CTD格式內(nèi)容詳解

將CTD進(jìn)行到底,shyflysky藥業(yè)公司2011年7月初次學(xué)習(xí)，歡迎指正轉(zhuǎn)載請(qǐng)注明出處,序言,還記得許多年前的研發(fā)/那時(shí)的我還能收到鮮花/實(shí)驗(yàn)室不先進(jìn)也不大/也沒(méi)有上億的重大專(zhuān)項(xiàng)在開(kāi)發(fā)/可那時(shí)的我是多么快樂(lè)/雖然掙到口袋里的錢(qián)不多/在路上在會(huì)上在人群中/享受著那份難得的尊敬/然而有一天/注冊(cè)風(fēng)暴來(lái)/收到一打通知件/美好時(shí)光已不再/就是這一天/研發(fā)人沒(méi)了笑顏/研發(fā)部逐漸邊緣化/只有發(fā)福利的時(shí)候才想起她/杯具！多年以后又一場(chǎng)風(fēng)暴驚醒沉睡的我/突然之間熟悉的化藥附件二格式竟然被埋沒(méi)/我隱隱約約看見(jiàn)/CTD大戲正在全國(guó)上演/可公司沒(méi)人意識(shí)到/一場(chǎng)事關(guān)審評(píng)申報(bào)的大變革即將來(lái)到/公司研發(fā)人至今未收到重慶和濟(jì)南的戲票/杯具！!對(duì)于CTD/我們不能不學(xué)習(xí)/不能去現(xiàn)場(chǎng)/只好借助網(wǎng)絡(luò)的力量/盡管是異常新鮮的東西/卻是未來(lái)的趨勢(shì)/因此應(yīng)將附件二徹底忘記/將CTD進(jìn)行到底！,水平不高僅供參考?xì)g迎指正及時(shí)更新,目錄,1、名詞解釋2、CTD簡(jiǎn)介3、CTD式原料藥主要研究信息匯總表4、CTD式原料藥藥學(xué)申報(bào)資料5、CTD式制劑主要研究信息匯總表6、CTD式制劑藥學(xué)申報(bào)資料致謝,一、名詞解釋,中試批在中試車(chē)間模擬工業(yè)化生產(chǎn)所用的工藝及流程、采用操作原理一致的生產(chǎn)設(shè)備,且批量至少為工業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模的十分之一的條件下所進(jìn)行的放大研究批次生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查批在產(chǎn)品批準(zhǔn)注冊(cè)前,藥監(jiān)部門(mén)對(duì)企業(yè)在實(shí)際生產(chǎn)線上進(jìn)行實(shí)際生產(chǎn)的動(dòng)態(tài)檢查時(shí)的批次（接近商業(yè)批規(guī)模）工藝驗(yàn)證批為考察驗(yàn)證工藝的大生產(chǎn)重現(xiàn)性與可行性,在生產(chǎn)線上所進(jìn)行的工藝研究批次注冊(cè)批在申報(bào)注冊(cè)前連續(xù)生產(chǎn)的三批樣品（至少相當(dāng)于中試批）商業(yè)批工業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)的擬用于上市銷(xiāo)售的批次,一、名詞解釋,貨架期標(biāo)準(zhǔn)產(chǎn)品在有效期內(nèi)執(zhí)行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)多為貨架期標(biāo)準(zhǔn)放行標(biāo)準(zhǔn)藥品出廠檢驗(yàn)批準(zhǔn)放行時(shí)使用的標(biāo)準(zhǔn)，相當(dāng)于企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)一般而言，放行標(biāo)準(zhǔn)的要求嚴(yán)于貨架期標(biāo)準(zhǔn)關(guān)鍵質(zhì)量特性（CQA）為保證預(yù)期的產(chǎn)品質(zhì)量，一種理化、生物或者微生物學(xué)屬性應(yīng)維持在合理的限度范圍內(nèi)，或呈現(xiàn)特定的分布，如含量、有關(guān)物質(zhì)、固體制劑的溶出度、吸入劑的空氣動(dòng)力學(xué)，腸外制劑的無(wú)菌，原