和臨床研究 對藥物的價值有了充分的認識 可根據相關的法規(guī)和技術要求 根據前期的研究結果準備申報資料 上報審批 重點關注 上市藥品質量控制體系的研究和建立生產控制體系 GMP 生產工藝和生產設備原材料的來源和質量控制關鍵中間體的質量控制質量標準檢測項目選擇的依據分析方法及其驗證研究限度的設定穩(wěn)定性研究 關注 變更的支持性研究原料藥制備工藝的變更 質量對比研究 例如雜質的變化 等制劑處方工藝的變更 質量對比研究 分析方法的再驗證 穩(wěn)定性研究 生物等效性研究等 劑型的變更 生物等效性研究等質控方法的變更 對比研究 方法學的研究與驗證等鹽基 粒度 晶型的變更 生物等效性研究等 小結 創(chuàng)新藥物的藥學研究要能夠支持相應階段的安全性 有效性的評價 保證上市藥品的質量可控 在臨床研究階段 保證受試者的安全是藥學評價的關注焦點 變更研究要能保證研究信息的合理 關聯 在申請上市階段 藥品質量控制體系是藥學評價的核心 二 制劑的概念 藥物應用于臨床必須設計處方 加工生產成為適宜于治療或預防應用的形式 稱之為藥物制劑 藥劑學的概念研究藥物制劑的基本理論 處方設計 制備工藝和合理應用的綜合性技術科學 研發(fā)中的地位 藥品質量控制的基礎安全有效質量可控的基礎處方工藝研究與其他質量控制研究的關系處方工藝研究質量研究穩(wěn)定性研究 藥品質量控制理念的變化 檢驗控制質量生產控制質量設計控制質量QualitybyDesign QbD 藥品質量是通過檢驗來控制的 藥品質量是通過生產過程控制來實現的 藥品質量是通過良好的設計而生產出來的 三 相關法規(guī) 藥品注冊管理辦法 局令第28號 正文 生產現場檢查附件2 制劑處方及工藝研究資料 應包括起始物料 處方篩選 生產工藝及驗證資料 SFDA發(fā)布的指導原則 化學藥物制劑研究基本技術指導原則已有國家標準化學藥品研究技術指導原則 化學藥品技術標準多組分生化藥技術標準化學藥品研究資料及圖譜真實性問題判定標準化學藥品注射劑基本技術要求 試行 多組分生化藥注射劑基本技術要求 試行 國外技術指導原則的翻譯和轉化 與原料及制備工藝相關8項制劑注冊申請對所附原料藥生產工藝資料的要求原料藥 藥用輔料及包材申報資料的內容及格式要求 DMF 仿制藥晶型研究的技術指導原則工藝驗證的一般原則和方法無菌工藝驗證資料的申報要求藥用輔料的非臨床安全性評價技術指導原則 與制劑相關3項口服固體制劑溶出度試驗技術指導原則口服緩釋制劑體內外相關性研究技術指導原則改變制劑處方和變更藥物給藥途徑的非臨床安全性評價技術指導原則 臨床藥理學方面的指導原則15項臨床研究進程中相關的指導原則20項不同治療領域的指導原則44項審評質量管理規(guī)范2項管理程序3項 中國藥品注冊通用技術文件 2010年5月5日發(fā)布了 關于對CTD格式申報資料征求意見的函 食藥監(jiān)注函 2010 86號 2010年9月30日正式發(fā)布 化學藥品CTD格式申報資料撰寫要求 國食藥監(jiān)注 2010 387號 有關事項的通知 一 藥品注冊管理辦法 附件2化學藥品注冊分類3 4 5和6的生產注冊申請的藥學部分申報資料 可參照印發(fā)的CTD格式整理提交 同時提交電子版 申請臨床試驗階段的藥學資料 暫不按CTD格式提交資料 二 藥品注冊管理辦法 附件2化學藥品注冊分類1和2的臨床試驗申請和生產注冊申請的藥學資料 暫不按CTD格式提交資料 三 為鼓勵CTD格式提交申報資料 并穩(wěn)步推進該項工作 目前擬采取以下方式 一 按 藥品注冊管理辦法 附件2申報資料要求提交的生產注冊申請申報資料仍予接收 二 技術審評部門將對提交CTD格式申報資料的注冊申請單獨按序進行審評 化學藥品CTD格式申報資料撰寫要求 CTD格式申報主要研究信息匯總表 原料藥 CTD格式申報主要研究信息匯總表 制劑 CTD格式申報資料撰寫要求 原料藥 CTD格式申報資料撰寫要求 制劑 CTD申報資料的特點 