2010年12月25日+北京+原料藥注冊與生產(chǎn)現(xiàn)場檢查培訓(xùn)班+（上海藥檢所+謝沐風(fēng)）.ppt

謝沐風(fēng)上海市食品藥品檢驗(yàn)所xiemufeng 原料藥注冊與生產(chǎn)現(xiàn)場檢查培訓(xùn)班 請大家將手機(jī)調(diào)至 振動 檔 謝謝您的配合 工作簡歷 1998年 至今在本所化學(xué)室工作 經(jīng)歷了 1998年 2002年的強(qiáng)仿期 和 2003 2006仿制藥瘋狂期 2003年8月 2004年2月赴日本國立醫(yī)藥品食品衛(wèi)生研究所藥品部 相當(dāng)于我國中檢所化藥室 進(jìn)修 發(fā)表了多篇方法類 思路類文章 引起業(yè)內(nèi)矚目與同仁共鳴 1 如何建立HPLC TLC 法測定有關(guān)物質(zhì)方法 2 如何建立HPLC法測定含量方法 與企業(yè)和研發(fā)公司交流經(jīng)歷走訪 核查過全國上百家制藥企業(yè) 時常與同仁們相互交流 切磋 深諳目前國內(nèi)制藥企業(yè)技術(shù)現(xiàn)狀與薄弱環(huán)節(jié) 2009年伊始 在國內(nèi)知名藥學(xué)網(wǎng)站 丁香園 藥物制劑版 上創(chuàng)立 溶出度研究 子版 引起業(yè)內(nèi)矚目 我們已經(jīng)走得太遠(yuǎn) 以至于忘記了為什么而出發(fā) 黎巴嫩著名詩人紀(jì)伯倫 1883 1931 工作感悟 本人體會 工作中一定要注重思考 帶著問題去學(xué)習(xí) 有的放矢地去攻讀 多觀察 多領(lǐng)會 日積月累 潛移默化之中就會水到渠成 思維要開放 活躍 不要固步自封 按部就班 因循守舊 一定要不斷思考 注意查詢文獻(xiàn) 收集各方面信息 培養(yǎng)自身的專業(yè)素養(yǎng)與專業(yè)敏感度 不要怕遇到問題 越是遇到問題 將其解決 就越能不斷提高與進(jìn)步 注重培養(yǎng)個人的專業(yè)素養(yǎng)與敏感度 維普數(shù)據(jù)庫丁香園專業(yè)網(wǎng)站 切忌 閉門造車 悶頭蠻干 很榮幸此次來到京城與各位同仁相互交流 學(xué)習(xí) 感謝國家藥監(jiān)局培訓(xùn)中心搭建平臺 寄望大家多思考 多提問 寄望能學(xué)以致用 為大家工作獻(xiàn)計獻(xiàn)策 呈上綿薄之力 溶解度 會因結(jié)晶溶劑的不同導(dǎo)致結(jié)果的差異性 一般不做硬性規(guī)定 酌情處理 只是操作時樣品一定要研細(xì)后進(jìn)行 晶型 如研究表明 各晶型具有相同表觀溶解度 或者各晶型皆易溶于水 此時各晶型一般不會影響藥物的體內(nèi)生物利用度 便無需擬定 如各晶型具有不同表觀溶解度 即有屬于低溶解性的晶型 此時則應(yīng)在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中擬定晶型檢測 一般采用X 射線衍射法 有時亦能采用紅外予以明辨 列舉質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中已有擬訂的 阿德福韋酯 和 那格列奈 實(shí)例 儀器校正 紅外鑒別 觀測2500cm 1 400cm 1波數(shù)段間8大主峰波數(shù) 峰間高低可以不一 個別小峰允許存在 是雜質(zhì)存在的體現(xiàn) 熒光分析法 響應(yīng)值不穩(wěn)定 有時會波動較大 不建議使用 熔點(diǎn)測定法 試驗(yàn)結(jié)束后切勿立即切斷電源 設(shè)置為室溫 使其自然降溫 之后再關(guān)閉電源 熔距越短或終熔點(diǎn)越接近高限 純度越高 紫外 可見分光光度法 比色法測定時 一定要平行操作 測定時迅即完成 切忌等待吸收度值穩(wěn)定后再行記錄 旋光度測定法 