國內(nèi)外干細(xì)胞研究進(jìn)展.docx

國內(nèi)外干細(xì)胞的研究進(jìn)展摘 要：干細(xì)胞研究是近年來生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的熱門方向之一，干細(xì)胞產(chǎn)業(yè)具有巨大的社會(huì)效益和市場前景，受到世界各國的高度重視。美國、歐盟、日本、韓國和中國在干細(xì)胞領(lǐng)域投入重金支持基礎(chǔ)和臨床研究，大力推動(dòng)干細(xì)胞產(chǎn)業(yè)化發(fā)展。本文通過對比世界干細(xì)胞研究的熱點(diǎn)領(lǐng)域，分析了中國在該學(xué)科取得的成績和存在的差距，進(jìn)一步提出了針對中國干細(xì)胞研究發(fā)展的政策建議。關(guān)鍵詞：干細(xì)胞，研究現(xiàn)狀，前景與展望Abstract:Stemcellresearchisoneofthehotresearchfieldsinbiomedicinenowadays.Manycountriesattachimportancetothestemcellindustrybecauseofthegreatsocialbenefitsandmarketpotential.USA,EU,Japan,KoreaandChinahaveincreasedtheinputofcapitaldramaticallytopromotethebasicandclinicalresearchofstemcellaswellasstemcellindustry.Bycomparingthesituationofstemcellresearchathomeandabroad,wefoundthat,inrecentyears,anobviousprogresshasbeenmadeinstemcellresearch,however,thegapbetweenChinaandthedevelopedcountriesstillexists.AndfurtherputsforwardthepolicysuggestionsinthedevelopmentofstemcellresearchinChina.Keywords：stemcells，researchstatus，prospect1、前言20世紀(jì)90年代以來，隨著細(xì)胞生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展及體外分離、培養(yǎng)人胚胎干細(xì)胞的成功，干細(xì)胞經(jīng)適當(dāng)誘導(dǎo)分化可發(fā)育為不同類型的細(xì)胞、組織和器官，成為移植供體的新來源，作為“種子細(xì)胞”的干細(xì)胞可以通過細(xì)胞工程的方法在體外發(fā)育為各種特異性的細(xì)胞供移植和細(xì)胞替代所需，并可作為基因療法的靶細(xì)胞用于治療和研究。由于干細(xì)胞有廣泛的應(yīng)用前景，它已成為近年來醫(yī)學(xué)和生物學(xué)領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)。干細(xì)胞（stemcells）是人體及其各種組織細(xì)胞的最初來源，是一類具有自我更新、高度增殖和多向分化潛能的細(xì)胞群體。在生命科學(xué)領(lǐng)域中，干細(xì)胞應(yīng)該是近年來最能引起全社會(huì)廣泛關(guān)注的熱點(diǎn)之一。1999年末，美國科學(xué)雜志把干細(xì)胞研究成果列為當(dāng)年十大科學(xué)進(jìn)展之首，預(yù)示著21世紀(jì)生命科學(xué)時(shí)代提前到來。2001年末，科學(xué)又把干細(xì)胞研究列為2002年六大熱門科技領(lǐng)域榜首1。進(jìn)入2001年，美國及歐盟的許多國家已紛紛立法允許應(yīng)用干細(xì)胞進(jìn)行治療性克隆的研究。