整體內容一致 但資料組織的邏輯順序不同 以仿制制劑為例 兩者申報資料中均涵蓋制劑處方及工藝的研究 質量研究 質量標準 檢驗報告 原輔料來源及質量標準 穩(wěn)定性研究等內容 但我國家現行申報資料撰寫思路為首先提供研究過程 然后提供研究的結果 CTD文件要求先提供研究結果 再逐層提供研究過程來支持該結果 從評價的角度考慮 后者更符合評價邏輯 整體內容一致 但體現的研究思路不同 我國現行申報資料要求是以研究事項進行劃分 比如藥學研究資料主要包括 處方工藝 結構確證 質量研究和質量標準 穩(wěn)定性研究等內容 CTD文件是將質量控制的研究理念貫穿于整個資料的撰寫當中 比如對于原料藥的申報 首先要描述物料控制 關鍵步驟和中間體的控制 過程控制 其次結合工藝分析雜質行為 最后提供原料藥的質量控制標準 兩者相比 后者更能體現圍繞質量控制開展研究的核心思路 也更吻合質量源于設計的理念 CTD文件更好地發(fā)揮指導原則的作用 可以推進指導原則的實施力度 在SFDA注冊司的指導下 藥品審評中心于2003年7月啟動了藥物研究技術指導原則的起草與修訂工作 但這些指導原則所產生的效益尚有很大的差距 特別是業(yè)界的關注 參與和應用顯得明顯不足 CTD申報文件中各項下均列明具體內容要求參見相關指導原則 這就以申報模版的形式固化了指導原則在藥品研究開發(fā)中的應用 有助于改善目前我們國家指導原則執(zhí)行不力的局面 各資料的基本要求 綜述資料應系統全面 重點突出 綜述所作的研究工作 證明藥品的質量確實是穩(wěn)定 可控的申報資料為綜述資料提供充足的文獻與試驗依據 包括具體的文獻復印件及其譯文 試驗的實施過程及數據 圖表與照片等 注意掌握 關鍵點 綜述中關鍵點 1 原料藥制備工藝 研發(fā)過程 工藝變化情況及批次匯總表結構確證 雜質的定性研究與溯源質控 分析方法的驗證與對照品的標定穩(wěn)定性 樣品情況 結果的表述 綜述中關鍵點 2 制劑處方工藝 研發(fā)過程 變化情況及批次匯總表 代表性批次 質量控制 放行標準 有關物質方法學驗證應針對已知雜質 列明產品中可能含有的雜質 對照品的標定穩(wěn)定性 上市后的承諾和方案 使用中產品穩(wěn)定性 相容性試驗 申報資料的關鍵點 1 原料藥制備工藝 物料與中間體質控方法的必要驗證 關鍵起始原料的制備工藝 工藝驗證的分類要求結構確證 雜質的結構確證與溯源包材 檢驗報告 選擇依據 相容性研究 申報資料的關鍵點 2 制劑處方工藝研究 與對照藥品對比研究結果 包括f2相似因子的比較 批分析匯總表 包材的相容性研究生產工藝 詳略要求 主要設備的技術參數 大生產規(guī)模的要求 10倍量 工藝驗證的要求與內容穩(wěn)定性 中試以上規(guī)模的樣品 使用中的穩(wěn)定性 上市后的穩(wěn)定性承諾與方案 關于按CTD格式開展技術審評的幾點說明 2011年4月12日 目前中心已正式啟動了化學藥品CTD格式 藥學部分 申報和審評的試點工作 一 鼓勵注冊申請人按照CTD格式提交申報資料 中心將根據國家局通知的要求單獨按序進行審評 并向其申請人公開技術審評報告 二 對于采用 藥品注冊管理辦法 附件2格式的仿制藥申請 包括已受理和未受理的注冊申請 建議申請人按照本通知附件的要求撰寫藥學研究主要信息匯總表并電子提交 該信息匯總表中的各項內容和數據應與申報資料保持一致 對于已受理的仿制藥 如未采用CTD格式撰寫申報資料 注冊申請人也可以自行要求撤回 按照CTD格式撰寫申報資料后重新申報 三 試點階段審評任務的管理序列為 仿制藥申請將分為三個審評序列 1 CTD格式申報資料 CTD格式主要研究信息匯總表 含電子版 2 藥品注冊管理辦法 附件2格式申報資料 藥學研究主要信息匯總表電子版 3 藥品注冊管理辦法 附件2格式申報資料 其他注冊分類的化學藥品申報生產申請將分為兩個審評序列 1 CTD格式申報資料 CTD格式主要研究信息匯總表 含電子版 