精神神經(jīng)性狼瘡摘要

神經(jīng)精神性紅斑狼瘡 neuropsychiatriclupuserythematosus NPLE 南京鼓樓醫(yī)院免疫科王紅 神經(jīng)精神性狼瘡是中樞或周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)的彌漫性或局灶性或混合性損害的后果 也被稱(chēng)為狼瘡性腦病或狼瘡性周?chē)窠?jīng)病 這些病癥有些是SLE本身引起的 有些則繼發(fā)于如尿毒癥 感染 高血壓 藥物等原因 神經(jīng)精神性狼瘡的發(fā)病率從7 3 71 不等 一般大宗病例報(bào)告發(fā)病率較低 系統(tǒng)性紅斑狼瘡的神經(jīng)精神癥狀多在發(fā)病1年內(nèi)出現(xiàn) 以精神癥狀為首發(fā)癥狀的不足5 神經(jīng)精神性狼瘡的病理 神經(jīng)精神性狼瘡的病理最多見(jiàn)的顯微鏡下改變?yōu)槌鲅?梗死 腦內(nèi)感染 伴發(fā)血管病變 包括血管透明性變 血管周?chē)装Y及內(nèi)皮增生 血管炎少見(jiàn) 神經(jīng)精神性狼瘡的病因及發(fā)病機(jī)制 遺傳學(xué)及基因?qū)W目前已有較多關(guān)于狼瘡基因的研究 但是神經(jīng)精神狼瘡的易感基因尚不十分明確 謝尚葵等 發(fā)現(xiàn)人類(lèi)白細(xì)胞抗原 組等位基因 與神經(jīng)精神癥狀正相關(guān) 與陽(yáng)性狼瘡細(xì)胞負(fù)相關(guān) 但是通過(guò)何種途徑致病尚不清楚 神經(jīng)精神性狼瘡的病因及發(fā)病機(jī)制 遺傳學(xué)及基因?qū)W在以往回顧性的研究中發(fā)現(xiàn) 患者血漿同型半胱氨酸的水平升高 高 會(huì)直接損害動(dòng)脈血管壁內(nèi)皮細(xì)胞 刺激淋巴細(xì)胞和單核巨噬細(xì)胞氧化應(yīng)激 參與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病 與動(dòng)脈血栓形成有關(guān) 導(dǎo)致 代謝異常最常見(jiàn)的基因缺陷是一種 亞甲基四氫葉酸還原酶的基因突變 等的研究發(fā)現(xiàn)該基因在 和非 的癲癇病人中都有不同程度的純合子 雜合子的變異 而且與 神經(jīng)癥狀的癲癇發(fā)作有關(guān) 在種族分布中以高加索人最常見(jiàn) 神經(jīng)精神性狼瘡的病因及發(fā)病機(jī)制 神經(jīng)特異性抗體目前普遍認(rèn)為 發(fā)生機(jī)制主要是直接 間接的多種免疫機(jī)制作用的結(jié)果 患者體內(nèi)存在著以神經(jīng)組織作為靶抗原的自身抗體 如抗神經(jīng)元細(xì)胞膜 胞質(zhì)和胞核抗體 抗灰 白質(zhì)抗體等 它們可局部產(chǎn)生 如鞘內(nèi)分泌 或通過(guò)削弱病變的血腦屏障進(jìn)入中樞 這些特異性自身抗體結(jié)合于神經(jīng)細(xì)胞 促進(jìn)分泌細(xì)胞因子 繼發(fā)炎癥反應(yīng) 可能導(dǎo)致廣泛的神經(jīng)組織受損 包括神經(jīng)元和軸索 與臨床上 的 彌漫型 有密切關(guān)系 神經(jīng)精神性狼瘡的病因及發(fā)病機(jī)制 抗磷脂抗體與血栓形成抗磷脂抗體 并非直接與心磷脂結(jié)合 而是必須在磷脂結(jié)合蛋白 