植物來(lái)源抗老年癡呆癥藥物的研究進(jìn)展.doc

植物來(lái)源治療阿爾茨海默病藥物的研究進(jìn)展 摘要：阿爾茨海默病是老年人常見疾病之一,嚴(yán)重影響老年人的生活質(zhì)量。植物藥在治療阿爾茨海默病方面具有多途徑、多方式、多靶點(diǎn)作用的優(yōu)勢(shì),生物堿類、黃酮類、皂苷類、香豆素類、酚酸類和木脂素類等植物活性成分針對(duì)阿爾茨海默病的發(fā)病機(jī)制,有較好的防治作用。本文詳細(xì)介紹了多種植物活性成分用于治療老年性癡呆癥的研究進(jìn)展。關(guān)鍵詞：阿爾茨海默?。恢参锼?；活性成分Advances in research on drug of Plant source in treatment of Alzheimers disease Abstract：Alzheimer disease (senile dementia) is one of the common diseases which affects the life quality of the aged people seriously. Many kinds of active constituents such as alkaloids, flavonoids, saponins, coumarins, phenolic acids and lig-nanoids,etc, in Plant medicine aim directly at the pathogenesy of Alzheimer disease, and have good efficacy in preven-tion and treatment of the disease. In this paper, advances in research on active constituents of Plant medicine medi-ca in treatment of Alzheimer disease are reviewed in detail.Key words：Alzheimer disease;Plant medicine;active constituents;review阿爾茨海默病是老年人常見的一種慢性進(jìn)行性精神衰退性疾病，其臨床主要表現(xiàn)為意識(shí)模糊、記憶缺損、行為和語(yǔ)言障礙、抑郁等。隨著人類社會(huì)年齡結(jié)構(gòu)老齡化，阿爾茨海默病發(fā)病率日趨上升，已成為僅次于心腦血管疾病和腫瘤的第三大健康殺手。阿爾茨海默病類型包括:(1)阿爾茨海默病(AD)型癡呆,俗稱老年性癡呆,是大腦原發(fā)型退變性病變;(2)血管型癡呆(VD),常由于缺血性腦梗死反復(fù)發(fā)作引起;(3)混合性癡呆;(4)其他原因引起的癡呆。西方國(guó)家以AD多見,而我國(guó)則以VD多見1。隨著我國(guó)人口老齡化,AD發(fā)病率不斷上升,給家庭和社會(huì)帶來(lái)很大的負(fù)擔(dān),嚴(yán)重影響老年人的健康和生活質(zhì)量。傳統(tǒng)植物藥具有多靶點(diǎn)、多環(huán)節(jié)和多方式的作用機(jī)制,在治療阿爾茨海默病方面可能發(fā)揮重要作用,因此備受政府、社會(huì)和廣大科研工作者的關(guān)注。因植物活性成分復(fù)雜,目前的研究主要集中在生物堿類、黃酮類、皂苷類、香豆素類、酚酸類和木脂素類等方面,現(xiàn)綜述如下。1生物堿類 生物堿主要通過(guò)作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)的乙酰膽堿酯酶(AChE)發(fā)揮抗AD作用,還涉及其他途徑。許多植物中含有生物堿類活性成分,目前研究較多的有以下幾類。1.1石杉?jí)A甲國(guó)內(nèi)外對(duì)蛇足石杉的生物堿進(jìn)行了大量的研究2-8，其中研究最多的、并被開發(fā)出新藥的就只有石杉?jí)A甲(huperzine A)。石杉?jí)A甲是可逆性強(qiáng)效AChE抑制劑9,在具有抑制AChE作用的植物活性成分中,作用最強(qiáng)、選擇性最高,具有易通過(guò)血腦屏障、作用時(shí)間長(zhǎng)、治療指數(shù)高和穩(wěn)定性好的特點(diǎn)。