2 藥品注冊管理辦法 附件2格式申報資料 四 申報資料無論采用CTD格式還是采用 藥品注冊管理辦法 附件2格式 技術要求是一致的 申請人如選用 藥品注冊管理辦法 附件2格式提交申報資料 亦請注意參照CTD格式的相關要求提供必要的研究信息和數據 五 中心將開通網上通道以方便申請人提交研究信息匯總表的電子版 提交方式和途徑與質量標準等的電子提交相同 同時 中心對按照CTD格式提交申報資料的注冊申請進行標記 二 制劑處方研究的技術要求和評價要點 藥物制劑設計是新藥研究和開發(fā)的起點 是決定藥品的安全性 有效性 可控性 穩(wěn)定性和順應性的重要環(huán)節(jié) 重點關注 1 劑型的選擇要有依據2 輔料的篩選要優(yōu)化3 處方的研究考察要全面 1 劑型的選擇要有依據 主要考慮因素 1 藥物的理化性質 穩(wěn)定性和生物學性質 2 臨床治療的需要 3 臨床用藥的安全性 順應性 4 工業(yè)化生產的可行性 化學藥品技術標準 規(guī)定 制劑劑型的選擇應符合 化學藥物制劑研究基本技術指導原則 的基本要求選擇劑型時應綜合考慮 藥物的理化性質 穩(wěn)定性和生物學特性 臨床治療的需要 臨床用藥的順應性 注射劑的劑型選擇還應符合 化學藥品注射劑基本技術標準 的規(guī)定 要根據藥物的特性綜合權衡大容量注射液 小容量注射液和粉針劑 無菌保證水平 雜質的控制水平 工藝的可行性 臨床使用的方便性等 基于以上基本原則 經專家審評會議討論確認存在以下情況的注冊申請將不予批準 1 對于注冊分類5 所改劑型的質量 穩(wěn)定性 安全性 有效性較原劑型降低的 所改劑型不符合臨床需要的 2 對于注冊分類6 所仿品種在質量可控性 安全性 有效性方面存在較大缺陷的 所仿品種已不符合臨床需要的 3 注射劑中大容量注射劑 小容量注射劑和粉針劑之間的互改 如所改劑型的無菌保證水平低于原劑型 而藥品質量 穩(wěn)定性或安全性沒有明顯提高的 藥物的理化性質 穩(wěn)定性和生物學性質 藥物的理化性質 穩(wěn)定性 對光 濕 熱的穩(wěn)定性 固 液狀態(tài)下的穩(wěn)定性和配伍穩(wěn)定性 生物學特性 吸收 分布 代謝 消除等 可以為劑型的選擇提供指導 在有些情況下甚至可能限定劑型的選擇 對于易溶于水的藥物 可以制成各種固體或液體劑型 適合于各種給藥途徑 目前認為不合理的改劑型 溶解性較好的藥物 制成分散片 溶解性較好的藥物 制成混懸劑或干混懸劑 溶解性較好的藥物制成軟膠囊 溶解度 對于難溶性藥物 不易制成溶液劑 更不適合制成注射給藥劑型 但給與一定條件時 也可制成溶液劑 包括注射劑 但必須注意藥物的重新析出 防止由此帶來的不良反應 目前認為不合理的改劑型 難溶性藥物制成泡騰片 泡騰顆粒 難溶性藥物制成粉針 實例1 水溶性藥物分散片或軟膠囊 如 加替沙星及甲磺酸加替沙星 本品水溶性好 制成分散片加水后在水中呈分散狀態(tài)的是片劑輔料而不是藥物 因此并不是實際意義上的分散片 制成軟膠囊形成油性混懸液導致產品的體內吸收狀況改變 如 復方甘草酸苷分散片本品是由甘草酸單銨鹽 甘氨酸 蛋氨酸組成的復方制劑甘氨酸 蛋氨酸均為水溶性藥物 甘草酸單銨鹽也可溶于熱水制成分散片不合理 建議不批準 實例2 為將難溶性藥物制成粉針劑而增加臨床使用方法復雜性的作法 如 氟康唑 替硝唑 粉針劑為使之溶解 利用其在酸中溶解的性質 在處方中加入大量鹽酸 再冷凍干燥制成粉針 為保證溶解稀釋后藥液的pH值在人體耐受范圍內 臨床使用時加入一定量的5 碳酸氫鈉注射液以調節(jié)pH值 這一過程必然造成臨床使用的復雜性 還可能會導致臨床使用的安全性隱患 不僅增加了染菌機會 同時也會直接影響藥品的質量和穩(wěn)定性 如 輔酶Q10 粉針劑因輔酶Q10在水中的溶解性差 需要在處方中添加表面活性劑助溶 聚山梨酯80加入后 輔酶Q10被聚山梨酯80分子的疏水基團包裹 以水包 油 的形式形成微團溶解于水中 形成乳濁液 