重癥感染診斷要點(diǎn)及抗生素治療策略舒普深2013

浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院感染性疾病科劉 進(jìn),重癥感染診斷要點(diǎn)及抗生素治療策略,一、重癥感染診斷要點(diǎn),急、危、重癥、多發(fā)傷、大手術(shù)等與有無合并感染,1. 判斷是否為或合并感染：T 、WBC、CRP、PCT、,Crit Care Med 2010; 38:457463,PCT 可作為急診室發(fā)熱患者診斷感染的有用指標(biāo),PCT 的參考值說明,不鼓勵(lì)應(yīng)用抗生素,建議應(yīng)用抗生素,強(qiáng)烈建議應(yīng)用抗生素,其下降80%時(shí)，建議停用抗生素，當(dāng)其下降90%時(shí)，強(qiáng)烈建議停用抗生素,Lancet 2010;375:463-74,細(xì)菌感染時(shí)炎癥指標(biāo)的綜合考慮,Journal of Infection, 2010: 60, 409-416,MRSA感染的標(biāo)記物？Baclite MRSA 快速診斷試劑Oxoid Brilliance MRSA Agar,2. 判斷是何病原菌感染,WBC 總數(shù)正常，N%正常，CRP 正常，高熱 病毒W(wǎng)BC 總數(shù)正常，N%正常，CRP 較高，發(fā)熱 非典型WBC 總數(shù)很高/低，N%較高，高熱 陽性菌WBC 總數(shù)不很高，N%很高，發(fā)熱畏寒 陰性菌WBC 總數(shù)較高，發(fā)熱明顯，ERS 相對(duì)不高 腸桿菌WBC 總數(shù)正常， N%較高，不發(fā)熱，ERS 高 非發(fā)酵菌CRP 高局部細(xì)菌感染PCT 高 細(xì)菌感染引起全身反應(yīng),肺炎時(shí)判斷是何病原菌感染,（美國Cunha BA.) (Med Clin North Am 2001:85 (1):43,感染部位與類型是初始經(jīng)驗(yàn)治療的主要決定因素,不需覆蓋銅綠假單胞菌者皮膚軟組織感染（包括糖尿病足感染）社區(qū)獲得性肺炎社區(qū)起病腹腔內(nèi)感染社區(qū)獲得性細(xì)菌性腦膜炎需覆蓋銅綠假單胞菌者呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎粒缺發(fā)熱大部分不能明確病因的危重感染,IDSA 描述的膿毒癥時(shí)不同部位的潛在感染病原菌,3. 判斷是否為耐藥菌感染,耐藥菌感染主要危險(xiǎn)因子,以前 90 天內(nèi)使用過抗菌藥物 65歲來院時(shí)在其他醫(yī)院已住院 5天或已是術(shù)后患者體內(nèi)有固定裝置：如深靜脈導(dǎo)管、氣管插管、機(jī)械通氣、導(dǎo)尿管、各種引流管（胸、腹、腦室、腰大池等）與醫(yī)院有著“千絲萬縷”關(guān)系的復(fù)雜患者免疫功能低下（糖尿病、惡液質(zhì)、長期使用激素）,4.判斷病情的嚴(yán)重程度,臟器與全身,病種重：血行感染、骨髓炎、心內(nèi)膜炎、中樞感染等程度重：呼吸道、腸道、泌尿道、皮膚軟組織等的重度感染病種重 + 程度重極危重,臨床常用評(píng)估肺炎患者病情的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn),聯(lián)合使用PSI與CUBR-65評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的優(yōu)勢社區(qū)醫(yī)院或門急診醫(yī)生可采用CUBR-65評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)快速評(píng)估CAP患者病情有條件的情況下，可參考PSI評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估患者疾病嚴(yán)重情況及時(shí)采取有效的處理措施,器官功能障礙指標(biāo)（1）,低血壓狀態(tài)： BP 