石杉?jí)A甲進(jìn)入中樞后在全腦抑制AChE活性,增加突觸間隙乙酰膽堿(ACh)含量,對(duì)記憶減退有治療作用。除抑制AChE外,石杉?jí)A甲還可減少谷氨酸誘發(fā)的神經(jīng)細(xì)胞凋亡,明顯保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞對(duì)抗腦內(nèi)-淀粉樣蛋白(-amyloid protein, A)產(chǎn)生的毒性反應(yīng)9,10。石杉?jí)A甲還能提高多發(fā)性腦梗死患者的記憶和認(rèn)知功能,促進(jìn)記憶的再現(xiàn)11,是治療阿爾茨海默病安全、有效的藥物。1993年FDA批準(zhǔn)石杉?jí)A甲為類膽堿能劑新藥，1995年石杉?jí)A甲在國(guó)內(nèi)上市應(yīng)用。目前國(guó)際上已將石杉?jí)A甲列為第二代乙酰膽堿酯酶抑制劑之一12,13。1.2加蘭他敏加蘭他敏是從石蒜科植物石蒜中提取的雪花蓮胺堿,是經(jīng)FDA批準(zhǔn)用于治療AD的另一種可逆性AChE抑制劑。與丁酰膽堿酯酶相比,加蘭他敏對(duì)AChE具有更高的選擇性,且口服可全部吸收,患者對(duì)其有較高的耐受性14。加蘭他敏與ACh競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合AChE,減少后者的降解,增加突觸間隙ACh濃度,改善突觸后神經(jīng)元功能,使膽堿能功能缺陷嚴(yán)重部位的功能得到改善,而不明顯影響膽堿能正常的腦區(qū)。提高腦內(nèi)ACh濃度是其主要作用機(jī)制,此外加蘭他敏還有抗神經(jīng)細(xì)胞凋亡、阻斷Ca2+激活的K+通道作用,能明顯改善AD和VD患者的記憶和生活質(zhì)量15。1.3原阿片堿原阿片堿(protopine)為存在于多種罌粟科植物中的異喹啉生物堿,具有多種藥理作用。研究發(fā)現(xiàn),從中藥夏天無(wú)中提取到的5個(gè)單體成分中,原阿片堿的抗AChE活性最強(qiáng)16,是總堿提取物抗AChE作用的主要有效成分,作用強(qiáng)度與總堿基本相同。原阿片堿可明顯抑制學(xué)習(xí)記憶障礙模型大鼠腦內(nèi)AChE活性,提高ACh含量而增加中樞膽堿能系統(tǒng)功能,改善多種因素造成的學(xué)習(xí)記憶障礙17。另有研究表明,原阿片堿也可顯著增加癡呆大鼠腦內(nèi)5-HT和DA含量,通過(guò)調(diào)節(jié)單胺類遞質(zhì)代謝治療AD18。因此,原阿片堿可能是治療AD的一種潛在新藥,國(guó)內(nèi)正對(duì)夏天無(wú)總堿進(jìn)行新藥臨床研究。1.4一葉萩堿一葉萩堿是從大戟科植物一葉萩葉中分離得到的生物堿,可通過(guò)拮抗中樞-氨基丁酸(GABA)受體、興奮中樞而對(duì)記憶過(guò)程起到促進(jìn)作用19。1.5黃皮酰胺黃皮酰胺是從蕓香科植物黃皮的葉中提取的吡咯烷酮類生物堿。實(shí)驗(yàn)證明,(-)黃皮酰胺能拮抗以A為核心的老年斑的形成,減輕因微管相關(guān)蛋白tau異常過(guò)度磷酸化而致神經(jīng)纖維纏結(jié),減少神經(jīng)細(xì)胞凋亡,并可增強(qiáng)突觸基礎(chǔ)傳遞活動(dòng),提高高頻電刺激引起的海馬長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)的幅度,增加腦皮質(zhì)厚度,使海馬區(qū)突觸數(shù)增加?？诜?-)黃皮酰胺510 mg/kg,對(duì)學(xué)習(xí)記憶過(guò)程有促進(jìn)作用,促智作用強(qiáng)于吡拉西坦20。2黃酮類 目前銀杏提取物和葛根素是研究得較多的黃酮類化合物,其抗AD的機(jī)制均與清除自由基和抗脂質(zhì)過(guò)氧化有關(guān)。2.1銀杏提取物銀杏提取物含有銀杏黃酮、銀杏內(nèi)酯、雙黃酮類化合物(bisflavones)和萜類(ter-penes)等。