抗癌藥喜樹堿類似物的糖衍生物研發(fā).doc

抗癌藥喜樹堿類似物的糖衍生物開發(fā)合作項目建議書一、項目名稱抗癌藥喜樹堿類似物的糖衍生物開發(fā) 二、項目的概況喜樹（Camptotheca acuminata Decne）是珙桐科植物，主要分布在我省東部、南部地區(qū)。速生，現(xiàn)主要作綠化行道樹。易繁殖，資源豐富。喜樹葉、莖、皮、根、果入藥，喜樹中含有多種生物堿，有些生物堿對人體毒副作用大。喜樹堿臨床用于治療胃癌、腸癌、膀胱癌、肝癌、白血病雖有較好療效，但引起骨髓抑制、嘔吐、腹瀉和嚴(yán)重出血等副作用，使喜樹堿的研究工作一度停頓。近些年，經(jīng)過系統(tǒng)的藥理、毒理和代謝研究和臨床應(yīng)用證明，喜樹堿及其類似物對DNA拓樸異構(gòu)酶I有選擇性作用，屬DNA拓樸異構(gòu)酶抑制劑，使DNA單鏈斷裂，干擾DNA鏈的復(fù)制，使癌細(xì)胞死亡。在對肝癌細(xì)胞作用有較好的選擇性。在國內(nèi)外，探究高效低毒，無毒副作用的抗癌新藥受到重視。特別是歐、美、日本等發(fā)達(dá)國家對喜樹堿修飾、篩選出高效、低毒7-乙基-10-氨基甲酸酯類喜樹堿，把喜樹堿類似物高活性低毒抗癌藥的研究工作又推向高潮。我國科學(xué)工作者對喜樹堿類似物研究做了許多工作。我們也于1994年成功地分離提純出高效低毒的10-羥基喜樹堿和喜樹堿。2002年研制成功喜樹堿類似物的糖衍生物并申請專利（03117566X）。臨床主要用的喜樹堿類似物為喜樹堿和10-羥基喜樹堿的二種同型物抗癌藥Irinotecan（CPT-11）7-乙基-10（哌啶基-1-哌啶基）-羧氧喜樹堿和Topotecan(TPT)9-二甲氨基-10-羧基喜樹堿鹽酸鹽（國外專利），貴州漢方制藥公司生產(chǎn)的就是Topotecan(TPT)制品。Irinotecan，Topotecan喜樹堿類似物應(yīng)用于治療癌癥患者，仍具有較大毒副作用和治療效果不盡人滿意。為了解決現(xiàn)臨床用的喜樹堿類似物毒副作用和溶解度小等問題。目前，國內(nèi)外仍在進(jìn)行對喜樹堿類似物的各種修飾研究，改善喜樹堿類似物的毒副作用。 我們對喜樹堿類似物進(jìn)行化學(xué)修飾研究，解決喜樹堿類似物臨床毒副作用大和溶解度小等問題，為癌癥患者提供高效低毒抗癌新藥。該研究與株江水系貴州江段和長江水系貴州江段種值喜樹退耕還林，防止水土流失與抗癌藥物資源和中藥現(xiàn)代化配套結(jié)合，開發(fā)西部特色藥用資源，調(diào)整產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)，提高經(jīng)濟(jì)效益；對貴州退耕還林、水土保持和脫貧致富及農(nóng)業(yè)可持續(xù)發(fā)展都具有十分重要的意義。三、立項的條件及現(xiàn)狀1立項的條件（1） 資源條件：喜樹（Camptotheca acuminata Decne）是珙桐科植物，主要分布在我省東部、南部地區(qū)。速生，現(xiàn)主要作綠化行道樹。易繁殖，資源豐富。（2） 常規(guī)喜樹堿難溶，光熱不穩(wěn)定，副作用大。喜樹堿、10-羥基喜樹堿和7-乙基10-羥基喜樹堿等不溶于水和眾多有機(jī)溶劑。為了提高喜樹堿類似物抗腫瘤活性，同時增加其穩(wěn)定性和水溶性，盡可能地降低其毒副作用，對具有嚴(yán)重副作用的喜樹堿和10-羥基喜樹堿, 7-乙基-10-羥基喜樹堿進(jìn)行修飾研究，尋找水溶性好，穩(wěn)定，毒副作用小，有效地將所需量的喜樹堿類似物藥物傳遞到靶組織。（3）技術(shù)力量與技術(shù)依托：以貴州科學(xué)院生物研究所專利和發(fā)明人為技術(shù)依托。（4） 具有我國自主知識產(chǎn)權(quán)專利（03117566X），掌握核心技術(shù)，高附加值創(chuàng)新產(chǎn)品，可出口創(chuàng)匯。2現(xiàn)狀據(jù)衛(wèi)生部提供的數(shù)據(jù)表明，我國居民每死亡5人中，即有1人死于癌癥；20世紀(jì)70年代，我國癌癥病人數(shù)為90萬，死亡70萬人。2000年，癌癥發(fā)病人數(shù)約180萬200萬，占世界總數(shù)的1/5，死亡人數(shù)140萬150萬，占世界總數(shù)的1/4。我國西部地區(qū)癌癥發(fā)病及死亡率的上升高于全國平均水平。貴州、甘肅、四川等省區(qū)明顯上升。胃癌、肝癌、食道癌、宮頸癌、及鼻咽癌等高發(fā)區(qū)集中于西部地區(qū)。世界衛(wèi)生組織預(yù)測，到2020年，每年新發(fā)癌癥病人數(shù)將達(dá)到1500萬，癌癥將成為新世紀(jì)人類的第一殺手。將成為全球最大的公共衛(wèi)生問題。目前在國際市場上每公斤喜樹堿售價略1萬美元左右，每公斤10-羥基喜樹堿高達(dá)25萬美元左右。1995年-1997年，美國FDA批準(zhǔn)產(chǎn)的二種同型物抗癌新藥（CPT-11）和Topotecan(TPT)。經(jīng)過系統(tǒng)的藥理、毒理和代謝研究后推薦臨床應(yīng)用證明對DNA拓樸異物酶作用有選擇性，HCPT屬DNA拓樸酶工抑制劑，使DNA單鏈斷裂，干擾DNA鏈的復(fù)制，使癌細(xì)胞死亡。在對肝癌細(xì)胞作用的研究中，證明CPT能選擇性抑制甲胎蛋白的升高，而不影響白蛋白的分泌，證明喜樹堿類似物對癌細(xì)胞作用有較好的選擇性。該研究項目將與株江水系貴州江段和長江水系貴州江段種植喜樹退耕還林，防止水土流失與抗癌藥物資源配套結(jié)合，開發(fā)西部資源和特色藥用資源，對貴州退耕還林、水土保持和脫貧致富都具有十分重要的意義。該成果具有自主知識產(chǎn)權(quán)的高純度、高活性、 低毒喜樹堿類似物的糖衍生物，市場前景更加廣闊。四、市場分析（經(jīng)濟(jì)效益分析）年產(chǎn)20KG喜樹堿衍生物，400萬支針劑，80元/支，年產(chǎn)值32000萬元，成本 9600萬元，年利潤 22400萬元。五、建設(shè)內(nèi)容、規(guī)模及投資1建設(shè)內(nèi)容、規(guī)模：（1）中試車間廠房：120萬元（2）中試設(shè)備： 500萬元（3）成品車間廠房：1 00萬元（4）成品生產(chǎn)設(shè)備： 500萬元（5）辦公樓及辦公設(shè)施：1 00萬元（6）產(chǎn)品分析室及分析儀器： 200萬元（7）周轉(zhuǎn)資金： 5000萬元2建設(shè)