料藥的粒度分布、晶型等關(guān)鍵步驟（CriticalStep）工藝過(guò)程中有重大影響的步驟，比如原料藥的精制、純化，固體制劑的混合、制粒等關(guān)鍵工藝參數(shù)（CriticalProcessParameter，CPP）參數(shù)的變異影響到產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性，工藝過(guò)程中應(yīng)當(dāng)被嚴(yán)格監(jiān)測(cè)或控制，進(jìn)而保證生產(chǎn)出合格的產(chǎn)品，如溫度、濕度、壓力、攪拌速度等,一、名詞解釋,工藝驗(yàn)證（ProcessValidation，PV）系統(tǒng)論證藥品的生產(chǎn)步驟、過(guò)程、設(shè)備、原材料、人員等因素保證生產(chǎn)工藝能夠達(dá)到預(yù)定的結(jié)果保持藥品生產(chǎn)的一致性和連續(xù)性所進(jìn)行的研究過(guò)程返工（Reprocess）工藝過(guò)程中對(duì)不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)/內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)的中間體/終產(chǎn)物采用相同的工藝進(jìn)行的重復(fù)操作適用于中間體/終產(chǎn)品雜質(zhì)譜（IpurityProfile）存在于藥品中的已知雜質(zhì)及未知雜質(zhì)分布情況的描述，包括工藝雜質(zhì)、降解雜質(zhì)等空白批記錄企業(yè)在前期工藝研究的基礎(chǔ)上,制定的各單元操作的生產(chǎn)用記錄模版,其中的具體數(shù)據(jù)欄目暫為空白,須根據(jù)實(shí)際操作結(jié)果進(jìn)行填寫(xiě)工藝驗(yàn)證中需要，記錄中應(yīng)有儀器設(shè)備、投料量等,二、CTD簡(jiǎn)介,CTD（CommonTechnicalDocument）人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)（ICH）的通用技術(shù)文件2003年7月1日起首先在歐洲強(qiáng)制實(shí)行目的規(guī)范注冊(cè)申請(qǐng)，統(tǒng)一技術(shù)格式要求，減少不必要的浪費(fèi)CTD文件組成CTD文件由五個(gè)模塊組成，模塊1是地區(qū)特異性的，模塊2、3、4和5在各地區(qū)是統(tǒng)一的模塊1：行政信息和法規(guī)信息模塊2：CTD文件概述模塊3：質(zhì)量部分模塊4：非臨床研究報(bào)告模塊5：臨床研究報(bào)告,二、CTD簡(jiǎn)介,國(guó)產(chǎn)CTD現(xiàn)狀意義提高審評(píng)效率提升研發(fā)水平刺激國(guó)產(chǎn)制劑登陸歐美市場(chǎng)國(guó)食藥監(jiān)注2010387號(hào)以仿制藥（化3亦可視為仿制）為試點(diǎn)，以藥學(xué)資料為抓手化3化6報(bào)產(chǎn)資料藥學(xué)部分，按CTD格式申報(bào)，同時(shí)提交eCTD其他類(lèi)別及申報(bào)臨床資料暫不作要求，但絕不反對(duì)相當(dāng)于模塊2中的質(zhì)量綜述（QOS）+模塊3質(zhì)量模塊單獨(dú)按序?qū)徳u(píng)，逐步埋葬附件二格式,CTD是一種格式更是一種理念,三、CTD式（DrugSubstance，S）原料藥主要研究信息匯總表,2.3.S.1基本信息（以一類(lèi)新藥頭孢和稀泥為例，下同）2.3.S.1.1藥品名稱(chēng)中文通用名：頭孢和稀泥英文通用名：Cefohocini化學(xué)名：(6R,7R)-7-(R)-羥基對(duì)甲苯乙酰胺-8-氧代-3-1-磺酸甲基-1H-四唑-5-基硫代甲基-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)4.2.0辛-2-烯-2-羧酸2.3.S.1.2結