溫控尤為重要 先將溶劑置于該溫度水浴中 隨后采用該溶劑快速配制溶液 定容后立即測定 氧瓶燃燒法 樣品一定要燃燒完全 若氧氣充滿 尚無法燃盡 可將樣品量減半 在其后的測定中再將濃度增加一倍 即可 溶液的澄清度與顏色 氯化物 硫酸鹽 重金屬檢查等 建議配制梯度對照液 這樣可對樣品進(jìn)行一個全面 綜合分析 熾灼殘渣檢查法 熾灼后放置于干燥器內(nèi)的時間不得少于1小時 否則稱重不穩(wěn) 崩解時限 膠囊劑有時會出現(xiàn)膠囊殼存留于網(wǎng)底的情況 可將囊殼取出 若其中無內(nèi)容物 亦可判斷為合格 干燥失重和水分 1 一些緩慢降解的物質(zhì) 不易采用恒重 規(guī)定時間 一般105 3小時肯定已可以 典型案例 鹽酸西布曲明 見下 2 帶有結(jié)晶水的藥物 盡量采用卡氏法測定 其中的環(huán)丁基較為 脆弱 不斷緩慢分解 應(yīng)采用卡氏法測定 殘留溶劑研究思路 研究原則 合成過程中使用到的有機(jī)溶劑均需建立測定方法 并予以研究測定 觀測樣品測定結(jié)果 申報3批樣品測定結(jié)果說明工藝穩(wěn)定性 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)擬定原則 除第一類溶劑外 未檢出的溶劑 可以不擬定 僅擬定最后一步重結(jié)晶溶劑 測定方法 根據(jù)研究檢測結(jié)果 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)方法完全可以與研究時方法不同 殘留溶劑研究思路 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)擬定原則 如僅殘留有重結(jié)晶溶劑 且為低沸點(diǎn) 如乙醇 丙酮等 完全可采用105 干燥失重方法予以替代 從而省略掉氣相測定 且干燥失重限度可酌情放寬 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是一個不斷完善的過程 列舉 自套枷鎖 事倍功半 實(shí)例 列舉阿法骨化醇無需研究測定實(shí)例 氣相色譜法測定時應(yīng)注意事項(xiàng) 1 強(qiáng)烈建議男同志從事此項(xiàng)工作 將對照品溶液濃度配制為限度點(diǎn) 對于二氯甲烷 三氯甲烷采用氫火焰檢測器 FID 勉為其難 應(yīng)采用電子捕獲檢測器 ECD 如要強(qiáng)行檢測 可采用的辦法有 直接進(jìn)樣 加大流速 使峰形便尖銳 從而提高峰面積積分精密度 供試品溶液一定要全部溶解 對于一些高沸點(diǎn)和低沸點(diǎn)的殘留溶劑 不推薦采用頂空法進(jìn)樣 盡可能建立內(nèi)標(biāo)法 而非外標(biāo)法 氣相色譜法測定時應(yīng)注意事項(xiàng) 2 對照品溶液配制法 引申至對照品為油狀時 直接進(jìn)樣法與頂空法的優(yōu)缺點(diǎn)比較 定性時 多根色譜柱使用的意義 色譜柱選擇的一定要遵循 極性相似 原理 直接法進(jìn)樣樣品溶液后 進(jìn)樣針極易堵塞 自動進(jìn)樣器時設(shè)定幾針溶劑 沖洗時多洗幾次 試驗(yàn)結(jié)束后用乙醇浸泡進(jìn)樣針 容量分析法測定含量 1 滴定液的標(biāo)化與貯藏 氫氧化鈉滴定液標(biāo)化后一定要分成小塑料瓶 密閉包裝 使用時 酌情 針對放置時間和樣品之類 再標(biāo)化一份即可 因其極易吸收空氣中的二氧化碳 使校正因子降低 消耗過多滴定液 從而使結(jié)果偏高 有時會出現(xiàn)高于101 0 情況 高氯酸滴定液應(yīng)臨用現(xiàn)標(biāo) 使用當(dāng)天標(biāo)化三份 取均值即可 不常用滴定液建議購買 如甲醇鈉滴定液等 容量分析法測定含量 2 滴定液的消耗體積 針對不同消耗體積采用不同規(guī)格滴定管 