臨床使用時需采用特殊的加熱方式 才能使產品復溶后得到澄明的液體 對胃腸中酸堿環(huán)境不穩(wěn)定首過性代謝問題化學穩(wěn)定性物理穩(wěn)定性 如乳劑 混懸劑生物穩(wěn)定性配伍問題 復方 輔料 穩(wěn)定性 目前認為不合理的改劑型 不穩(wěn)定的藥物制成水針 輸液 不穩(wěn)定的藥物制成口服溶液劑 實例1 穿琥寧由粉針劑大輸液 穿琥寧在水溶液中不穩(wěn)定 易變色降解 如制備為大輸液 加大了處方設計的難度 需在處方中增加大量抗氧劑 穩(wěn)定劑等 增大了生產中的控制難度 如需保持充氮 最終產品的穩(wěn)定性較差 導致貯存條件比較苛刻 有效期較短 難以解決終端滅菌的問題 實例2 鹽酸多巴胺葡萄糖注射液分子中的氨基與葡萄糖的醛基 在高溫條件下發(fā)生縮合反應 大輸液的高溫滅菌可加速縮合反應 生產過程中為降低有關物質的含量 采取降低滅菌條件則可能帶來安全性隱患 實例3 阿法骨化醇口服溶液劑 阿法骨化醇是穩(wěn)定性差的藥物 劑型通常設計為軟膠囊 本品設計為口服溶液穩(wěn)定性是否符合要求 必須提供翔實的穩(wěn)定性試驗數據 而現有關物質檢查方法無法證明本品的穩(wěn)定性 建議不批準 生物學特性 細胞膜 肝 腎 生物轉化 排泄 吸收 分布 代謝物 游離型藥物 結合型 血液 藥效 藥物 各種給藥途徑 藥物體內過程示意圖 藥物生物學性質 吸收的速度和程度藥物的治療窗消除速度GI中不穩(wěn)定性體內分布情況等毒性或刺激性等 吸收部位對于有特定部位吸收的藥品 在劑型的選擇中如果改變了藥物的吸收部位 則需要特別關注 如對于主要吸收部位在十二指腸的藥物 如果開發(fā)為腸溶片或緩釋制劑 則可能發(fā)揮不了應有的療效 實例 大環(huán)內酯類抗生素腸溶制劑 早期開發(fā)麥迪霉素制劑時 基于14元環(huán)大環(huán)內酯類藥物對胃液不穩(wěn)定的認識基礎上 國內企業(yè)擬開發(fā)為腸溶性制劑 麥迪霉素在pH 6 5時吸收較差 而腸液為偏堿性環(huán)境 不利于麥迪霉素的吸收 臨床上大部分受試者測不到血藥濃度 即使個別受試者測到也很低 一般只有胃溶性制劑的十分之一 故我國衛(wèi)生部曾于1993年頒布 關于停止使用進口原料藥生產麥迪霉素腸溶片的通知 立題合理性評價的考慮 考慮之一 藥物的理化性質若藥物對酸不穩(wěn)定 在人體正常胃液pH條件下可能快速降解或生成無效代謝產物 而在偏堿性環(huán)境中較為穩(wěn)定 考慮之二 藥物的吸收窗如藥物易于在十二指腸或小腸等特定部位吸收 且胃部酸性環(huán)境不利于藥物的吸收時 也可考慮將其開發(fā)為腸溶制劑 從而最大程度地發(fā)揮其臨床療效 考慮之三 臨床治療學需要多數大環(huán)內酯類藥物對胃部有較強的刺激性 易導致明顯的胃部不適 開發(fā)腸溶制劑可減少胃部不良反應的發(fā)生 具有一定的臨床治療學需求 但應注意 在此種情況下 應保證療效不應有所降低 考慮之四 腸溶劑型所致藥物PK PD行為的改變情況多數大環(huán)內酯類藥物屬于時間依賴型抗菌藥物 在組織和細胞內濃度常較血藥濃度高 腸溶制劑由于其藥物釋放行為 吸收窗等的改變 可能導致其在組織分布等方面不同于普通制劑 一定程度上降低了吸收 局部用藥局部起效常用的透皮吸收促進劑可主要分為有機醇類 酯類 月桂氮卓酮 表面活性劑 角質保濕劑 萜烯類等 如果在治療皮膚感染的制劑中加入透皮吸收劑 可能導致藥物進入體循環(huán) 造成不必要的不良反應 實例 如體癬 皰疹等皮膚病 其發(fā)病部位在皮膚淺表層 藥物不需進入體內大循環(huán) 在處方中不宜加入透皮滲透促進劑 以避免由于主藥的吸收增加 而引發(fā)臨床使用上的安全性隱患 改變藥物的體內行為 吸收 分布 代謝等 靜脈注射某些特殊制劑 如脂質體 納米粒 由于單核巨噬系統對上述微粒體的吞噬 改變了藥物的體內行為 實例 