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu)式：分子式：C19H20N6O8S3分子量：556.13,與3.2.S.1項(xiàng)下內(nèi)容高度一致,新藥命名要講原則,三、CTD式（DrugSubstance，S）原料藥主要研究信息匯總表,2.3.S.1.3理化性質(zhì)本品為白色結(jié)晶性粉末，無(wú)臭，味苦本品在水中極易溶解，在乙醇中微溶，在丙酮、三氯甲烷中幾乎不溶熔點(diǎn)為134139（分解）比旋度為+38.5-43.5(10%水溶液)-沸點(diǎn)/溶液pH/分配系數(shù)/解離系數(shù)/用于制劑生產(chǎn)的物理形態(tài)（如多晶型、溶劑化物或水合物）/生物學(xué)活性，如有必要，也應(yīng)列出,與3.2.S.1項(xiàng)下內(nèi)容高度一致,三、CTD式（DrugSubstance，S）原料藥主要研究信息匯總表,2.3.S.2生產(chǎn)信息2.3.S.2.1生產(chǎn)商生產(chǎn)商名稱(chēng)：shyflysky藥業(yè)有限公司地址：東東市東東鎮(zhèn)經(jīng)濟(jì)開(kāi)發(fā)區(qū)生產(chǎn)地址：東東市東東鎮(zhèn)經(jīng)濟(jì)開(kāi)發(fā)區(qū)-生產(chǎn)商信息應(yīng)與生產(chǎn)許可證、藥品GMP證書(shū)等證明性文件載明的信息一致,對(duì)號(hào)入座固化要素,三、CTD式（DrugSubstance，S）原料藥主要研究信息匯總表,2.3.S.2.2生產(chǎn)工藝和過(guò)程控制（1）工藝流程圖：參見(jiàn)申報(bào)資料3.2.S.2.2（PageXX）（2）工藝描述：以I和II為起始原料，A為催化劑，低溫（0左右）條件下，在乙腈中進(jìn)行取代反應(yīng)得III，將III溶于碳酸氫鈉溶液中，緩慢加入IV，?；磻?yīng)8h，得V，用鹽酸調(diào)節(jié)pH至5.5，加入丙酮析晶即得目標(biāo)產(chǎn)物頭孢和稀泥粗品，所得粗品用水溶解，加丙酮重結(jié)晶即得頭孢和稀泥精制品。詳細(xì)內(nèi)容參見(jiàn)申報(bào)資料3.2.S.2.2（PageXX）（3）生產(chǎn)設(shè)備：參見(jiàn)申報(bào)資料3.2.S.2.2（PageXX）（4）大生產(chǎn)的擬定批量：10kg50kg/批,頭孢和稀泥殺菌更徹底,三、CTD式（DrugSubstance，S）原料藥主要研究信息匯總表,2.3.S.2.3物料控制生產(chǎn)用物料控制信息見(jiàn)表2-1，詳細(xì)內(nèi)容參見(jiàn)申報(bào)資料。3.2.S.2.3（page66）表2-1物料控制信息表,三、CTD式（DrugSubstance，S）原料藥主要研究信息匯總表,2.3.S.2.4關(guān)鍵步驟和中間體的控制關(guān)鍵步驟及其工藝參數(shù)控制范圍見(jiàn)表2-2表2-2物料控制信息表關(guān)鍵步驟確定依據(jù)參見(jiàn)申報(bào)資料3.2.S.2.6（PageXX）。中間體的質(zhì)量控制參見(jiàn)申報(bào)資料3.2.S.2.4（PageXX）。,好的藥品質(zhì)量從控制開(kāi)始好的申報(bào)資料從規(guī)范開(kāi)始,三、CTD式（DrugSubstance，S）原料藥主要研究信息匯總表,2.3.S.2.5工藝驗(yàn)證和評(píng)價(jià)工藝驗(yàn)證方案（編號(hào)：SHPVXXXX，版本號(hào)：SHPXXXX）和驗(yàn)證報(bào)告（編號(hào)：SHVRXXXX，版本號(hào)：SHRXXXX）參見(jiàn)申報(bào)資料3.2.S.2.5（PageXX）。-值得注意的是，盡管非無(wú)菌原料藥在該項(xiàng)下有兩種選擇，但在此強(qiáng)烈建議向無(wú)菌原料藥看齊，向無(wú)菌原料藥學(xué)習(xí)貌似在重慶會(huì)上，專(zhuān)家也表達(dá)了類(lèi)似的意思,三、CTD式（DrugSubstance，S）原料藥主要研究信息匯總表,2.3.S.2.6生產(chǎn)工藝的開(kāi)發(fā)（a）工藝路線的選擇依據(jù)頭孢和稀泥是全新的化合物，專(zhuān)利CN201166666.6給出了一種合成方法即以化合物I和II為起始原料，經(jīng)取代、?