10 26 50ml 對于消耗量小于誤差要求的最小體積時 可采用稀釋滴定液 增加消耗體積的辦法 或采用電位滴定儀 3 指示劑使用注意點(diǎn)部分指示液配制后 如放置時間過久 其變色會遲鈍 導(dǎo)致消耗體積過大 結(jié)果偏高 故配制后酌情放入冰箱中 容量分析法測定含量 4 操作中的注意事項(xiàng)對于采用指示劑法測定的操作 只要有空白試驗(yàn) 樣品變色后的色澤一定要與空白色澤一致 以消除系統(tǒng)誤差 5 容量分析法與HPLC法介紹 引申至對照品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 容量分析法 專屬性差 人為因素較強(qiáng) 但省時省力 HPLC法 專屬性強(qiáng) 但定量結(jié)果會因波長不同存在較大偏差 因雜質(zhì)與主成分的響應(yīng)因子不同 電位滴定法測定含量 對于指示劑變色難以辨明時 樣品溶液變色存在干擾 有輔料或沉淀存在等 消耗體積很少 無法采用滴定管定量 雜質(zhì)和主成分對照品的標(biāo)化方法 設(shè)定的滴定參數(shù)應(yīng)使滴定曲線呈現(xiàn)平滑 以避免滴定終點(diǎn)的誤判 即如何確定合適的 閾值 先全程滴定 根據(jù)突躍變化情況 確定閾值后再次滴定 尤其是進(jìn)行兩個突躍點(diǎn)的滴定時 引申至新版藥典 高效液相色譜法應(yīng)用時經(jīng)常出現(xiàn)的問題 柱溫箱一定要配制 試驗(yàn)溫度建議在30 50 清洗溫度可高于試驗(yàn)溫度5 色譜柱清洗 對于正相 實(shí)驗(yàn)結(jié)束用流動相再沖洗半小時即可 對于反相 除非流動相采用單純的甲醇 乙腈 水 其他所有流動相皆建議先用純水沖洗半小時 流速1 0ml min 再改用20 甲醇沖洗半小時 隨后取下 兩頭密閉即可 絕不推薦 液相色譜儀 絕不建議為節(jié)約乙腈 甲醇 而采用兩個泵 將水相與有機(jī)相分別注入混合的方式 即便配置了脫氣機(jī) 一定要將兩相按比例混合后脫氣過濾 采用一個泵注入 且清洗時一定就清洗使用泵 不建議采用另一個泵將清洗液注入 重點(diǎn)講述 過濾膜一定要采用混相膜 正相流動相無需過濾 混合均勻后超聲即可 高效液相色譜法應(yīng)用時經(jīng)常出現(xiàn)的問題 梯度洗脫時 最理想方式 A相位高比例的水相兌低比例的有機(jī)相 B相為低比例的水相兌高比例的有機(jī)相 其次 A相位高比例的水相兌低比例的有機(jī)相 B相皆為有機(jī)相 絕不建議A相位純水相 B相位純有機(jī)相 即便質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)如此擬定 采用一元一次函數(shù) 將其轉(zhuǎn)換成第二種情況 否則極易出現(xiàn)基線飄動 無法準(zhǔn)確積分的現(xiàn)象 高效液相色譜法應(yīng)用時經(jīng)常出現(xiàn)的問題 梯度洗脫時 必須先行測定空白溶劑峰 應(yīng)基線平穩(wěn) 溶劑峰出峰在前 確認(rèn)色譜柱內(nèi)清洗干凈后再測定樣品 以確保有關(guān)物質(zhì)檢測時 雜質(zhì)的準(zhǔn)確測定 高效液相色譜法應(yīng)用時經(jīng)常出現(xiàn)的問題 高效液相色譜法測定含量 1 對照品溶液配制2份 2份粉末 分別進(jìn)樣3針 計算校正因子f C A 隨后計算f的RSD 小于2 0 即認(rèn)為2份對照品溶液配制均無誤 且儀器已穩(wěn)定 取f均值測定樣品 2 樣品溶液亦配制2份 每份進(jìn)樣一針 兩份百分含量差值在 2 0 以內(nèi)即可 高效液相色譜法測定含量 3 待全部樣品檢測結(jié)束后 無所謂n針 即便運(yùn)轉(zhuǎn)了一天 亦無須擔(dān)憂 