干細(xì)胞研究被譽(yù)為新世紀(jì)生物和醫(yī)學(xué)技術(shù)領(lǐng)域可能取得革命性突破的項(xiàng)目，具有非常廣泛的應(yīng)用前景?？茖W(xué)家們預(yù)測，如果此項(xiàng)研究進(jìn)展順利，那么在3-5年內(nèi)將使糖尿病、肝病、血液病、角膜病、老年性癡呆癥得到有效治療。10年內(nèi)，可以全面實(shí)施人體組織工程(治療性人體器官克隆)，甚至實(shí)現(xiàn)人體器官模塊化目標(biāo)。干細(xì)胞生物工程為人類最終戰(zhàn)勝疾病展現(xiàn)了曙光。有科學(xué)家樂觀地估計(jì)，人類戰(zhàn)勝疑難疾病，擁有健康將是完全可能的。2、干細(xì)胞干細(xì)胞(stemcell)是一類具有多分化潛能和自我復(fù)制功能的早期未分化細(xì)胞。在特定條件下，它可以分化成不同的功能細(xì)胞，形成多種組織和器官。按其分化階段不同，干細(xì)胞大致可分為胚胎干細(xì)胞(embryonicstemcell，ESC細(xì)胞)和成體干細(xì)胞(multipotentstemcell，ASC)。ESC是指當(dāng)受精卵分裂發(fā)育成囊胚時(shí)內(nèi)細(xì)胞團(tuán)(innercellmass)的細(xì)胞，這種細(xì)胞最大的特征便是具有無限增殖、自我更新的特性，最重要的是無論在體外還是體內(nèi)環(huán)境，這種細(xì)胞都能被誘導(dǎo)分化為機(jī)體幾乎所有的細(xì)胞類型。ASC是一類成熟較慢但能維持自我增殖的未分化的細(xì)胞，這種細(xì)胞存在于各種組織的特定位置上，一旦需要，這些細(xì)胞便可分化產(chǎn)生出一群具有有限分裂能力的細(xì)胞群。目前研究較多的干細(xì)胞除了ESC外，還有ASC如造血干細(xì)胞HSC、骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞MSC、神經(jīng)干細(xì)胞NSC、肌肉干細(xì)胞、成骨干細(xì)胞、內(nèi)胚層干細(xì)胞和視網(wǎng)膜干細(xì)胞等。2.1干細(xì)胞的調(diào)控2.1.1內(nèi)源性調(diào)控 不對稱分裂對干細(xì)胞自我復(fù)制非常重要，而這一行為是通過干細(xì)胞內(nèi)的一些結(jié)構(gòu)蛋白和多肽因子調(diào)控的，比如在果蠅卵巢中，有一種稱為收縮體的調(diào)節(jié)蛋白。收縮體與紡錘體的結(jié)合部位決定了干細(xì)胞分裂的位置，從而把維持干細(xì)胞性狀所必需的成分保留在子代干細(xì)胞中，實(shí)現(xiàn)干細(xì)胞的自我復(fù)制。轉(zhuǎn)錄因子對干細(xì)胞分化的調(diào)節(jié)也非常重要，比如，Oct4是一種哺乳動(dòng)物胚胎細(xì)胞表達(dá)的轉(zhuǎn)錄因子，在胚胎干細(xì)胞的發(fā)生中，它通過誘導(dǎo)生長因子的表達(dá)和分泌，影響干細(xì)胞周圍滋養(yǎng)層細(xì)胞的成熟，從而調(diào)節(jié)干細(xì)胞的進(jìn)一步分化，Oct4缺失突變的胚胎存在發(fā)育障礙。此外，端粒體的長度與干細(xì)胞的增殖和分化也有重要關(guān)系。敲除端粒體基因的小鼠，其造血干細(xì)胞的自我復(fù)制能力下降；雄性鼠的精細(xì)胞發(fā)育也受到障礙，因?yàn)槎肆ｓw的長度影響染色體的功能，因此染色體的功能狀態(tài)可能決定了干細(xì)胞的命運(yùn)。2.1.2外源性調(diào)控除內(nèi)源性調(diào)控外，干細(xì)胞的分化還受到其周圍組織細(xì)胞及細(xì)胞外基質(zhì)等外源性因素的影響。