糖蛋白存在的情況下才能與心磷脂結(jié)合 及抗 抗體介導(dǎo)相關(guān)的血栓引起中小血管病變 其中腦動(dòng)脈缺血性損害發(fā)生率僅次于常見(jiàn)的深靜脈血栓 包括腦梗死 短暫性腦缺血 心源性栓塞 一般認(rèn)為 與 局灶型 病變有關(guān) 抗磷脂抗體綜合征 表現(xiàn)在神經(jīng)系統(tǒng)方面的癥候群近年受到高度認(rèn)識(shí) 如 腦血管疾病 舞蹈病 全身狂躍癥 癜癇發(fā)作 頭痛 認(rèn)知功能損害等等 神經(jīng)精神性狼瘡的病因及發(fā)病機(jī)制 免疫復(fù)合物和細(xì)胞因子參與神經(jīng)系統(tǒng)的免疫損傷近年來(lái)發(fā)現(xiàn) 患者 中存在免疫復(fù)合物和補(bǔ)體成分 明顯降低 是鞘內(nèi)補(bǔ)體系統(tǒng)激活的指標(biāo) 補(bǔ)體系統(tǒng)的激活迅速促發(fā)一系列反應(yīng) 包括白細(xì)胞趨化 促進(jìn)吞噬作用 使平滑肌和毛細(xì)血管通透性增加 神經(jīng)精神性狼瘡的病因及發(fā)病機(jī)制 特征性的小血管炎癥中樞不同部位 皮層 腦干 脊髓 和外周神經(jīng)的小血管病變包括血管結(jié)構(gòu)破壞 類(lèi)纖維素性或透明變性伴壞死 合并有小血管增殖性改變伴有閉塞等 推測(cè)小血管炎癥通過(guò)以下途徑引起神經(jīng)病變 神經(jīng)精神性狼瘡的病因及發(fā)病機(jī)制 小血管炎導(dǎo)致 的單 多顱神經(jīng)病變 顱神經(jīng)病變有累及動(dòng)眼 外展 面神經(jīng) 三叉神經(jīng)核性損傷等 多組報(bào)道證實(shí) 顱內(nèi)小血管炎 終末小血管的阻塞 是顱神經(jīng)病變的重要原因之一 神經(jīng)精神性狼瘡的病因及發(fā)病機(jī)制 小血管炎致血腦屏障的破壞 血腦屏障的基本構(gòu)成包括毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞 基膜和星形膠質(zhì)細(xì)胞的足突 其通透性的改變與 彌漫性的中樞狼瘡病變 密切相關(guān) 基本的病理累及小動(dòng)脈和毛細(xì)血管 炎癥過(guò)程中免疫復(fù)合物形成 細(xì)胞因子 腫瘤壞死因子釋放激活內(nèi)皮細(xì)胞 以及抗內(nèi)皮細(xì)胞抗體的作用等病理過(guò)程都可能增加血腦屏障的通透性 為神經(jīng)元抗體進(jìn)入腦實(shí)質(zhì)提供便利 神經(jīng)精神性狼瘡的病因及發(fā)病機(jī)制 小血管炎致 周?chē)窠?jīng)病變 的周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)病變的發(fā)病機(jī)制以小血管的免疫損害為主 網(wǎng)狀血管結(jié)構(gòu)雖然保證了周?chē)窠?jīng)豐富的血液供應(yīng) 但彌散性小血管病變?nèi)钥梢鹑毖灾車(chē)窠?jīng)損傷 脫髓鞘及軸索變性 患者有肢體麻木刺痛感 腕 足下垂 肌電圖符合周?chē)窠?jīng)病變 多見(jiàn)纖顫波 神經(jīng)精神性狼瘡的臨床表現(xiàn) 一 精神障礙1 精神病樣反應(yīng) 是指病人的現(xiàn)實(shí)感受到損害 因而不能完成日常生活中最基本的要求 主要為思維障礙 