90mmHg，MAP 40mmHg；心排指數(shù)（CI）58.3 Ls-1m-1或皮膚花斑；低氧血癥：氧合指數(shù)（ PaO2/FiO2 ）3mmol/L；急性少尿：尿量0.5 mlkg-1h-1，持續(xù)2小時(shí)以上血肌酐增加： 44.2 mol/L（0.5mg/dl）,器官功能障礙指標(biāo)（2）,高膽紅素血癥：總膽紅素 70mol/L（4mg/dl）血小板減少和凝血普： 60秒或國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR） 1.5腹脹：腸鳴音減少，持續(xù)時(shí)間24h意識(shí)狀態(tài)之格拉斯哥評(píng)分（GCS） ： 14分,PCT 水平與 CAP 患者嚴(yán)重程度正相關(guān),PCT 與 CURB-65 評(píng)分相關(guān)性高，隨評(píng)分升高而增加,Schuetz P et al. Virulence. 2010 Mar-Apr;1(2):88-92.,Crit Care Med 2008; 36Suppl.:S17S27,BNP與NT-proBNP可用于感染嚴(yán)重度的評(píng)估,心率、神智、尿量、血壓,Clin Infect Dis 2007;44(suppl):S27-72 2011年急診成人社區(qū)獲得性肺炎診治專家共識(shí),滿足一條主要標(biāo)準(zhǔn)或滿足三條次要標(biāo)準(zhǔn),符合重癥肺炎診斷標(biāo)準(zhǔn)，建議患者ICU治療,重癥社區(qū)獲得性肺炎（SCAP） 診斷標(biāo)準(zhǔn),重癥醫(yī)院獲得性肺炎（SHAP） 缺少前瞻性研究，參考SCAP；所有VAP都是SHAP,Current Infectious Disease Reports2009，11（5）：349-356,老年患者神智不清手術(shù)后免疫功能低下惡液質(zhì),肺炎,重癥肺炎,重癥肺炎：重點(diǎn)是立足于肺部感染對(duì)器官和全身功能的影響；危重癥患者肺炎：重點(diǎn)強(qiáng)調(diào)基礎(chǔ)疾病及其功能狀態(tài)情況下肺 炎的影響；多重耐藥菌肺炎：重點(diǎn)在于從治療角度審視藥物選擇和效果， 如果選擇不當(dāng)其病死率往往較高。,都是重癥感染需要全面考慮的重要側(cè)面,肺炎嚴(yán)重度的遺傳易感性,一半左右死于肺炎球菌肺炎的病人是18-65歲沒有伴發(fā)病的病人；同樣的感染（如細(xì)菌性肺炎球菌肺炎）在不同有人卻有許多不同的臨床表現(xiàn)與感染不良預(yù)后相關(guān)宿主反應(yīng)的特殊變異分為4類：抗原識(shí)別、前炎癥反應(yīng)、抗炎癥反應(yīng)和效應(yīng)物機(jī)制在抗原識(shí)別、前炎癥和抗炎癥途徑上的遺傳差異造成對(duì)特殊病原體臨床表現(xiàn)不同。此研究可能會(huì)導(dǎo)致大量的新的預(yù)防和治療手段出現(xiàn)還需要大量的臨床和實(shí)驗(yàn)室研究，鑒定多態(tài)現(xiàn)象的功能意義，尋找真正與臨床相關(guān)的多態(tài)現(xiàn)象,Waterer GW Clin Chest Med 2005;26:29,免疫易感性在重癥感染進(jìn)程中起重要作用,特異性免疫功能非減損,非特異性免疫系統(tǒng)激活和失控,5.