分泌因子 至少有兩類因子在不同組織甚至不同種屬中調(diào)節(jié)干細(xì)胞的增殖和分化： 轉(zhuǎn)化生長因子和Wnt（編碼一組調(diào)節(jié)胚胎發(fā)育的分泌蛋白質(zhì)）家族，比如在角膜干細(xì)胞的分化中，轉(zhuǎn)化生長因子作用于角膜緣干細(xì)胞周圍的間質(zhì)細(xì)胞，誘導(dǎo)間質(zhì)細(xì)胞分泌各種細(xì)胞因子，包括血小板衍生生長因子和白血病抑制因子等，對角膜緣干細(xì)胞的增殖與分化具有調(diào)節(jié)作用。其他細(xì)胞因子，比如膠質(zhì)細(xì)胞衍生的神經(jīng)營養(yǎng)因子，不僅能夠促進(jìn)多種神經(jīng)元的存活和分化，還對精原細(xì)胞的再生和分化有決定作用。Wnts的作用機(jī)制是通過阻止一種細(xì)胞黏附分子-Catenin的分解，從而激活轉(zhuǎn)錄因子Tcf/Lef 的表達(dá)，促進(jìn)干細(xì)胞的分化。膜蛋白介導(dǎo)的細(xì)胞間相互作用 干細(xì)胞的調(diào)控也可通過細(xì)胞與細(xì)胞的相互作用而實(shí)現(xiàn)，比如，細(xì)胞膜表面分子Notch 通過結(jié)合其配體Delta或Jagged，從而在干細(xì)胞和周圍細(xì)胞間傳遞信號(hào)，脊椎動(dòng)物的胚胎及成年組織包括視網(wǎng)膜神經(jīng)上皮、骨骼肌和血液系統(tǒng)中，Notch信號(hào)起著非常重要的作用：當(dāng)Notch與其配體結(jié)合時(shí)，干細(xì)胞進(jìn)行增殖；當(dāng)Notch活性被抑制時(shí)，干細(xì)胞進(jìn)入分化程序，發(fā)育為功能細(xì)胞。細(xì)胞外基質(zhì)對干細(xì)胞的調(diào)控 整合素家族是介導(dǎo)干細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)黏附的最主要的受體，它通過直接激活多種生長因子受體，從而為干細(xì)胞的增殖提供適當(dāng)?shù)奈h(huán)境，細(xì)胞外基質(zhì)通過調(diào)節(jié)1整合素的表達(dá)和激活，調(diào)節(jié)基底膜成分的變化和干細(xì)胞微環(huán)境中分泌因子的濃度，從而影響干細(xì)胞的分布和分化方向。3、國外干細(xì)胞的研究現(xiàn)狀雖然早在1970年，小鼠胚胎干細(xì)胞就可以成功的在體外進(jìn)行培養(yǎng)，但是干細(xì)胞的研究一直未引起人們足夠的重視。20世紀(jì)90年代后期，Nature雜志先后發(fā)表了利用成體動(dòng)物細(xì)胞核克隆綿羊“多莉”和克隆鼠的報(bào)道，使發(fā)育生物學(xué)理論有了革命性的突破。特別是1998年Thomson2實(shí)驗(yàn)室和Shamblott3實(shí)驗(yàn)室分別成功地建立了人體胚胎干細(xì)胞系，在全球掀起了繼人類基因組計(jì)劃之后的又一次生物醫(yī)學(xué)的革命，使干細(xì)胞的基礎(chǔ)和應(yīng)用研究受到了世界各國政府和研究者的高度重視。為搶占這一科技制高點(diǎn)，世界各國紛紛投入大量的人力、物力和財(cái)力加緊研究開發(fā)，并取得應(yīng)用性成果。特別是近年來，國際上干細(xì)胞基礎(chǔ)研究領(lǐng)域的新成果層出不窮，其中在若干方面還取得了重大突破，吸引了科技界、產(chǎn)業(yè)界和政府機(jī)構(gòu)關(guān)注，并將成為今后相當(dāng)一段時(shí)期的研究、開發(fā)和產(chǎn)業(yè)化熱點(diǎn)。3.1美國干細(xì)胞研究現(xiàn)狀在干細(xì)胞研究領(lǐng)域，美國保持著絕對領(lǐng)先的地位。從最初的骨髓移植算起，干細(xì)胞研究在美已進(jìn)行了30多年。美國在該領(lǐng)域的進(jìn)展較快，目前在美國已建立了16株人胚胎干細(xì)胞系4，在胚胎干細(xì)胞的誘導(dǎo)分化、基因調(diào)控以及相關(guān)組織工程上均取得了一大批研究成果和專利。