細(xì)胞增殖分化凋亡異常與疾病3

第八章細(xì)胞增殖和凋亡異常與疾病,細(xì)胞增殖和凋亡異常與疾病Abnormal Cell Proliferation, Apoptosis and Related of Disease,胃癌手術(shù)后腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移患者（患者處于惡液質(zhì)狀態(tài)）,瘤細(xì)胞為什么會發(fā)生？,細(xì)胞增殖異常與疾病Abnormal Cell Proliferation and Diseases 一、細(xì)胞周期及其調(diào)控 細(xì)胞周期概念（ Concept and phases of Cell cycle） 【Cell Proliferation】 細(xì)胞分裂和再生的過程，細(xì)胞通過分裂進(jìn)行增殖，把遺傳信息傳給子代，保持物種的延續(xù)和數(shù)量增多。,細(xì)胞增殖異常,1. 細(xì)胞周期自身控制（Regulation of intracellular signals ）,細(xì)胞周期調(diào)控機制的核心是一組周期素依賴性蛋白激酶（Cyclin dependent kinase, CDKs）,Key spot：Cyclin、 CDKs、 CDI、Checkpoint of cell cycle。,Cyclin周期變化圖,細(xì)胞增殖異常,PEST 短壽命蛋白C-末端都有一個(或一個以上)富含Pro(P), Glu(E), Ser(S)和Thr(T)的序列(脯氨酸（P），谷氨酸（E），絲氨酸（S），及蘇氨酸（T）殘基)的40個aa殘基組成的結(jié)構(gòu)域，簡稱PEST序列，它可以影響到某些蛋白的穩(wěn)定性 。 PEST 樣序列中3 個賴氨酰殘基可能是其泛素化結(jié)合位點，將3個賴氨酰殘基都進(jìn)行突變，ste3p 的泛素化和胞吞會嚴(yán)重受損。,【CDK1活化啟動cell cycle】,CDK活化激酶（CDK activation kinase CAK）,CDI：復(fù)合物CDI可特異性抑制CDK的活性。Ink4：P16INK4a、P15INK4b、P18INK4c和P19INK4d CDK4、CDK6Cip/Kip：p21Cipl、P27Kip1和P57Kip1 CDK2,細(xì)胞增殖異常,癌基因與抑癌基因,細(xì)胞增殖異常,抑制信號（TGF-） 可以下調(diào)cyclin和CDK4的表達(dá)和促進(jìn)P21wafl、P27kipl和P15ink4b等CDI產(chǎn)生，使細(xì)胞阻滯在G1期。,細(xì)胞生長條件不具備 能使P16INK4a和P15INK4b增加，并均能抑制Cyclin D-CDK4/6復(fù)合物的功能，細(xì)胞阻滯G1期。,惡性腫瘤細(xì)胞增殖異常機制,1細(xì)胞周期驅(qū)動機制失控 Cyclins的過表達(dá)（Over expression of cyclins） 腫瘤的發(fā)生與cyclin（D、E）過量表達(dá)有關(guān)。 【Cyclin D1（Bcl-1）過表達(dá)原因】（原癌基因） 基因擴增（Cyclin D1過表達(dá)的主要機制） 乳腺癌、胃癌、食道癌存在Cyclin D1基因擴增過度。,細(xì)胞增殖異常,（p15:q13）,細(xì)胞增殖異常,細(xì)胞增殖異常,細(xì)胞增殖異常,原發(fā)性血小板增多癥（PT）,良性前列腺增生,銀屑病,凋亡細(xì)胞（實體細(xì)胞）與周圍細(xì)胞脫接觸胞膜空泡化（Blebbing）細(xì)胞固縮（Condensation）、核固縮和發(fā)芽凋亡小體（Apoptotic body）,細(xì)胞膜磷脂酰絲氨酸外翻（caspase激活、PKC活化、蛋白合成等）,細(xì)胞凋亡異常,c-FLIP: cellular Fas-associated death domain-like IL-1 beta-converting enzyme inhibitory protein,細(xì)胞凋亡異常,細(xì)胞凋亡的發(fā)生機制（Mechanism of apoptosis ）1氧化損傷（Oxidation damage ）氧自由基破壞了機體正常的氧化/還原動態(tài)平衡，造成生物大分子的氧化損傷，形成嚴(yán)重的氧化應(yīng)激狀態(tài)?！綧echanism】激活p53基因、消耗ATP、生物膜脂質(zhì)過氧化、激活核酸內(nèi)切酶,啟動細(xì)胞凋亡。各種氧化劑、缺氧等直接通過氧化損傷誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。2鈣超載（Calcium overload ）3線粒體損傷（ Mitochondria damage ）,細(xì)胞凋亡異常,TNF-、抗CD3抗體、TCDD等,胞漿Ca2+ ,激活Ca2+/Mg2+依賴的核酸內(nèi)切酶，降解DNA鏈；激活谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶，促使細(xì)胞骨架分子之間發(fā)生廣泛交聯(lián)，有利 于凋亡小體形成；激活核轉(zhuǎn)錄因子，加速細(xì)胞凋亡相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄；在ATP參與下，暴露出核小體之間的連接區(qū)，有利于DNA內(nèi)切酶切 割DNA。,鈣超載引起凋亡機制,細(xì)胞凋亡,細(xì)胞凋亡異常,細(xì)胞凋亡的調(diào)控機制,【調(diào)控基因】,細(xì)胞凋亡異常,（Regulated mechanism of apoptosis）, Bcl-2（Bcl-XL）能夠抑制線粒體MPT開放，Cyt.c 、AIF釋放, Bcl-2也能特異地結(jié)合細(xì)胞色素C, Bcl-2能夠結(jié)合和滅活A(yù)paf-1，阻斷對caspase-9活化,【促凋亡機制】 P53通過與Bcl-2基因相互作用，下調(diào)Bcl-2的表達(dá)。 P53誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的靶蛋白表達(dá)（線粒體和死亡受體介導(dǎo)）。 P53誘導(dǎo)線粒體內(nèi)凋亡的相關(guān)蛋白（Bax、NOXA、 PUMA）表 達(dá)，并觸發(fā)細(xì)胞色素C釋放和caspase活化。 P53誘導(dǎo)死亡受體Fas表達(dá)。 P53能使死亡受體再定位于細(xì)胞膜上。,細(xì)胞凋亡異常,細(xì)胞凋亡不足（Apoptosis inhibition）1. 腫瘤（Tumor）,細(xì)胞凋亡異常,細(xì)胞凋亡抑制除了參與腫瘤的發(fā)病過程，也涉及癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移發(fā)生。,2自身免疫?。ˋutoimmune diseases）針對自身抗原的免疫細(xì)胞未被及時清除，機體產(chǎn)生了針對自身抗原的體液免疫和細(xì)胞免疫，導(dǎo)致器官組織損傷。,細(xì)胞凋亡異常,細(xì)胞凋亡過度（Apoptos