任取一份對照溶液回進(jìn)一針 計算含量 濃度 應(yīng)在理論濃度偏差的 2 0 以內(nèi) 便可確保檢測過程中儀器性能的穩(wěn)定 4 如原方法為內(nèi)標(biāo)法 秉承藥審中心提出的 仿產(chǎn)品不是仿標(biāo)準(zhǔn) 理念 一定要改為外標(biāo)法 除非前處理極為繁瑣 較易損失時 含量測定濃度和色譜條件如何建立濃度不要與有關(guān)物質(zhì)濃度一致 一般為1 10 1 50 便于過濾 對于制劑 雜質(zhì)干擾減少 積分準(zhǔn)確 色譜條件可與有關(guān)物質(zhì)不一致 如有關(guān)物質(zhì)為梯度洗脫或保留時間很長 更加科學(xué)化 人性化 波長不是最大吸收波長亦可 選用末端吸收 要注意樣品粉末占有一定體積時引起的誤差 薄層色譜法測定有關(guān)物質(zhì) 1 盡可能使用商品化薄層板 不建議自行鋪制 2 設(shè)置梯度對照 1 0 0 5 0 2 和0 1 通過點(diǎn)樣量來實(shí)現(xiàn) 方便快捷 事半功倍 實(shí)現(xiàn) 半定量 3 0 1 斑點(diǎn)如顯現(xiàn)不出 加大點(diǎn)樣量 4 主斑點(diǎn)如超載 斷腰 可適當(dāng)減小點(diǎn)樣量 5 顯色劑盡可能新鮮配制 6 觀測時 建議增加翻轉(zhuǎn)觀測 即透過玻璃面觀測 高效液相色譜法測定有關(guān)物質(zhì) 1 每批樣品配制1份 即可 2 多批樣品同時檢測時 選用粉末量最少的樣品稀釋制成自身對照溶液即可 絕對無需每一樣品均稀釋成自身對照溶液 3 對照溶液連續(xù)進(jìn)樣3針 計算主峰峰面積的RSD 小于2 0 即認(rèn)為儀器穩(wěn)定 積分無誤 取峰面積均值用于樣品雜質(zhì)峰比較 高效液相色譜法測定有關(guān)物質(zhì) 4 測定空白溶劑 梯度洗脫時一定要先行測定 5 每一樣品進(jìn)樣一針 對雜質(zhì)峰進(jìn)行積分 積分時注意事項(xiàng) 最小峰面積 設(shè)定為對照溶液主峰面積的1 10 1 50 講述原理 斜率與峰寬 與對照溶液積分參數(shù)相同 技巧 對照溶液稀釋后 若主峰面積呈線性 一般均呈線性 歸一化法計算結(jié)果與自身對照法測定結(jié)果基本一致 相差在0 02 以內(nèi) 可用歸一化直接觀測 方法學(xué)驗(yàn)證中各項(xiàng)指標(biāo)的深度剖析 一 線性試驗(yàn) 主成分含量測定以測定濃度為100 50 120 之間選取5個點(diǎn)即可 溶出 釋放 度測定以釋放量的10 120 間選取5個點(diǎn)即可 雜質(zhì)含量用雜質(zhì)對照品準(zhǔn)確測定以雜質(zhì)限度為100 50 120 之間選取5個點(diǎn)即可 測定結(jié)果 1 闡述如何看待截距和斜率 如何應(yīng)用 2 誤差在哪里 應(yīng)用時的注意事項(xiàng) 3 為什么沒有不成線性的 通常C H O N結(jié)構(gòu) 紫外監(jiān)測器決定 個別化學(xué)鍵所致 梯度洗脫時 有時會出現(xiàn)不成線性 4 都成線性 為何還要做 最小二乘法的原理知曉 何種情況不呈線性 唑來磷酸結(jié)構(gòu)式 不呈線性情況 1 分子結(jié)構(gòu)式怪異 如唑來膦酸 2 梯度洗脫 所以此時規(guī)定柱效無意義 3 主成分在色譜柱上幾乎無保留 保留時間為 死時間 如氫溴酸右美沙芬的測定 4 濃度過高時 檢測器或色譜柱超載 引申使用 1 有關(guān)物質(zhì)測定歸一化法和自身對照法的相互妙用 2 緩釋制劑溶出度測定 對照品濃度設(shè)定為中間濃度 舉例說明 3 回收率試驗(yàn)為何做80 120 即可 亦及樣品濃度與對照品濃度接近到何等程度的理解 4 國內(nèi)只注重相關(guān)系數(shù) 