2002年4月，美國國家衛(wèi)生研究所決定撥款350萬美元，資助4所機(jī)構(gòu)進(jìn)行人類胚胎干細(xì)胞研究。這是美國總統(tǒng)布什宣布允許有限支持人類胚胎干細(xì)胞研究以來，美政府向該領(lǐng)域投入的首筆大額經(jīng)費(fèi)5。2005年10月，美國食品和藥物管理局(FDA)也已批準(zhǔn)將神經(jīng)干細(xì)胞移植入人體大腦。2006年財(cái)力雄厚的哈佛大學(xué)宣布正式啟動(dòng)通過克隆人類胚胎提取干細(xì)胞的研究項(xiàng)目，并投巨資建立美國最大的干細(xì)胞研究中心。2011財(cái)年，美國國立衛(wèi)生院（NIH）將投入3.58億美金支持成體干細(xì)胞研究6。3.2英國干細(xì)胞研究現(xiàn)狀2001年1月，英國第一個(gè)將克隆研究合法化，允許科學(xué)家培養(yǎng)克隆胚胎以進(jìn)行干細(xì)胞研究，并將這一研究定性為“治療性克隆”7。2005年英財(cái)政大臣稱將建立全國性干細(xì)胞研究網(wǎng)絡(luò)，以鞏固英國在該領(lǐng)域的領(lǐng)先地位，2006年，英國批準(zhǔn)世界首個(gè)干細(xì)胞銀行向各國科學(xué)家或?qū)嶒?yàn)室提供胚胎干細(xì)胞。2006年，歐盟議會(huì)通過干細(xì)胞研究撥款法案，干細(xì)胞研究在歐盟從此擁有“合法身份”，英國首相布萊爾在美國訪問期間，努力推動(dòng)英國和加利福尼亞洲加強(qiáng)干細(xì)胞研究合作。3.3日本干細(xì)胞研究現(xiàn)狀日本把干細(xì)胞技術(shù)視作在生命科學(xué)和生物技術(shù)領(lǐng)域趕超歐美國家的絕好機(jī)遇，在2000年啟動(dòng)的“千年世紀(jì)工程”中，將干細(xì)胞工程作為四大重點(diǎn)之一，于第一年度就投入了108億日元的巨額8。日本科學(xué)家在誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞（iPS）領(lǐng)域處于世界領(lǐng)先地位，日本政府同樣決定加強(qiáng)對日本研究所和大學(xué)從事iPS研究的支持，以便讓他們在日本和其他國家為其應(yīng)用技術(shù)方法和思路方面取得專利，保護(hù)日本的國家利益。鑒于日本缺少海外專利系統(tǒng)經(jīng)驗(yàn)，其文部科學(xué)省鼓勵(lì)聘用精通西方專利系統(tǒng)的知識(shí)產(chǎn)權(quán)、有海外工作經(jīng)歷的專家，對研究機(jī)構(gòu)提供專利應(yīng)用戰(zhàn)略咨詢。3.4其他國家（除中國）干細(xì)胞研究現(xiàn)狀此外，德國、新加坡、澳大利亞等多個(gè)國家也把干細(xì)胞研究作為生物高技術(shù)研究的重點(diǎn)，不但制定了短期和長期的發(fā)展計(jì)劃，而且投資建立了大批專業(yè)化干細(xì)胞工程技術(shù)研究中心。瑞典、巴西也于2005年通過立法繼續(xù)支持干細(xì)胞研究。2000年新加坡、澳大利亞的Pera等也有培養(yǎng)成功人胚胎干細(xì)胞的相關(guān)報(bào)道9。2006年，澳大利亞眾議院通過了一項(xiàng)新法案，通過了克隆人體胚胎干細(xì)胞研究的法令，從而令治療性克隆研究合法化。韓國政府大力投資干細(xì)胞研究，計(jì)劃到2015年，干細(xì)胞研究年度經(jīng)費(fèi)將從3300萬美元提高到9800萬美元，建立至少5個(gè)世界級(jí)研究團(tuán)隊(duì)。印度藥品管理局（DCGI）批準(zhǔn)了干細(xì)胞產(chǎn)品的第一個(gè)臨床試驗(yàn)，通過一個(gè)聯(lián)合的期和II期臨床試驗(yàn)，干細(xì)胞產(chǎn)品能否使心肌梗塞和重癥肢體缺血患者受益10。4、我國干細(xì)胞的研究現(xiàn)狀在這場干細(xì)胞研究開發(fā)的國際競爭中，我國的反應(yīng)較快。