鹽酸多柔比星注射用粉針及長循環(huán)脂質體藥代參數的比較 2 臨床治療的需要 結合臨床治療需求選擇劑型 全身起效 局部起效急癥 重癥速效 長效 口崩 緩釋 控釋 治療 預防 硝酸甘油 舌下 透皮 口服 長期用藥 短期用藥 一次性用藥 特殊情況 吞咽難 不配合 難以到達特殊病種 治療腫瘤時對安全性要求可能適當降低 例如 用于出血 休克 中毒等急救治療的藥物 需要快速起效 通常選擇注射劑 如口服藥物已可滿足臨床需求 除特殊需要外 不宜再開發(fā)注射制劑 如肌肉注射能夠滿足臨床需要 盡量不選擇靜脈給藥 實例1 鹽酸維拉帕米小針大輸液 鹽酸維拉帕米 5mg 2ml 適應癥 陣發(fā)性室上性心動過速的快速轉復 心房撲動或心房顫動患者快速心室率的暫時控制臨床上對以上適應癥 心血管急癥治療 均采用靜脈推注給藥 并需進行監(jiān)測因此 采用靜脈滴注給藥的依據不足 實例2 苯海拉明 布洛芬緩釋膠囊 制備工藝 布洛芬制成緩釋小丸 鹽酸苯海拉明制成普通小丸 適應癥 因關節(jié)痛 肌肉痛 偏頭痛 頭痛 牙痛 痛經 神經痛而影響睡眠者 FDA2005年12月12日批準惠氏的AdvilPM 布洛芬200mg 鹽酸苯海拉明25mg 上市 適應癥 緩解偶爾伴有失眠的各種疼痛 幫助入睡并延長睡眠 AdvilPM的兩個活性成分均為速釋 該申報品種的適應癥為用于因疼痛影響睡眠者 對于各種疼痛影響睡眠的患者應快速止痛和入睡 而本品的布洛芬全部為緩釋成分 苯海拉明為速釋成分 止痛比普通制劑慢 此劑型對于疼痛伴有入睡困難的患者不合適 實例3 鹽酸大觀霉素陰道泡騰片 適應癥 淋病淋病為一上行性感染 往往可導致宮頸 宮腔 盆腔等深部組織的感染 泡騰片只能作用于陰道局部 不可能達到有效的治療效果 淋病的治療原則 粉針劑單劑量單次給藥 每次4g肌注 每日一次 即可造成較高的血藥濃度 將細菌一次殺死 而泡騰片每次1片 400mg 每日五次 也不可能達到肌注給藥的血藥濃度 且小劑量多次給藥也會增加耐藥的可能性 抗生素 局部用藥制劑的原則 1 選擇局部用藥的抗生素應有針對性 不主張選擇新開發(fā)的 尚在一線使用的全身用抗生素 可選擇已不是臨床上主要使用的全身用抗生素 或粘膜不易吸收 局部應用療效確切 毒性低的抗生素 2 要根據藥物的藥代動力學 藥效學參數 吸收 分布特性選擇合適的用藥濃度和用藥劑量 3 要針對病原菌選擇有效的抗生素 不能預防性局部使用抗生素 3 臨床用藥的安全性與順應性 藥品做為一種特殊的商品 其使用的安全性是劑型選擇中需要關注的問題 用藥的順應性 一般特殊味覺的藥長期用藥體積不宜太大 或數量太多長期用藥每日次數不宜太多長期用藥不宜注射長期用藥不宜特殊途徑 如 栓劑不包衣以白色為好藥物的外觀性價比 實例1 利巴韋林口腔崩解片 06年 國家藥品食品監(jiān)督管理局藥品不良反應監(jiān)測中心發(fā)出通報 提醒特殊人群慎用利巴韋林 哪些人要慎用利巴韋林 育齡期婦女 嚴重貧血患者 胰腺炎患者 心臟病患者 肝腎功能不全的患者 老年人利巴韋林產生哪些不良反應 胎兒異常 腫瘤 溶血性貧血 世界衛(wèi)生組織 WHO 藥品不良反應數據庫中 有關利巴韋林的不良反應報告共8600余例 涉及不良反應26000余例次 不良反應表現為胎兒異常的有126例次 明確為畸形的有45例次 涉及多個系統的畸形 不良反應表現為腫瘤的有81例次 不良反應表現為溶血性貧血的有123例次 1988年至2006年5月 國家藥品不良反應監(jiān)測中心病例報告數據庫中 有關利巴韋林的病例報告共1315例 主要表現為皮疹等皮膚損害 惡心 嘔吐等胃腸道反應 過敏性反應等 其中不良反應表現為溶血性貧血的有11例 未收到致畸 致癌的相關病例報告 2004年11月14日 藥審中心組織召開了 利巴韋林專題討論會 會議回顧 分析了利巴韋林在國內不同臨床專業(yè)使用的歷史和現實情況 會議對利巴韋林的安全性問題進行了深入的探討 會議研究并討論了對利巴韋林產品的處理建議 