抗生素的選擇,對(duì)病原體耐藥性、敏感性靶部位的藥物有效濃度大劑量下重要臟器的損害程度最好選用強(qiáng)效殺菌劑,一般可根據(jù)有關(guān)指南來選擇,爭分奪秒搶時(shí)間依據(jù)PK/PD和患者具體情況確定合理的給藥方法療效評(píng)估盡可能降價(jià)治療盡可能縮短療程治療無反應(yīng)時(shí)的考慮,二、重癥感染抗生素治療策略,1.爭分奪秒搶時(shí)間,起始充分的治療（Initial Adequate Therapy）, 對(duì)患者可能病原菌的廣覆蓋起始的及時(shí)性,起始適當(dāng)治療的延誤,未能覆蓋致病責(zé)任菌,不充分治療Inadequate Therapy,使用最少數(shù)目的抗生素來經(jīng)驗(yàn)性治療（覆蓋）最有可能的致病菌,More is better Less is more,正確的給藥途徑：靜脈正確的劑量 足量：前負(fù)荷劑量 適量：維持劑量正確的給藥間隔正確的停藥時(shí)間,2. 正確的給藥方法,Cmax 峰濃度Cmin 谷濃度t1/2 半衰期V (or VD) 分布容積AUC 曲線下面積Cl 清除率蛋白結(jié)合,與抗生素相關(guān)的重要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù),正常人群,分布容積增加心輸出量增加肝、腎血流增加血清蛋白水平降低清除增加ICUs特有的腎臟替代治療,重癥患者,ICU 患者膿毒癥時(shí)不同 -內(nèi)酰胺抗生素 Vd 的變化,Joao Goncalves-Pereira ,et al.Critical Care 2011, 15:R206,空心圈：健康自愿者的Vd；實(shí)心方塊：57項(xiàng)研究的Vd平均值；實(shí)線：57項(xiàng)研究Vd的平均值分布范圍,在重要器官感染的開始階段期間，重要器官的低灌注使抗生 素的釋放減少，目標(biāo)位點(diǎn)出現(xiàn)抗生素的亞治療濃度在器官功能未衰竭的情況下，腎動(dòng)脈擴(kuò)張，腎血流量增加， 水溶性抗生素的分泌和排除明顯增加，脂溶性抗生素中等量 分泌和排除增加，藥物的 T1/2 明顯減少在膿毒癥的開始階段，Vd 和CL 通常增加，抗生素劑量必須 調(diào)整通過對(duì)危重患者，包括 MODS 的b lactam抗生素的治療監(jiān) 控（TDM）發(fā)現(xiàn)：在治療的開始階段，70% 的患者沒有達(dá) 到適當(dāng)?shù)目股刂委煗舛龋?50.4% 的患者需要增加劑量， 23.7% 需要減少,Roberts JA ,et al. Int J Antimicrob Agents . 2010 ; 36: 332 - 339,重癥感染抗生素的最初負(fù)荷劑量,最初 24h 首次劑量-負(fù)荷劑量（LD）單獨(dú)依賴于藥物的 Vd， LD = VdCt（目標(biāo)藥物濃度），與肝、腎功能無關(guān)，應(yīng)該高于常規(guī)的標(biāo)準(zhǔn)劑量； 出現(xiàn)稀釋效應(yīng)或第三間隙現(xiàn)象：毛細(xì)血管滲漏和液體復(fù)蘇，使細(xì)胞外液容積擴(kuò)大，擴(kuò)大了抗生素的 Vd 和 CL，出現(xiàn)稀釋效應(yīng)或第三間隙現(xiàn)象，當(dāng)使用標(biāo)準(zhǔn)抗生素 LD 時(shí)，Ct可能被減少；對(duì)水溶性抗生素有較大的影響：-lactams、glycopeptides、aminoglycosides,Tulien Textoris,et al.Eur J Anaesthesiol 2011;28:318-324,重癥患者抗菌治療的主要誤區(qū),Thiago Lisboa et al.Rev Bras Ter