自20世紀(jì)90年代后期以來，干細(xì)胞研究一直受到我國政府和科學(xué)界的高度關(guān)注。1998年起，國家科技部和國家自然科學(xué)基金委員先后把干細(xì)胞研究作為我國科技發(fā)展的重點(diǎn)領(lǐng)域，并于2000年以來連續(xù)多年將其列入“863”、“973”、國家自然基金重點(diǎn)項(xiàng)目，投入大量資金資助。根據(jù)PubMed數(shù)據(jù)庫的檢索結(jié)果，以我國為第一承擔(dān)單位發(fā)表的干細(xì)胞相關(guān)論文數(shù)由1998年僅占全世界總數(shù)的0.3%上升至2010年的7.5%。截至2010年3月，中國干細(xì)胞相關(guān)發(fā)明專利申請量和作為專利優(yōu)先權(quán)國家的專利數(shù)量分別位居世界第6位和第3位11。1986年，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液學(xué)研究所首次實(shí)行白血病患者自體干細(xì)胞移植12。2001年2月，國家“973”組織工程首席科學(xué)家、上海第二醫(yī)科大學(xué)整形外科學(xué)教授曹誼林教授用干細(xì)胞在兔耳上培育出人耳13。2002年7月，中山大學(xué)第二附屬醫(yī)院干細(xì)胞中心終于在國內(nèi)建立了第一個(gè)中國人胚胎干細(xì)胞系14，使我國胚胎干細(xì)胞的研究步入了國際先進(jìn)行列。2009年，中國科學(xué)院動(dòng)物研究所周琪研究員和上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院曾凡一研究員在世界上第一次獲得了完全由iPS細(xì)胞制備的活體小鼠，有力證明了iPS細(xì)胞具有真正的全能性15。尤其是在神經(jīng)干細(xì)胞臨床應(yīng)用領(lǐng)域，干細(xì)胞治療糖尿病和股骨頭壞死等方面的研究走在世界的前列。目前，天津血液研究所、上海市第二人民醫(yī)院在血液干細(xì)胞技術(shù)上也有比較突出的成就，正在開展其他應(yīng)用的研究。北京中關(guān)村生命科技園也將干細(xì)胞研究列為首批入園的九大項(xiàng)目之一16。5、我國干細(xì)胞的研究與國外相比存在差距近年來，雖然我國通過大力支持干細(xì)胞研究，各方面已經(jīng)取得了較大進(jìn)展，但是對比美國等發(fā)達(dá)國家，我國的干細(xì)胞研究與產(chǎn)業(yè)化水平還存在較大差距。國內(nèi)干細(xì)胞研究起步較晚， 目前大多在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段且鮮有成功的報(bào)道，人造血干細(xì)胞方面研究較多，從臍帶血中分離干細(xì)胞的報(bào)道占有相當(dāng)篇幅，但尚未能進(jìn)入實(shí)用階段。干細(xì)胞的研究中還有許多問題亟待解決。例如，成人干細(xì)胞的確切定位和功能；它的特定功能狀態(tài)的調(diào)控機(jī)制；體外操作對干細(xì)胞分化特性的影響；干細(xì)胞定向分化的誘導(dǎo)因子以及它們作用的機(jī)制等等；這些問題的解決對胚胎發(fā)育的研究及臨床疾病的治療必將起到極大的推動(dòng)作用。目前，我國干細(xì)胞基礎(chǔ)研究發(fā)展水平與國外仍存在較大差距。據(jù)ISIWebofScience數(shù)據(jù)庫統(tǒng)計(jì)，2009年，我國干細(xì)胞研究文獻(xiàn)發(fā)表數(shù)量雖居世界第五位，而平均引用頻次僅2.40次/篇，排名第九，遠(yuǎn)低于排名第一美國的5.30次/篇。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2009年全球約有100多個(gè)重要干細(xì)胞中心，美國和加拿大有50個(gè)先進(jìn)中心，英國大約有20個(gè)，歐洲其他地區(qū)大約25個(gè)，亞太地區(qū)約30個(gè)，主要集中在日本和韓國。