建議 利巴韋林制劑 限用于危及生命 無可供選擇的治療或者可以選擇的治療無效的疾病 如呼吸道合胞病毒所致的嚴重支氣管炎 肺炎 鑒于利巴韋林制劑的安全性特點 在評價目前申報的各種利巴韋林新劑型時在權衡利弊的同時 還應重點關注利巴韋林的安全性問題 不主張申請人開發(fā)無依據的新劑型 實例2 羅格列酮依替膦酸羅格列酮膠囊 FDA近年來 陸續(xù)發(fā)布雙磷酸鹽類制劑的用藥警示信息 2005年FDA曾報告過阿侖膦酸鈉 利塞膦酸鈉引起的骨 關節(jié) 肌肉疼痛不良反應事例 2008年1月7日 FDA再次發(fā)布雙磷酸鹽類藥物的嚴重肌肉骨骼疼痛潛在風險警示信息 2008年12月11日 FDA又發(fā)布有關使用口服磷酸鹽制劑清理腸道導致急性磷酸鹽腎病的警告 2011年4月15日中國食品藥品監(jiān)督管理局在網站發(fā)布通告 提醒廣大醫(yī)務人員 公眾和藥品生產企業(yè)關注雙磷酸鹽藥物安全性問題 警惕相關風險 截至2011年2月底 國家藥品不良反應監(jiān)測中心共收到雙磷酸鹽藥物相關不良反應報告1072例 主要不良反應包括發(fā)熱 嘔吐 皮疹 腹瀉 頭暈 腹痛 肌肉骨骼痛等 其中骨骼肌肉損害191例次 食道損害53例次 腎功能損害20例次 下頜骨損害病例 例次 2005年因申報藥品所含鹽類酸根不合理所致的退審品種 實例3 碘化鉀片治療女性經前期乳腺增生引起的疼痛 碘制劑國內外廣泛上市 主要用于甲狀腺相關治療 從流行病學角度考慮 當嚴重缺碘人群增加碘攝入量時 即使攝入總量為正常需要量 也有可能發(fā)生甲狀腺機能亢進 1996年世界衛(wèi)生組織 WHO 的建議 成人每日飲食碘需要量為150 g 孕婦和乳母為200 g 有單位擬增加新適應癥 用于乳腺增生引起的疼痛 碘化鉀片 規(guī)格為10mg 1mg 1ml 以碘化鉀計 用法用量擬為 每日給藥量為30mg 折算每日攝碘量為22 95mg 為正常人碘補充量的153倍 本品在此劑量條件下有致碘甲亢風險 此后 申報單位完成的臨床試驗也證實 該劑量條件下發(fā)生了碘源性甲亢 并停止了藥物開發(fā) 實例4 解熱鎮(zhèn)痛藥及抗生素口腔崩解片 解熱鎮(zhèn)痛藥及抗生素等類藥物 劑量較大 且味苦 工藝 濕法制粒 外加 內加大量高效崩解劑 加大片重 為掩蓋苦味 加入大量矯味劑 加大片重 增加生產的難度和成本 研制單位將普通片一個劑量的藥物分成4 8片服用 在口腔有限的唾液量情況下 增加了患者用藥的不方便性 4 工業(yè)化生產的可行性 重點 化學藥品注射劑滅菌工藝的問題 滅菌安全相關的藥害事件 美國 1971年3月 7個州8家醫(yī)院發(fā)生了405起敗血癥 中國 2006年8月 欣弗 事件 涉及十幾個省 160多起嚴重不良反應 8人死亡 引發(fā)藥害事件的產品均通過了無菌檢查 注射劑具體劑型選擇原則無菌保證水平雜質的控制水平工業(yè)生產的可行性臨床使用的方便性選擇最優(yōu)劑型 無菌保證水平的具體考慮 1 首先要考慮被選劑型可采用的滅菌工藝的無菌保證水平的高低 原則上首選劑型應能采用終端滅菌工藝 F0 8 以保證SAL 10 6 大 小容量注射劑 2 對于有充分的依據證明不適宜采用終端滅菌工藝 F0 8 且臨床必需注射給藥的品種 可考慮選擇采用無菌生產工藝的劑型 粉針劑或部分小容量注射劑 改變上市產品的劑型 粉針劑 小容量注射劑 大容量注射劑互換 原則之一 無菌保證水平不能降低 劑型的選擇 應以盡可能安全為原則 對同一主藥 應選擇無菌保證水平高的劑型 2 輔料的篩選要優(yōu)化 輔料是主藥外一切物料的總稱 是藥物制劑的重要組成部分 在制劑中具有賦形 充當載體 提高穩(wěn)定性 增溶 助溶 緩控釋等重要的功能 對藥品的安全性 有效性 質量可控性具有非常重要的影響 重點考慮的因素 1 輔料來源的規(guī)范性 2 輔料使用的安全性 1 輔料來源的規(guī)范性 