腫瘤耐藥基因和非藥物相關(guān)的預(yù)后標志的鑒別和腫瘤耐藥基因.ppt

腫瘤耐藥基因與非藥物相關(guān)的預(yù)后標志的鑒別及腫瘤耐藥基因的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)特征 指導老師 李靜 負責人 張碩波 成員 溫青峰 李國 郭文冰 研究背景 乳腺癌是女性中發(fā)病率最高的癌癥 其中約70 為雌激素受體 EstrogenReceptor ER 陽性患者 對這部分患者 手術(shù)切除后實施他莫西芬輔助治療可以降低患者的總體復(fù)發(fā)率 但是 約30 的患者經(jīng)過治療后會因耐藥而復(fù)發(fā) 一 立項依據(jù) 目前臨床應(yīng)用的乳腺癌預(yù)后指標包括淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀況等 但根據(jù)這些指標并不能有效判斷預(yù)后 亟需識別新的預(yù)后分子標志以指導治療方案的選擇 已有研究利用基因表達譜識別他莫昔芬治療ER 乳腺癌的預(yù)后基因標志 但患者的預(yù)后還與其免疫狀態(tài)等其他個體差異相關(guān) 亟需要鑒別預(yù)后標志是否具有藥效預(yù)測能力 一 立項依據(jù) 基因芯片檢測的批次效應(yīng)等因素的影響 使已識別的預(yù)后及藥效預(yù)測標志的可重復(fù)性很低 亟需開發(fā)一種識別穩(wěn)健的預(yù)后及藥效預(yù)測標志的生物信息學方法 TF miRNA lncRNA可調(diào)控細胞內(nèi)其靶基因的表達 協(xié)同 競爭 作用形成調(diào)控網(wǎng)絡(luò) 并參與多種癌癥的發(fā)生 發(fā)展及耐藥作用的形成 但TF miRNA lncRNA的調(diào)控作用具有時空特異性 亟需開發(fā)一種由TF miRNA lncRNA形成的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)及它們對靶基因的時空特異性調(diào)控強度以識別耐藥相關(guān)網(wǎng)絡(luò)模塊的生物信息學方法 研究目的 復(fù)發(fā)預(yù)后指標是否兩類化的問題 基于秩次的基因?qū)酥镜母呔S問題 乳腺癌患者的生存數(shù)據(jù)缺失率較高的問題 TF miRNA lncRNA的協(xié)同 競爭調(diào)控問題 擬解決問題 三 研究內(nèi)容及方案 研究基礎(chǔ) 技術(shù)路線 研究基礎(chǔ) 從GEO等基因表達譜數(shù)據(jù)庫中收集的數(shù)據(jù) 3 基于通路相關(guān)性網(wǎng)絡(luò)拓撲性質(zhì)識別特征通路及預(yù)后基因?qū)?1 識別穩(wěn)定基因?qū)耙恢滦栽u價 4 術(shù)后復(fù)發(fā)風險預(yù)后標志與藥效預(yù)測標志的識別 2 個體化通路分析 技術(shù)路線圖 預(yù)實驗結(jié)果 初步識別術(shù)后ER陽性乳腺癌的預(yù)后基因?qū)酥?3 基于通路相關(guān)性網(wǎng)絡(luò)拓撲性質(zhì)識別特征通路及預(yù)后基因?qū)?1 識別穩(wěn)定基因?qū)耙恢滦栽u價 5 點加權(quán) 邊加權(quán)全局通路網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建 6 耐藥子通路識別及其交互作用分析 4 術(shù)后復(fù)發(fā)風險預(yù)后標志與藥效預(yù)測標志的識別 2 個體化通路分析 技術(shù)路線圖 1 通過個體化通路分析對數(shù)據(jù)降維 2 預(yù)后標志識別適用于分析高刪失率的數(shù)據(jù) 3 識別耐藥相關(guān)子通路以及子通路之間的交互作用 四 項目特色與創(chuàng)新點 3 提高隊員自主學習和動手實踐的能力 培養(yǎng)科研設(shè)計和論文撰寫能力 1 識別經(jīng)他莫西芬治療的乳腺癌患者的預(yù)后及藥效預(yù)測標志 并識別耐藥相關(guān)的子通路 2 相關(guān)研究成果有望在國家級以上刊物上發(fā)表1 2篇 項目預(yù)計成果 成功 信心 耐心 恒心 熱心 謝謝 請各位專家提出寶貴意見 所依托實驗室目前主要從事腫瘤早期診斷 預(yù)后與藥效標志識別的面向轉(zhuǎn)化醫(yī)學的生物信息學研究 團隊成員均勤奮上進 認真肯干 對科研充滿熱情 團隊所有成員在前期學習中 已儲備一些專業(yè)知識 具備一定邏輯思維能力和實驗操作能力 導師及其團隊為我們開展研究前期基本操作和關(guān)鍵技術(shù)的學習提供了巨大的幫助 指導老師擅長運用生物信息學方法研究癌癥等疾病的發(fā)病機制及生物學通路 并已經(jīng)對乳腺癌的預(yù)后及耐藥做了大量的研究工作 實驗室在腫瘤相關(guān)生物機制研究 生物學通路分析及生物學標志的可重復(fù)性分析等方面積累了相當豐富的知識與技能 可行性 統(tǒng)計方法 1 本項目使用Benjamini Hochberg多重檢驗方法矯正假陽性率 FalseDiscoveryRate FDR 采用Kaplan Meier方法評估兩組患者的生存率 并繪制患者的無復(fù)發(fā)生存 Relapse FreeSurvival RFS 率曲線 利用log rank方法檢驗兩組患者的無法發(fā)生存率是否存在顯著差異 2 單變量Cox比例風險回歸模型用于計算風險比 HazardRatio HR 以及HR的95 置信區(qū)間 ConfidenceIntervals CIs 3 多變量Cox比例風險回歸模型用于預(yù)后標志或藥效預(yù)測標志與臨床因素的比較 4 C index是評估預(yù)測結(jié)果與實際觀察結(jié)果一致的概率 隨機情況下C index為50 預(yù)測越準確值越高 C index最大值為100 項目經(jīng)費使用計劃 項目研究進度安排 項目研究進度安排 2015 05 2015 07實驗總體設(shè)計方案的確立 2015 08 2015 10相關(guān)背景文獻的研讀 基本生物信息技術(shù)的學習 2015 11 2016 03個體化通路方法開發(fā) 預(yù)后 藥效標志識別 2016 04 2016 09點加權(quán) 邊加權(quán)網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建 耐藥子通路識別以及耐藥子通路交互作用分析 2016 10 2016 11整理課題成果 提交報告 人員分工 張碩波 為本項目負責人 主要負責本課題人員的合理安排及管理 同時負責耐藥子通路的識別及子通路間交互作用的分析 李國 負責TF