《缺血再灌注》PPT課件.ppt

缺血-再灌注損傷,Ischemia-reperfusioninjury,研究背景,溶栓療法,器官移植,體外循環(huán),PTCA,冠脈搭橋,治療手段的改進(jìn),血液再灌注后缺血性損傷進(jìn)一步加重的現(xiàn)象,缺血后再灌注不能使組織、器官功能恢復(fù)加重組織、器官的功能障礙和結(jié)構(gòu)損傷,概念,第一節(jié)缺血-再灌注損傷的原因及條件,術(shù)后動(dòng)脈搭橋溶栓療法PTCA體外循環(huán)器官移植斷指再植,原因,組織器官缺血后恢復(fù)血液供應(yīng)休克時(shí)微循環(huán)的疏通冠脈痙攣緩解心腦肺復(fù)蘇,1.缺血時(shí)間,影響因素,2.側(cè)支循環(huán),3.需氧程度,4.再灌注條件,的作用自由基,鈣超載,的作用白細(xì)胞,第二節(jié)缺血-再灌注損傷的發(fā)生機(jī)制,一、自由基的作用,自由基的概念與類(lèi)型氧自由基生成增多的機(jī)制自由基的損傷作用,自由基的概念與類(lèi)型,1.氧自由基：O2OH2.脂性自由基：LLOLOO3.其它：ClCH3NO,概念,類(lèi)型,外層軌道上含有單個(gè)不配對(duì)電子的原子、原子團(tuán)和分子的總稱(chēng),O2,O2,OH,H2O2,H2O,e-,e-+2H+,e-+H+,e-+H+,H2O,抗自由基生化防護(hù)系統(tǒng)：清除自由基的酶：SOD、GSH-PX、CAT低分子抗氧化劑：維生素E、C，谷光甘肽等,自由基的產(chǎn)生：,自由基生成增多的機(jī)制,1.黃嘌呤氧化酶形成增多2.中性粒細(xì)胞聚集及激活3.線粒體功能受損4.兒茶酚胺增加和氧化,ATPADPAMP,缺血期,再灌注期,腺嘌呤核苷,次黃嘌呤核苷,次黃嘌呤,黃嘌呤脫氫酶,黃嘌呤氧化酶,黃嘌呤O2H2O2,O2,O2,黃嘌呤氧化酶,尿酸+O2H2O2,OH,Ca2+,1.黃嘌呤氧化酶形成增多,(+),(+),缺血,缺氧,補(bǔ)體趨化物質(zhì),中性粒細(xì)胞聚集,耗氧,氧經(jīng)NADPH氧化酶和NADH氧化酶催化生成大量氧自由基,中性粒細(xì)胞的呼吸爆發(fā)(respiratorburst),2.中性粒細(xì)胞聚集及激活,缺氧,ATP,線粒體Ca2+,細(xì)胞色素氧化酶功能抑制,氧單電子還原,氧自由基,細(xì)胞內(nèi)氧分壓,含Mn的SOD,3.線粒體功能受損,缺血,缺氧,激活交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng),兒茶酚胺,單胺氧化酶,氧自由基,4.兒茶酚胺增加和氧化,自由基的損傷作用,1.膜脂質(zhì)過(guò)氧化增強(qiáng)2.蛋白質(zhì)功能抑制3.核酸及染色體破壞,穿膜糖蛋白,膜表面蛋白,-SH,SH-,CH3-S-,磷脂,蛋白質(zhì)斷裂,蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)交聯(lián),-S-S-,CH3-S-,脂質(zhì)-脂質(zhì)交聯(lián),O,二硫交聯(lián),脂質(zhì)-蛋白質(zhì)交聯(lián),氨基酸氧化,OH,HO,脂肪酸氧化,OH,HO,從氧化的脂肪酸釋出的丙二醛,(1)破壞膜的正常結(jié)構(gòu),脂質(zhì)過(guò)氧化,膜不飽和脂肪酸,不飽和脂肪酸/蛋白質(zhì)比例失調(diào),膜液態(tài)性流動(dòng)性,膜通透性,Ca2+內(nèi)流,1.膜脂質(zhì)過(guò)氧化增強(qiáng),(2)間接抑制膜蛋白功能,脂質(zhì)之間交聯(lián),(-),鈣泵、鈉泵Na2+/Ca2+交換蛋白,胞內(nèi)Na2+、Ca2+,鈣超載、細(xì)胞腫脹,1.膜脂質(zhì)過(guò)氧化增強(qiáng),(3)促進(jìn)自由基及其它生物活性物質(zhì)生成,膜脂質(zhì)過(guò)氧化,磷脂酶C磷脂酶D,膜磷脂分解,花生四烯酸,脂氧合酶,白三烯,過(guò)氧化物,環(huán)氧合酶,前列腺素內(nèi)過(guò)氧化物,OH.,TXA2,PG,自由基,(+),(4)減少ATP生成,1.