原則上制劑中所使用的輔料應為國家主管部門 SFDA以及原衛(wèi)生行政部門 批準生產或進口的藥用輔料 藥用輔料管理辦法 試行 征求意見稿 2005 7 13 藥用原輔材料備案管理規(guī)定 正在起草中 分為總則 基本要求 備案資料的提交和變更 備案資料的使用 備案資料的管理 附則六個部分 共二十八條考慮到技術要求的動態(tài)更新 采用 規(guī)定 正文單獨發(fā)布 各類藥用原輔材料的申報要求以指導原則而不是正文附件的形式發(fā)布 規(guī)定 中明確了相應的管理信息系統的地位和管理責任方 以電子CTD格式技術文件為推進切入點 藥用原輔材料備案管理規(guī)定 草稿幾個重要的條款 規(guī)定適用于原料藥 中藥提取物 藥用輔料 直接接觸藥品的包裝材料和容器備案資料的提交 變更 使用和管理藥用原輔材料備案資料由基本信息 授權公開信息 非公開信息和備案號組成 重點關注 注射用輔料來源的規(guī)范 情況之一 采用已批準上市的注射用輔料需提供合法來源及質量控制的詳細資料情況之二 采用SFDA尚未批準供注射途徑使用的輔料按新輔料與制劑一并申報注冊 以下情況除外 使用國外公司生產 并且已經在國外上市注射劑中使用 但尚未正式批準進口的輔料申請臨床暫不要求提供 進口藥品注冊證 須提供該輔料的國外藥用依據 執(zhí)行的質量標準及檢驗報告制劑批準生產前所用輔料應獲得進口注冊 關注 該輔料的用量 國外注射劑中使用情況 對于注射劑中有使用依據 但尚無符合注射用標準產品生產或進口的輔料慎重 對非注射途經輔料進行精制使其符合注射用要求 并制定內控標準 提供詳細的精制工藝及其選擇依據 內控標準的制定依據 必要時還應進行相關的安全性試驗研究 2 輔料使用的安全性 了解輔料在已上市產品中給藥途徑及在各種給藥途徑下的合理用量范圍 對某些不常用的輔料 或輔料用量過大 超出常規(guī)用量且無文獻支持的 需進行必要的藥理毒理試驗 以驗證這些輔料在所選用量下的安全性 對于改變給藥途徑的輔料 應充分證明所用途徑及用量下的安全性 化學藥品技術標準 國食藥監(jiān)注 2008 271號 原料藥 輔料的來源和質量控制重點 注射劑原料藥和輔料原料藥 是否為已批準上市的注射用原料藥質量是否能夠達到注射用要求輔料 是否有使用依據用量是否合理質量是否符合注射用要求 注射劑 由于注射劑直接靜脈給藥 對輔料的要求比口服制劑嚴格得多 在注射劑處方篩選中 考察主藥與輔料是否存在的相互作用 密切關注輔料可能造成的不良反應 即輔料本身的安全性 所用的輔料必須符合注射要求 應結合具體藥物的適應癥 了解用法用量 治療周期 充分考慮輔料的用量依據 注射劑選用輔料的基本原則 符合注射用要求 在可滿足需要的前提下 注射劑所用輔料種類及用量應盡可能少 盡可能采用注射劑常用輔料 重點關注 為盡量減少注射劑滅菌前的微生物負荷 應考慮對所用原輔料進行相應的微生物控制 目前注射劑藥用輔料使用需要注意的問題 注射劑中某些增溶劑 助溶劑 穩(wěn)定劑的安全性考慮目前在處方中常用 羥丙基環(huán)糊精 聚乙烯吡咯烷酮 PVP 吐溫 80 依地酸二鈉等 實例1 伊曲康唑注射液 某申請人擬增加處方中羥丙基 環(huán)糊精的用量 擬解決溶解性的問題比利時楊森公司已生產上市的伊曲康唑注射液使用了羥丙基 環(huán)糊精 主藥與該輔料的用量比為1 40 每支中含主藥10mg ml 羥丙基 環(huán)糊精400mg 擬變更為1 60羥丙基 環(huán)糊精的質量及用量的安全性 口服給藥的安全性 羥丙基 環(huán)糊精口服給藥的安全性較高 在分別給予小鼠 大鼠 狗5000mg kg 給藥時間長達1年 上述試驗動物除出現腹瀉增加外 沒有觀察到其它任何不良反應 但給藥時間達2年時 部分大鼠出現胰腺癌 安全性 靜脈注射的安全性 腎毒性 該輔料的已知雜質 環(huán)糊精 先引起腎小管遠端空泡樣病變 隨后在表皮細胞內出現巨大的溶酶體和明顯的針狀結晶體 