如產(chǎn)生幻覺(jué) 妄想 被控制感 被洞悉感等精神分裂癥樣的癥狀 2 器質(zhì)性腦病綜合征 主要指意識(shí)障礙 定向力障礙 注意力渙散或減退 記憶差 智能缺損 不能計(jì)算等 有時(shí)可伴異常行為 如沖動(dòng) 傷人 自傷 緘默 木僵等 3 情感障礙和神經(jīng)癥反應(yīng) 包括躁狂 抑郁以及癔癥 強(qiáng)迫癥 焦慮癥 疑病癥和神經(jīng)衰弱 神經(jīng)精神性狼瘡的臨床表現(xiàn) 二 神經(jīng)系統(tǒng)損害1 癲癇 癲癇是神經(jīng)精神性狼瘡最常見(jiàn)的表現(xiàn) 發(fā)作類(lèi)型多樣 可以是大發(fā)作 小發(fā)作 精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作 局灶性發(fā)作或杰克森發(fā)作 癲癇發(fā)作的原因多數(shù)是由于大腦皮層小血管炎引起血管閉塞 或是小血管 蛛網(wǎng)膜下腔出血 也可繼發(fā)由高血壓 尿毒癥 腦水腫或顱內(nèi)壓增高引起 癲癇可以發(fā)作在先 也可在病程中出現(xiàn) 癲病發(fā)作后數(shù)天至1個(gè)月內(nèi)大多數(shù)病人死亡 所以是系統(tǒng)性紅斑狼瘡終末期的表現(xiàn) 也是SLE病人的主要死因之一 神經(jīng)精神性狼瘡的臨床表現(xiàn) 2 腦血管病 可表現(xiàn)為偏癱 偏輕癱 偏身感覺(jué)減退 視野缺損 失語(yǔ)等 血小板減低可引起顱內(nèi)或腦內(nèi)出血 是由于狼瘡性腦部小血管炎造成血管閉塞 血管破裂出血引起 而高血壓 尿毒癥本身也可造成高血壓腦病 腦水腫或腦出血 3 腦神經(jīng)麻痹 可能是供應(yīng)腦神經(jīng)的小血管發(fā)生血管炎所致 常在疾病活動(dòng)期發(fā)生 多數(shù)腦神經(jīng)均可受累 以運(yùn)動(dòng)性腦神經(jīng)為主 如第 對(duì) 感覺(jué)神經(jīng)性腦神經(jīng)偶見(jiàn) 如 可表現(xiàn)有復(fù)視 眼球震顫 上瞼下垂 三叉神經(jīng)痛 面肌無(wú)力 眩暈 吞咽困難 視力減退 視野缺損 面部感覺(jué)減退等 神經(jīng)精神性狼瘡的臨床表現(xiàn) 4 顱內(nèi)壓增高 無(wú)菌性腦膜炎是SLE常見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)合并癥之一 免疫復(fù)合物沉積于腦內(nèi)小血管而使血管通透性增加 導(dǎo)致腦水腫 顱內(nèi)壓增高 除眼底視乳頭水腫外 無(wú)其他體征 腦脊液檢查僅壓力增高 5 周?chē)窠?jīng)病 多為多發(fā)性單周?chē)窠?jīng)病 少數(shù)為多發(fā)性神經(jīng)炎 周?chē)窠?jīng)分布區(qū)感覺(jué)減退或消失 肌萎縮 無(wú)力 腕或足下垂等 癥狀對(duì)稱(chēng)或不對(duì)稱(chēng) 神經(jīng)精神性狼瘡的臨床表現(xiàn) 6 橫貫性脊髓炎 SLE合并脊髓損害少見(jiàn) 由于脊髓血管炎 導(dǎo)致脊髓缺血性杯死 軟化 胸段受累多見(jiàn) 表現(xiàn)為雙下肢無(wú)力 受損水平以下感覺(jué)減退或消失 甚至截癱 本病預(yù)后很差 多繼發(fā)性感染而死亡 7 運(yùn)動(dòng)障礙 