不注重截距 二 精密度試驗(yàn) 重復(fù)性試驗(yàn) 連續(xù)進(jìn)樣6次 中間精密度試驗(yàn)和重現(xiàn)性試驗(yàn)通過 耐用性試驗(yàn)中的溶液穩(wěn)定性試驗(yàn) 來體現(xiàn) 濃度極低時才會不理想 加大進(jìn)樣量 色譜峰形極為重要 對稱性 柱效等參數(shù) 加大柱溫 增加流動相中有機(jī)相比例 使被測物質(zhì)峰盡快出峰 三 準(zhǔn)確度試驗(yàn)用回收率來衡量 作法 在80 120 間選擇3點(diǎn)或5點(diǎn) 原因是由外標(biāo)一點(diǎn)法決定的 已知雜質(zhì) 且有雜質(zhì)對照品的 可采用加入法 即加樣回收率來評價 一般情況下 只要空白輔料無干擾 回收率均是良好的 四 專屬性 有關(guān)物質(zhì)為主 其他檢測項(xiàng)目 含量 基本上均參照有關(guān)物質(zhì) 有關(guān)物質(zhì)的驗(yàn)證 采用中間體和降解產(chǎn)物 確認(rèn)結(jié)構(gòu)后人工合成 來驗(yàn)證與主成分的分離 詳述強(qiáng)破壞試驗(yàn)的宗旨與內(nèi)涵 系統(tǒng)適用性試驗(yàn)用溶液配制法在100 濃度的主成分溶液中加入1 濃度的雜質(zhì)對照品 以模擬樣品中有可能存在的狀態(tài) 介紹配制方法 先配制雜質(zhì)貯備液 再用供試品溶液 或濃的對照品溶液 來稀釋 簡便 易行 存在問題 配制相同濃度 測定樣品時 主成分峰驟然加大 將雜質(zhì)峰覆蓋 專屬性試驗(yàn)驗(yàn)證圖譜 強(qiáng)破壞試驗(yàn)的目的驗(yàn)證藥品在遭遇了極端的氣候環(huán)境條件下產(chǎn)生的雜質(zhì) 在所建立的色譜條件下是否能夠分離 測定 破壞追求的目標(biāo) 可產(chǎn)生降解產(chǎn)物的條件下 主成分保留70 80 量 同時采用DAD檢測主峰純度 驗(yàn)證其中不含雜質(zhì)峰 保留時間的設(shè)定經(jīng)過上述方法學(xué)認(rèn)證后 確定供試品溶液的保留時間 通常以洗脫出全部雜質(zhì)和經(jīng)強(qiáng)力破壞試驗(yàn)出的雜質(zhì) 規(guī)定至主成分保留時間的幾倍為止 強(qiáng)力破壞試驗(yàn) 世界衛(wèi)生組織公布的最新方法 熱破壞取原料 加溶劑配成1 1溶液后 在60 放置1 10天 高濕破壞取原料固體適量 放置在75 濕度下1 10天 強(qiáng)酸破壞取原料適量 用0 1mol L鹽酸溶液配制成2 1溶液后 放置1 10天 強(qiáng)堿破壞取原料適量 用0 1mol L氫氧化鈉溶液配制成2 1溶液后 放置1 10天 氧化破壞取原料適量 用3 過氧化氫溶液配制成1 1溶液后 放置1 3天 光解破壞取原料適量 置紫外燈下放置1 10天 金屬離子破壞加入0 05mol LFe2 或Cu2 四 檢測限 信噪比的三倍 純屬 紙上談兵 實(shí)際測定中根本用不上 是相對值 不是絕對值 是相對于供試品溶液濃度的多少分之一而言 一般至少要在5000倍以上 1 最大進(jìn)樣量 2 有關(guān)物質(zhì)測定供試品溶液濃度 3 含量測定濃度 4 有關(guān)物質(zhì)測定自身稀釋對照溶液濃度 5 最低檢出限五者間的比例關(guān)系 檢測波長的確定與雜質(zhì)校正因子的引入 原理 通常選取主成分最大吸收波長 該波長下 由于各物質(zhì)結(jié)構(gòu)式不同 當(dāng)用峰面積表達(dá)含量或濃度時會有偏差 故必須驗(yàn)證各雜質(zhì)的響應(yīng)校正因子 驗(yàn)證法 取已知純度系數(shù)的雜質(zhì)對照品 無需很純 與主成分對照品 均配制成1 0 濃度的混合對照溶液 連續(xù)進(jìn)樣6針 取平均峰面積計算校正因子 