現推測該結晶體很有可能是環(huán)糊精與膽固醇或脂蛋白的復合物 進而出現細胞器的顯著性變化 這種現象直接導致腎功能的損壞甚至喪失 溶血性 在0 02mol L濃度下靜脈注射即會出現溶血現象 濃度在0 04mol L時出現明顯的溶血 致畸和致癌性 羥丙基 環(huán)糊精可能具有一定的致畸和致癌性 在一般劑量情況下 羥丙基 環(huán)糊精的致癌試驗呈陰性 在為期2年的大鼠致癌試驗中 靜脈注射該輔料出現胰腺腺泡細胞的過度增生和癌變 國內外的使用情況 比利時楊森公司已生產上市的伊曲康唑注射液也使用了該輔料 主藥與該輔料的用量比為1 40 每支中含主藥10mg ml 羥丙基 環(huán)糊精400mg 到目前為止 FDA僅批準伊曲康唑注射液中使用羥丙基 環(huán)糊精 建議關注 若在處方中使用大量的羥丙基 環(huán)糊精為增溶劑 藥物通過氫鍵或分子間作用力與羥丙基 環(huán)糊精形成包合物 或與輔料以分子間弱鍵結合形成配位化合物 致使藥物的溶解性大為改變 但對某些適應癥的藥物 如尼莫地平 桂利嗪等腦血管藥物 是否因為溶解性能的改變而影響藥物穿過血腦屏障 改變藥物的體內分布 進而影響治療效果 應根據具體的品種 處方 適應癥 用法用量 治療周期等綜合考慮 以保證臨床使用的安全性和有效性 實例2 注射用xxxx 輔料 聚乙烯吡咯烷酮 PVP 達到增溶 穩(wěn)定 防止藥物結晶析出的目的PVP廣泛用作片劑的輔料 常作為粘合劑 崩解劑 包衣薄膜材料 此外在混懸劑中也常用作助懸劑 PVP依其分子量和粘度有多種規(guī)格 該輔料早已收載于BP USP和CP 美國FDA于1978年頒布通告 將用于靜脈注射劑中使用或含有PVP的產品全部召回 理由是靜脈注射劑中的PVP妨礙凝血過程 在輸血或配血中影響血型的鑒定 存在不安全的隱患 建議 在注射劑中慎用PVP 在處方設計篩選中 應認真 全面的進行文獻調研 盡量避免導致安全性問題的出現 實例3 注射用嗎替麥考酚酯 原料藥 口服雜質含量高 2 0 輔料 聚山梨酯80 吐溫80 化工產品 未精制 質量控制不符合要求 增溶劑 可有效消除注射液藥液的混蝕或乳光 使藥液澄明 中藥注射劑常用 常用量0 5 1 主要應用于im注射 iv慎用靜脈注射iv a 急性超敏反應可能水解釋出油酸 組胺釋放 急性超敏反應 犬發(fā)生率5 40 低血壓 支氣管痙攣 面部潮紅 皮疹 呼吸困難 心動過速 發(fā)燒 寒戰(zhàn) 吐溫80 不同動物對吐溫的敏感性差異很大Beagle犬敏感性最強 劑量降低至0 02 吐溫80 以4ml kg體積給予時 動物仍然會出現很明顯的過敏反應癥狀 豚鼠敏感性次之 2 吐溫80給豚鼠1ml 只靜脈注射后出現生身體歪斜 嗜睡等明顯癥狀 5 吐溫80豚鼠均出現耳朵發(fā)紫 步態(tài)不穩(wěn) 身體歪斜 側臥 嗜睡等非常明顯的癥狀 小鼠靜脈注射劑量吐溫80最高達1 10ml kg未見明顯過敏反應癥狀 恒河猴靜脈按1ml kg體積給予5 的吐溫80也未見明顯異常臨床反應癥狀 b 外周神經毒性可能聚乙烯類雜質 可能會造成囊狀細胞的退化 外周神經毒性c 抗腫瘤效應 油酸抑制體內過氧化物的產生 干擾腫瘤細胞的生長 多西他賽等 d 抑制P 糖蛋白活性 影響藥物轉運e 少有發(fā)現肝毒性及腎 肺等不良反應 高濃度 大劑量使用應關注 各國藥典對吐溫80的質量控制 部分項目 要求 注射用吐溫80的質量標準 在CP2005的基礎上 建議參照BP2004和EP4增加以下項目 1 增加二氧六環(huán) 環(huán)氧乙烷 2 氯乙醇 乙二醇和二甘醇總量的檢查 限度分別為 1ppm 10ppm 10ppm0 25 采用GC法 2 增加含量測定 油酸含量限度建議為 不得少于60 0 對所含的其他脂肪酸予以必要的控制 具體限度和項目可參考BP2004 采用GC法 3 對顏色進行控制 顏色過深可能與雜質有關 不同脂肪酸殘基混入 高分子量高