Intensiva.2011;23(2):120-124,10大誤區(qū),僅根據(jù)體外活性選擇抗菌藥物,處方時(shí)忽視藥物PK/PD特性,處方高蛋白結(jié)合率抗菌藥物時(shí)未考慮血清白蛋白水平,分布容積改變者，未調(diào)整劑量,急性敗血癥患者處方抗菌藥物，低估了肌酐清除率,忽視腎臟替代療法對(duì)抗菌藥物劑量的影響,在重癥患者中使用標(biāo)準(zhǔn)劑量和治療方案，可能存在劑量不足的情況,忽視當(dāng)?shù)啬退幀F(xiàn)狀,未根據(jù)臨床反應(yīng)終點(diǎn)確定抗菌治療療程,不必要地延長抗菌治療時(shí)間,MODS 時(shí)特殊抗生素 LD 和 MD 的劑量推薦,Tulien Textoris,et al.Eui J Anaesthesiol 2011;28:318-324,時(shí)間依賴性抗生素的最新用法 -兩步點(diǎn)滴法,時(shí)間依賴性抗生素在 RICU 重癥感染患者的使用方法：每 6-8 小時(shí)用藥一次；每次用藥時(shí)首先將一半的劑量在半小時(shí)內(nèi)以輸液泵泵入；隨后的一半劑量則在2.5小時(shí)內(nèi)以輸液泵勻速泵入。,兩步法的優(yōu)點(diǎn),更有可能達(dá)成%TMIC 、Cmax和縮短TmaxMIC=2 、4、8g/ml時(shí)，有較高的最初殺菌率，優(yōu)化殺菌潛能；不增加抗生素單次使用劑量，經(jīng)濟(jì)。,Jeurissen and Rutsaert Critical Care 2010;14:446,肝腎功能受損時(shí)重度膿毒癥和膿毒癥休克抗生素的最佳維持劑量,必須根據(jù)藥物的清除狀況和肝、腎功能狀態(tài)進(jìn)行調(diào)整和指導(dǎo)時(shí)間依賴型抗生素：減劑量，不減次數(shù)濃度依賴型抗生素：減次數(shù)，不減劑量,Marta Ulldemolins et al. CHEST 2011; 139: 1210 1220,3.療效評(píng)估,治療 72h 療效評(píng)價(jià) 患者一般狀況、生化檢查、胸片等 臨床與病原學(xué)檢查結(jié)果的分析培養(yǎng)出的細(xì)菌是否致病菌報(bào)告耐藥，臨床是否耐藥治療無反應(yīng)的分析 診斷是否正確？ 致病菌及耐藥性評(píng)估是否正確？ 抗感染治療方案是否合理？ 抗菌藥物劑量、療程是否合適？ . .,臨床事實(shí)最重要！,4. 盡可能降價(jià)治療,升階梯與病死率,Kollef MH. Chest 2006; 129: 1210-1218,5. 抗生素治療療程,ATS/IDSA指南常規(guī)的抗生素治療時(shí)間為7天銅綠假單胞菌治療時(shí)間為14-21天；VAP患者在接受正確的抗生素治療的6天內(nèi)會(huì)出現(xiàn)明顯的臨床效果。亞洲HAP學(xué)組的共識(shí)初始經(jīng)驗(yàn)治療時(shí)間為714天；如果證實(shí)存在 MDR 病原體，治療時(shí)間可延長至14天；治療期間，需要經(jīng)常評(píng)估患者的反應(yīng)，根據(jù)患者情況酌情減量。,6.治療無反應(yīng)時(shí)的考慮,社區(qū)呼吸道感染診治過程中的評(píng)價(jià)和鑒別,病原學(xué)結(jié)果,無反應(yīng)肺炎,診斷錯(cuò)誤,藥物不能覆蓋,產(chǎn)生并發(fā)癥,免疫功能損害,三、多重耐藥菌感染抗生素的選擇,盡早經(jīng)驗(yàn)性覆蓋,及時(shí)目標(biāo)性治療,重視個(gè)體化方案,關(guān)注群體化耐藥,依據(jù)臨床轉(zhuǎn)歸,判別實(shí)驗(yàn)室意義,“準(zhǔn)確”就是最好的“重拳”,1. MRS,中華醫(yī)學(xué)會(huì)甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌感染治療策略專家組.