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中擬定法 該雜質(zhì)的定位強(qiáng)烈建議采用固定型號與規(guī)格的色譜柱 即研究用色譜柱 進(jìn)行 雜質(zhì)含量引入校正因子即可 列舉實(shí)例 方法學(xué)認(rèn)證中的耐受性試驗(yàn) 是指更換試驗(yàn)因素 如不同人員 不同儀器 不同色譜柱型號 廠家 不同試劑等因素 這一點(diǎn)才是真正至關(guān)重要的 認(rèn)證時不可能面面俱到 通過質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中系統(tǒng)適用性來完成 申報資料中以溶液穩(wěn)定性來作為該項(xiàng)驗(yàn)證的主要內(nèi)容即可 溶液穩(wěn)定性的全面判定不能單從主成分入手 還要注意所有組分的百分比變化 絕對值變化 對照品的使用與管理 稱量 固體 采用的稱量紙一定要小 一般為購買來的硫酸紙1 4即可 如稱過量 可取回 液體 采用倒稱法 將吸管或藥勺同對照品一并稱量 對于價格昂貴或量極少的對照品 可考慮將配制好的對照品溶液貯藏于冰箱內(nèi)放置 在一定時間內(nèi)使用 但該時間段必須經(jīng)過驗(yàn)證 對照品溶液貯藏時間驗(yàn)證方法 0天配制時 取濃度高的溶液 最好不低于有關(guān)物質(zhì)測定時的供試品溶液濃度 進(jìn)樣測定 觀測雜質(zhì)與主成分情況 用歸一化法 每隔一段時間再取濃度高的溶液測定 依法觀察 在三或六個月節(jié)點(diǎn) 另配制一份對照品溶液 測定前兩份對照品含量 如在 2 0 以內(nèi) 則證明對照品溶液濃度沒有改變 可在該時間段內(nèi)使用 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中制訂有關(guān)物質(zhì)的原則 原料藥必須擬定 即便14號資料穩(wěn)定性考核結(jié)果極其良好 雜質(zhì)沒有任何變化 固體制劑酌情擬定 重點(diǎn)關(guān)注降解雜質(zhì) 如果原料制成制劑和制劑有效期內(nèi)雜質(zhì)沒有增加 即可不制訂 注射劑迫于目前形勢 一定要擬定 即便14號資料中雜質(zhì)沒有任何變化 也要擬定 否則極易被 發(fā)補(bǔ) 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的系統(tǒng)適用性試驗(yàn)如何擬定 柱效2500即可 沒必要更高 否則作繭自縛 采用雜質(zhì)對照品驗(yàn)證分離度 如該雜質(zhì)僅用于定位 則無需純度很高 該雜質(zhì)的選擇一者可為目標(biāo)降解物 分離度要求根據(jù)研究時的具體情況擬定 二者選用與主成分峰最難分離雜質(zhì) 采用強(qiáng)破壞試驗(yàn)驗(yàn)證 通過對比破壞前產(chǎn)生的雜質(zhì)峰與主成分峰的分離情況 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的系統(tǒng)適用性試驗(yàn)如何擬定 如 國家藥品標(biāo)準(zhǔn)WS1 X 350 2004Z 注射用奧美拉唑鈉的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定 取供試品溶液 加3 過氧化氫溶液3ml 放置10分鐘后 再加流動相稀釋至刻度 搖勻 作為系統(tǒng)適用性驗(yàn)證用溶液 色譜圖中與主成分峰相鄰的氧化降解產(chǎn)物峰與主成分峰的分離度應(yīng)符合規(guī)定 典型圖譜分析 復(fù)方制劑雜質(zhì)制訂原則與技巧 切勿采用自身對照法 用對照溶液主成分峰面積和與供試品溶液中雜質(zhì)峰面積和進(jìn)行比較 