為小血管炎致小腦和 或 基底節(jié)病變 引起小腦性共濟(jì)失調(diào) 舞蹈指劃樣運(yùn)動(dòng) 偏側(cè)投擲癥等 8 頭痛 常見(jiàn) 臨床表現(xiàn)因人而異 緊張性或肌收縮性頭痛 偏頭痛樣頭痛較多 神經(jīng)精神性狼瘡的診斷 神經(jīng)精神性狼瘡的診斷如系統(tǒng)性紅斑狼瘡已明確診斷則不難 若以神經(jīng)精神癥狀為首發(fā)較難明確診斷 神經(jīng)精神癥狀多出現(xiàn)在系統(tǒng)性紅斑狼瘡的疾病活動(dòng)期 需全面檢查評(píng)估狼瘡活動(dòng)性 一些特殊檢查結(jié)果 如血清中抗神經(jīng)元抗體 抗神經(jīng)絲抗體 抗核糖體P蛋白抗體和抗磷脂抗體陽(yáng)性 腦脊液中壓力增高 細(xì)胞數(shù) 蛋白 免疫復(fù)合物和IgG增加 葡萄糖與C4降低 抗神經(jīng)元抗體水平升高 均有助于神經(jīng)精神性狼瘡的診斷 腦電圖檢查對(duì)癲癇發(fā)作和局灶性病變有診斷意義 影象學(xué)檢查可以發(fā)現(xiàn)腦部結(jié)構(gòu)性病變 如梗死 出血和腦萎縮 影像學(xué)診斷 CT CT檢查發(fā)現(xiàn)NPSLE皮質(zhì)萎縮發(fā)生率為27 71 CT還可檢出基底節(jié)及側(cè)腦室鈣化及硬膜下積液 大腦內(nèi)出血 腦水腫等 還可排除腦膿腫 MRI 可發(fā)現(xiàn)NPSLE的梗死及灰白質(zhì)密度增加 對(duì)發(fā)現(xiàn)局灶的缺損性病變較為敏感 T2信號(hào)提示在彌漫性病變中有腦水腫的改變 APS中75 患者M(jìn)RI表現(xiàn)異常 T2加權(quán)像 許多病人顯示有室周和皮層下白質(zhì)信號(hào)增強(qiáng)的小點(diǎn)狀損害 即小梗死 MRI也是診斷橫斷性脊髓炎的依據(jù) 影像學(xué)診斷 MRI對(duì)腦水腫 梗死及出血的診斷較CT更敏感 應(yīng)盡可能用MRI代替CT SPECT 敏感性較高 可發(fā)現(xiàn)大的局限缺損以及無(wú)癥狀的低灌注 而低灌注常見(jiàn)于有頭痛 認(rèn)知功能受損的病人 可用于分辨彌漫性或局灶性NPSLE 神經(jīng)精神性狼瘡的治療 治療策略 對(duì)癥治療 抗凝治療 免疫抑制 神經(jīng)精神性狼瘡的治療 輕癥患者 可使用非甾類(lèi)消炎止痛藥減輕頭痛 偏頭痛 對(duì)焦慮 抑郁癥患者 可選用三環(huán)抗抑郁藥或氟西汀等進(jìn)行對(duì)癥治療 神經(jīng)精神性狼瘡的治療 癲癇的治療 雖然抗癲癇藥可能引起藥物性狼瘡 但對(duì)已確診的SLE 并不會(huì)加重病情 相反 具有治療作用 對(duì)有腦血管疾病 腦電圖有永久改變的患者需進(jìn)行長(zhǎng)期的抗癲癇治療 部分發(fā)作的患者用卡馬西平 苯妥英鈉 大發(fā)作者用丙戊酸鈉 莫三嗪等 神經(jīng)精神性狼瘡的治療 重癥患者 主張甲強(qiáng)龍500 1000mg靜滴 連用三天 再用強(qiáng)的松維持 無(wú)效者加用環(huán)磷酰胺 或可以甲氨喋磷加地塞米松鞘內(nèi)注射 神經(jīng)精神性狼瘡的治療 抗凝治療 研究發(fā)現(xiàn) 抗磷脂抗體與舞蹈病 橫貫性脊髓炎 TIA等表現(xiàn)有關(guān) aPL滴度和血漿中持續(xù)時(shí)間對(duì)抗凝治療方