我國基礎(chǔ)研究能力和取得的成果不足以支撐該領(lǐng)域的迅速發(fā)展。對20002010年收錄的干細(xì)胞文獻(xiàn)進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，美國發(fā)表的文獻(xiàn)占干細(xì)胞研究總文獻(xiàn)量的比例超過39%，以絕對的優(yōu)勢穩(wěn)居全球干細(xì)胞研究領(lǐng)域的首位。這表明，盡管美國在奧巴馬執(zhí)政前一直限制政府研究經(jīng)費(fèi)資助干細(xì)胞的研究，但這絲毫沒有降低美國研究人員對干細(xì)胞研究的興趣。亞洲共有3個(gè)國家進(jìn)入前10位，分別為日本、中國和韓國，其中中國位居全球第6位，亞洲第2位17。近些年來，我國干細(xì)胞研究在iPS和胚胎干細(xì)胞、腫瘤干細(xì)胞與干細(xì)胞分化潛能等方面研究和世界主流方向一致；但在成體干細(xì)胞研究方面如神經(jīng)干細(xì)胞、造血干細(xì)胞等方面，我國基礎(chǔ)研究的工作還不夠全面；在臨床結(jié)合較緊密的領(lǐng)域如心臟病的治療方面，研究還不夠深入；在一些新興領(lǐng)域如干細(xì)胞的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)方面，還沒有大范圍開展工作。深入尋找干細(xì)胞自我更新及分化機(jī)制，并更為安全地用于臨床，我國還有相當(dāng)多的工作要做。6、干細(xì)胞的研究前景及展望目前，干細(xì)胞、尤其是胚胎干細(xì)胞的識(shí)別、分離、增殖、定向分化已成為細(xì)胞生物學(xué)乃至整個(gè)生命科學(xué)的主攻熱點(diǎn)之一。在人類基因組工作框架完成之后，干細(xì)胞研究、組織工程研究將與后基因組計(jì)劃相輔相成，成為21世紀(jì)生命科學(xué)研究領(lǐng)域的重中之重。從理論上講，干細(xì)胞可以用于各種疾病的治療，但是它的應(yīng)用卻受到社會(huì)倫理學(xué)的制約18。雖然到目前為止，有關(guān)干細(xì)胞的研究已經(jīng)做了大量的工作，但干細(xì)胞的研究中還有許多問題亟待解決19。目前，干細(xì)胞的識(shí)別、分離、增殖、定向分化已成為細(xì)胞生物學(xué)乃至整個(gè)生命科學(xué)的主攻方向之一，干細(xì)胞的醫(yī)學(xué)應(yīng)用更是對傳統(tǒng)治療方式的一場革命。正因?yàn)槿绱?，以干?xì)胞應(yīng)用為主體的眾多生物技術(shù)公司在西方國家迅速成立并得到人們的普遍關(guān)注?？梢灶A(yù)見，干細(xì)胞特性的逐步闡明將把我們帶入一個(gè)醫(yī)學(xué)的新紀(jì)元。參考文獻(xiàn)1施渭康.干細(xì)胞工程學(xué)研究現(xiàn)狀和發(fā)展前景J.中國科學(xué)院院刊.2002,2:95.2ThomsonJA,Itskovitz-EldorJ,ShapiroSS,etal.Embryonicstemcelllinesderivedfromhumanblastocysts.Science,1998,28(5391):11451147.3ShambolttMJ.AxelmanJ.WangS,etal.Derivationofpluripotentstemcellsfromculturedhumanprimordialgermcell.ProcNat1AcadSciUSA,1998,95(23):1372613731.4VogelG.Embryonicstemcellsnotsostealthyafterall.Science,2002,297:175177.5楊志鵬，周浙閩.國內(nèi)外干細(xì)胞研究現(xiàn)狀及趨勢綜述J.福建醫(yī)藥雜志,2003,25（05