雙黃酮類化合物和萜類能降低A誘導(dǎo)的NO的細(xì)胞毒性,保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞,提高注意力和短時(shí)記憶等認(rèn)知功能,對(duì)輕、中度AD有明顯療效21。銀杏葉提取物能改善AD患者的認(rèn)知功能,延緩癡呆的進(jìn)展22。銀杏提取物具有清除自由基、抗脂質(zhì)過(guò)氧化、保護(hù)腦缺血再灌注損傷和改善腦功能作用,能治療腦機(jī)能不全和輕、中度VD,且無(wú)明顯不良反應(yīng)。2.2葛根素葛根素為豆科植物野葛或甘葛藤中提取的黃酮苷,具有活血、抗氧化和益智的作用。葛根素能使小鼠腦組織及血清超氧化物歧化酶(SOD)水平提高,丙二酰醛含量降低,顯著提高D-半乳糖致衰老小鼠的抗氧化能力23,提示其抗AD作用機(jī)制是多方面的,與清除自由基、提高抗氧化能力,對(duì)抗A的神經(jīng)毒性有關(guān)。3皂苷類3.1人參皂苷人參皂苷是傳統(tǒng)滋補(bǔ)植物藥的主要成分,具有營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)、增強(qiáng)腦能量代謝、減少NO產(chǎn)生、抗自由基損傷和保護(hù)神經(jīng)元的作用,還能增加突觸對(duì)遞質(zhì)的攝取,對(duì)AChE有明顯抑制作用,有改善智能,增強(qiáng)學(xué)習(xí)記憶的能力24。其主要成分人參皂苷Rgl可保護(hù)中樞膽堿能系統(tǒng),并通過(guò)促進(jìn)腦內(nèi)蛋白質(zhì)合成起到促智、抗衰老的作用。Rgl還通過(guò)促進(jìn)膽堿能神經(jīng)元對(duì)酪氨酸蛋白激酶A(Trk A)表達(dá),促進(jìn)神經(jīng)生長(zhǎng)因子表達(dá)并增加與Trk A結(jié)合機(jī)率,啟動(dòng)細(xì)胞活性25。另外,Rg1通過(guò)啟動(dòng)神經(jīng)元中核轉(zhuǎn)錄因子NF-B的活化而上調(diào)凋亡抑制基因Bcl-2的表達(dá),抑制半胱天冬酶(caspase-3)活性,從而保護(hù)神經(jīng)元26。3.2知母皂苷知母皂苷存在于百合科植物知母的根莖中,以甾體皂苷為主,甾體皂苷有知母皂苷A、B、C、D、E、E1、E2等20多種,其中知母皂苷B可通過(guò)緩解A對(duì)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的抑制,減輕tau蛋白的異常磷酸化,維護(hù)海馬神經(jīng)元微管的正常結(jié)構(gòu)和功能,發(fā)揮治療和改善AD的作用27。知母皂苷還能顯著上調(diào)腦M受體密度和提高學(xué)習(xí)記憶能力,且兩者具有量效相關(guān)性28。此外,在單側(cè)基底核內(nèi)聯(lián)合注射A2535片段和興奮性氨基酸建立大鼠癡呆模型,知母皂苷元能有效減少A沉積,明顯改善模型動(dòng)物的學(xué)習(xí)記憶功能,并提高腦內(nèi)膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶活性和M受體密度,對(duì)阿爾茨海默病的膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)功能漸進(jìn)性退化有一定預(yù)防和治療作用29,具有廣闊的研發(fā)前景。4香豆素類 蛇床子素是從傘形科植物蛇床子果實(shí)中提取的香豆素類成分之一,可能通過(guò)影響腦內(nèi)膽堿酯酶活性及延緩細(xì)胞老化等,促進(jìn)小鼠的記憶30。蛇床子素還對(duì)AlCl3引起的急性衰老模型小鼠記憶障礙有保護(hù)作用,作用機(jī)制可能是通過(guò)增強(qiáng)抗氧化酶GHX-PX和SOD活性來(lái)清除氧自由基對(duì)神經(jīng)細(xì)胞的損傷31。蛇床子素還可改善東莨菪堿引起的切除卵巢的雌性大鼠的空間感知障礙,可能與其雌激素樣作用和激活中樞類膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)有關(guān)32。此外,蛇床子素還能糾正精氨酸升壓素和生長(zhǎng)抑素的代謝異常,增強(qiáng)陽(yáng)虛小鼠的學(xué)習(xí)記憶能力33。