因無法進(jìn)行雜質(zhì)準(zhǔn)確歸屬 導(dǎo)致誤判 通過查詢各組分單方制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 知曉目標(biāo)降解雜質(zhì) 如氫氯噻嗪 重點(diǎn)關(guān)注降解雜質(zhì) 通過14號穩(wěn)定性考核資料得以知曉 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中最好采用雜質(zhì)對照品法予以定量測定 或針對主成分歸屬 采用自身對照法 有時需加入校正因子 14號穩(wěn)定性考核資料中未有變化的雜質(zhì)或雜質(zhì)譜通過各時間段圖譜的比較說明 以及與參比制劑圖譜的比較說明 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)可不擬定 制劑檢測時如有輔料峰存在如何處理 輔料峰保留時間均較短 如在溶劑峰前 可在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定 扣除溶劑峰與溶劑峰前的輔料峰 如輔料峰在溶劑峰后 但也較為靠前 在第一個雜質(zhì)峰前 可通過設(shè)定 扣除主峰保留時間X倍前的輔料峰 X倍 的確定一者建議至少測試市場上3個主流品牌 二者在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中指定色譜柱具體型號與規(guī)格 推薦后者 如輔料峰夾雜在各峰間 探明為何輔料后 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中如下擬定 取X輔料適量 用溶劑配制成一定濃度后進(jìn)樣測定 供試品溶液中扣除該峰 分析人員工作的最高境界 分析人員的最高境界不是做得越多越好 而是采用最少的人力 物力和財力獲得的數(shù)據(jù)在工作要求的誤差范圍內(nèi)即可 即 事半功倍 之效 新藥申報資料中的注意事項(xiàng) 1 首要時清晰 明了 代表了一個企業(yè)技術(shù)水準(zhǔn)與形象 2 為他人著想 是給評審老師看的 不是給自己看的 現(xiàn)在藥檢所和審評中心將有時間和精力來看了 3 10號資料中關(guān)鍵圖譜一定要附上 含量測定 有關(guān)物質(zhì) 溶出度紫外掃描圖譜等 參考文獻(xiàn)等 4 11號資料中的參考文獻(xiàn) 起草說明 一定要詳細(xì)闡述 文字撰寫一定要清楚 不要怕寫得多 要清楚詳細(xì) 讓他人一幕了然 清晰明了 5 12號資料中的具體數(shù)值 6 14號資料中 需檢測的項(xiàng)目不要遺漏調(diào) 不同的劑型一定要深入研究 作為企業(yè)的思考 如何從全國眾多的仿制藥企業(yè)中脫穎而出 市場銷售的切入點(diǎn) 是以價格取勝 還是以技術(shù)取勝 與其他各廠家產(chǎn)品的比較 介紹以色列和印度的作法 扎扎實(shí)實(shí)地做好仿制藥 做好 普藥 國內(nèi)有廠家在進(jìn)行中 對于企業(yè)界寄語 如何脫穎而出 第一步 每一產(chǎn)品 劑型皆有其核心與靈魂性評價指標(biāo) 企業(yè)可通過對比現(xiàn)行國內(nèi)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中這些指標(biāo)與國外同品種質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)找到差距 且必須購買來原研產(chǎn)品 針對以上各關(guān)鍵性評價指標(biāo)進(jìn)行對比研究 發(fā)現(xiàn)自身產(chǎn)品內(nèi)在品質(zhì)上存在的不足 隨后有的放矢地進(jìn)行 二次開發(fā) 重新