中國感染與化療雜志.2011;11(6):401-414,2011年CHINET 15家醫(yī)院 24829 株腸桿菌科細(xì)菌耐藥率（%）,2. ESBLs陽性腸桿菌科,2011 年 CHINET 15 家醫(yī)院 6981 株克雷伯菌屬耐藥率（%）,碳青霉烯類耐藥腸桿菌科（CRE）,浙江省肺炎克雷伯菌對(duì)碳青霉烯類耐藥率 20012010,56,比例：13.64%,88,49,15,28,19,14,13,13,11,57,2012 年我院肺炎克雷伯菌耐藥情況,CRE,碳青霉烯與腸桿菌：幸運(yùn)和不幸,最后的防線幸運(yùn)的是：大部分菌株仍保持對(duì)碳青霉烯很高的敏感性不幸的是：碳青霉烯耐藥緊隨碳青霉烯使用就像夜晚緊隨白天目前是夕陽西下?,Clin Microbiol Infect. 2011. 1469-0691.,策略性保護(hù)性使用碳青霉烯類,2011年CHINET 15家醫(yī)院 24829 株腸桿菌科細(xì)菌耐藥率（%）,重癥患者的首選,改變頭孢哌酮/舒巴坦對(duì)ESBLs的用藥策略,部分替代碳青霉烯類,碳青霉烯有效后的替換,減少 CRAB、CRE、CRPA 篩選壓,提高用藥頻率合適充足劑量，獲得更高臨床療效,3.0 q86h,頭孢哌酮-舒巴坦不同給藥間隔下療效比較,TMIC90(%),舒普深推薦劑量3g Q8h，細(xì)菌清除率在中介時(shí)也可保證療效,舒普深推薦劑量3g Q6h，細(xì)菌清除率在耐藥時(shí)也可取得療效,3.碳青霉烯類耐藥腸桿菌科（CRE）,Souha S. Kanj, Mayo Clin Proc. March 2011;86(3):250-259,對(duì) XDR、PDR-肺克/大腸抗生素的選擇,頭孢他啶或頭孢吡肟 1.0，iv，q6h安滅菌 1.2，iv，q6h磷霉素 4.0，ivgtt，q8h替加環(huán)素慶大/環(huán)丙替加環(huán)素磷霉素替加環(huán)素亞胺培南/美洛培南粘菌素慶大/環(huán)丙粘菌素亞胺培南/美洛培南粘菌素替加環(huán)素,50% 80%,30% 50%,50% 70%,70%,全國 2010 年細(xì)菌耐藥監(jiān)測結(jié)果 14533 株銅綠假單胞菌對(duì)常見抗菌藥物的耐藥率,耐藥率(%),Mohnarin 2010年度全國細(xì)菌耐藥監(jiān)測,4. 銅綠假單胞菌,銅綠假單胞菌可選抗生素,抗假單胞菌青霉素類哌拉西林/他唑巴坦、哌拉西林、替卡西林/克拉維酸抗假單胞菌頭孢菌素類頭孢哌酮/舒巴坦、頭孢他啶、頭孢吡肟、頭孢哌酮、氨曲南碳青霉烯類美羅培南、亞胺培南、比阿培南（只要敏感仍可選用，多要聯(lián)合）氨基糖苷類阿米卡星、妥布霉素、慶大霉素氟喹諾酮類環(huán)丙沙星、左氧氟沙星 - 其他抗生素：多粘菌素BE、磷霉素,多為聯(lián)合或上述藥過敏而選用,對(duì) M/PDR 銅綠假單胞菌治療的考慮,考慮聯(lián)合用藥考慮應(yīng)用多粘菌素考慮 “耐藥 無效”，采用高劑量、延長給藥時(shí) 間的給藥方法（舒普深 3.0 q6h）提高宿主抗感染免疫力和 “去定植療法”,-內(nèi)酰胺藥物+氨基糖苷類： 協(xié)同，后者不良反應(yīng)大-內(nèi)酰胺藥物+環(huán)丙沙星： 無協(xié)同，后者組織濃度高+大環(huán)內(nèi)脂：抗 biofilm,全國 2010 年細(xì)菌耐藥監(jiān)測結(jié)果 18359 株鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)常見抗菌藥物的耐藥率,耐藥率(%),Mohnarin 2010年度全國細(xì)菌耐藥監(jiān)測,5.鮑曼不動(dòng)桿菌,藥物選擇方案與推薦劑量,2011年中國鮑曼不動(dòng)桿菌感染診治與防控專家共識(shí),我國針對(duì) MDR/X