膜脂質(zhì)過(guò)氧化增強(qiáng),蛋白質(zhì)變性蛋白質(zhì)(酶)交聯(lián),例：,肌纖維蛋白對(duì)Ca2+反應(yīng)性,心肌收縮力,肌漿網(wǎng)鈣轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白受損,鈣調(diào)節(jié)異常,2.蛋白質(zhì)功能抑制,核酸堿基的羥化，DNA的斷裂染色體的斷裂,3.核酸及染色體破壞,的作用自由基,鈣超載,的作用白細(xì)胞,第二節(jié)缺血-再灌注損傷的發(fā)生機(jī)制,二、鈣超載（calciumoverload）,各種原因引起的細(xì)胞內(nèi)鈣含量異常增多并導(dǎo)致細(xì)胞結(jié)構(gòu)損傷和功能代謝障礙。,概念:,（一）細(xì)胞內(nèi)鈣超載的機(jī)制,1.Na+-Ca2+交換異常,缺血時(shí),內(nèi)源性兒茶酚胺釋放,刺激、受體,引起Ca2+內(nèi)流增加。,2.生物膜損傷,（2）缺血細(xì)胞內(nèi)+增加+/a+交換增加再灌注時(shí)Na+/Ca2+交換增加,（1）細(xì)胞內(nèi)高a+對(duì)Na+/Ca2+交換蛋白的直接激活以反向轉(zhuǎn)運(yùn)的方式將大量Ca2+運(yùn)入胞漿。,（3）PKC活化對(duì)Na+/Ca2+交換蛋白的間接激活,1,去甲腎上腺素,Gq,PLC,P1,IP3,Ca2+,Ca2+,肌漿網(wǎng),DG,PKC,H+,Na+,Ca2+,肌絲,PKC對(duì)Na+/Ca2+交換蛋白的間接激活,（一）細(xì)胞內(nèi)鈣超載的機(jī)制,1.Na+-Ca2+交換異常,2.生物膜損傷,（1）細(xì)胞膜損傷,（2）肌漿網(wǎng)膜損傷,（3）線粒體膜損傷,(二)鈣超載引起再灌注損傷的機(jī)制,1.促進(jìn)氧自由基生成Ca2+XD向XO轉(zhuǎn)化自由基,2.線粒體功能障礙ATP消耗增多-攝取Ca2+耗能;ATP生成減少-形成磷酸鈣,及溶血磷脂抑制ATP形成.,3.破壞細(xì)胞（器）膜激活磷脂酶A2,4.肌原纖維過(guò)度收縮,5.再灌注性心律失常,的作用自由基,鈣超載,的作用白細(xì)胞,第二節(jié)缺血-再灌注損傷的發(fā)生機(jī)制,三、白細(xì)胞的作用,（一）.再灌注時(shí)白細(xì)胞激活的機(jī)制,內(nèi)皮釋放粘附分子,白細(xì)胞釋放趨化介質(zhì),白細(xì)胞,內(nèi)皮細(xì)胞,（二）白細(xì)胞介導(dǎo)缺血-再灌注損傷的機(jī)制微血管損傷(無(wú)復(fù)流現(xiàn)象，no-reflowphenomenon)細(xì)胞損傷,微血管通透性自由基、粒細(xì)胞,血液流變學(xué)改變白細(xì)胞粘附聚集、血流緩慢,微血管口徑的改變內(nèi)皮細(xì)胞腫脹縮血管物質(zhì)擴(kuò)血管物質(zhì),心功能變化1.再灌注性心律失常,發(fā)生率：50-80%,室性心律失常多見(jiàn),與缺血t、缺血范圍、缺血程度、再灌V、電解質(zhì)紊亂有關(guān),興奮折返、-R興奮自律性、纖顫閾電解質(zhì)紊亂,第三節(jié)缺血-再灌注損傷時(shí)機(jī)體的功能及代謝變化,一、心肌缺血-再灌注損傷的變化,2.心肌舒縮功能降低,心肌頓抑myocardialstunning,可逆性損傷,不可逆性損傷,心肌舒縮功能,器質(zhì)性損傷,可逆性I-R損傷,胞漿Na+超載,Na+/Ca2+：,O2.-,H2O2,OH.,脂質(zhì)過(guò)氧化,蛋白質(zhì)及酶失活,肌漿網(wǎng)鈣轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白,質(zhì)膜通離子泵,線粒體損傷,收縮蛋白損傷,鈣超載,ATP,Ca2+敏感性,心肌舒縮功能,心肌頓抑的發(fā)生機(jī)制,心肌超微結(jié)構(gòu)的變化線粒體損傷Ca2+蓄積顆粒增多肌原纖維斷裂,心肌代謝變化（ATP）,乳酸堆積、cAMP、氧化脂質(zhì)生成,腦水腫、腦細(xì)胞壞死,三、其它器官缺血-再灌注損傷的變化,二、腦缺血-再