5酚酸類 丹酚酸B是從丹參中提取得到的酚酸類化合物,有很強(qiáng)的抗氧化活性,能明顯抑制A聚集和纖維形成作用,明顯減輕A對(duì)神經(jīng)細(xì)胞PC12的毒性作用34。在應(yīng)用A造成神經(jīng)細(xì)胞凋亡和大鼠線粒體損傷模型中,丹酚酸B具有抗神經(jīng)細(xì)胞凋亡作用,機(jī)制主要是抑制A聚集和纖維的形成,改善能量代謝,抑制鈣超載、細(xì)胞色素C的釋放和caspase-3活化與表達(dá)35。6木脂素類 五味子酮是五味子所含木脂素類活性成分的一種。研究表明,華中五味子酮有抗氧化作用,能顯著降低AD樣大鼠海馬內(nèi)白介素1及一氧化氮合酶(iNOS) mRNA水平,提高A2535介導(dǎo)的AD大鼠學(xué)習(xí)記憶能力,可能通過(guò)抑制A誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激和炎性反應(yīng),提高腦內(nèi)抗氧化酶系統(tǒng)活性,發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用36。有研究顯示,五味子所含的另一種木脂素類成分五味子乙素,是新的-分泌酶抑制劑,對(duì)M146L細(xì)胞分泌的A42有明顯的抑制作用37。廣東海風(fēng)藤為木蘭科植物異型南五味子的干燥藤莖,含有多種木脂素類成分,不同劑量的提取物HS2能改善AD小鼠的學(xué)習(xí)記憶能力,降低腦內(nèi)早老素-1含量、抑制位點(diǎn)的淀粉樣前體蛋白(APP)內(nèi)切酶(BACE)基因的表達(dá),從而減少A沉積形成的老年斑38。7其他 還有許多植物藥活性成分可用來(lái)防治阿爾茨海默病。長(zhǎng)春胺是從夾竹桃科植物中提取的成分之一,可改善腦部微循環(huán)、增加腦供氧和改善腦代謝。川芎嗪和阿魏酸是川芎的主要成分,具有改善腦循環(huán),抗血小板聚集,抗血栓作用24。川芎嗪還可顯著提高SOD活性和降低細(xì)胞中丙二醛含量39。茶葉中的茶多酚可清除自由基,提高SOD活性,降低脂質(zhì)過(guò)氧化物,抑制A誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡40,41。絞股藍(lán)皂苷也具有增強(qiáng)學(xué)習(xí)記憶的作用,可使腦內(nèi)谷氨酸水平提高及GABA水平降低。螺旋藻多糖對(duì)D-半乳糖所致衰老有明顯的改善作用39。益智仁、砂仁和魚腥草等中藥的揮發(fā)油含有多種單萜類和含氧單萜類,如桉樹腦、樟腦、乙酸龍腦酯、-蒎烯等,均具有抑制AChE的活性,可能是防治AD很有希望的新藥42。總之,鑒于阿爾茨海默病發(fā)病機(jī)制復(fù)雜、西藥治療療效有限的現(xiàn)狀,植物藥具有多靶點(diǎn)、副作用小等特點(diǎn),在治療AD方面具有廣闊的前景,但需要利用現(xiàn)代藥學(xué)的理論和方法,克服植物活性成分因在提取分離技術(shù)和方法、含量測(cè)定方法上各自不同,差異性較大,從而可能影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果的缺點(diǎn),在植物活性成分研究方面多加探討,不斷推出上市植物藥,造福人類。1 趙寧紅.天然藥物防治老年癡呆J.醫(yī)藥導(dǎo)報(bào),2005,24(12):1141-1142.2 儲(chǔ)賓孟, 李君.高效薄層掃描法測(cè)定十四種石松植物中福定堿的含量J.中草藥,1986,17(3)：13- 14.3 袁珊琴,欒新慧.石松生物堿成分的研究進(jìn)展J. 軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院院刊,1999,23 (1)：58- 61.4 欒新慧,徐擇鄰.石松生物堿成分的研究J.藥學(xué)學(xué)報(bào),1986, 21(4)：310- 317.5 李軍,韓燕藝,劉嘉森.千層塔生物堿的研究J .中草藥,1987, 18 (2)：2- 3, 21.6 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