；热椒磻?yīng)可實(shí)現(xiàn)頭孢和稀泥的合成。我公司正是該專(zhuān)利的申請(qǐng)人，所選擇的工藝路線也正是專(zhuān)利中公開(kāi)的路線。（b）開(kāi)發(fā)過(guò)程中生產(chǎn)工藝的主要變化工藝開(kāi)發(fā)過(guò)程中，小試批規(guī)模約500g，反應(yīng)主要在20L的圓底燒瓶中進(jìn)行；中試批規(guī)模約5kg，主要設(shè)備為500L的反應(yīng)釜；工藝驗(yàn)證批規(guī)模約10kg，主要設(shè)備為1000L的反應(yīng)釜。在工藝放大過(guò)程中，除攪拌速度外，其他工藝參數(shù)無(wú)大的變化，工藝路線沒(méi)有改變。詳細(xì)信息參見(jiàn)申報(bào)資料3.2.S.2.6（PageXX）。,工藝放大參數(shù)變化？,三、CTD式（DrugSubstance，S）原料藥主要研究信息匯總表,2.3.S.2.6生產(chǎn)工藝的開(kāi)發(fā)（c）工藝研究數(shù)據(jù)匯總表見(jiàn)表2-3。表2-3工藝研究數(shù)據(jù)匯總表,三、CTD式（DrugSubstance，S）原料藥主要研究信息匯總表,2.3.S.3特性鑒定2.3.S.3.1結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)（1）結(jié)構(gòu)確證元素分析結(jié)果表明，本品的C、H、O、N、S的含量實(shí)測(cè)值與計(jì)算值相差小于0.3%；IR結(jié)果表明，本品含有羧酸、-內(nèi)酰胺、仲酰胺、甲基、亞甲基、羥基等結(jié)構(gòu)；UV結(jié)果表明，本品在270nm的波長(zhǎng)處有最大吸收；NMR結(jié)果表明，本品的NMR數(shù)據(jù)與頭孢和稀泥結(jié)構(gòu)一致；MS結(jié)果表明，本品的分子量應(yīng)為556；X-射線衍射結(jié)果表明，本品為結(jié)晶性化合物；DSC結(jié)果表明，本品在135熔融分解。詳細(xì)信息參見(jiàn)申報(bào)資料3.2.S.3.1（PageXX）。結(jié)構(gòu)確證用樣品的精制：將頭孢和稀泥5.1g溶于50ml的水中，攪拌（180rpm）使溶解，將體系溫度降至5，緩慢滴加丙酮100ml，1h內(nèi)滴畢，繼續(xù)攪拌養(yǎng)晶30min，過(guò)濾干燥得精制品4.0g（HPLC純度99.8%）。（2）理化性質(zhì)詳細(xì)信息參見(jiàn)申報(bào)資料3.2.S.3.1（PageXX）。,如用對(duì)照品，應(yīng)提供來(lái)源及其純度存在多晶型或是溶劑化物/水合物，應(yīng)給出研究方法和結(jié)果粒度有無(wú)要求？應(yīng)予說(shuō)明,粒度尚有決策樹(shù),三、CTD式（DrugSubstance，S）原料藥主要研究信息匯總表,2.3.S.3.2雜質(zhì)雜質(zhì)情況分析見(jiàn)表2-4。表2-4雜質(zhì)情況分析詳細(xì)信息參見(jiàn)申報(bào)資料3.2.S.3.2（PageXX）。,三、CTD式（DrugSubstance，S）原料藥主要研究信息匯總表,2.3.S.4原料藥的控制2.3.S.4.1質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)表2-5頭孢和稀泥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)詳細(xì)信息參見(jiàn)申報(bào)資料3.2.S.3.2（PageXX）,放行標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)更高貨架期內(nèi)要達(dá)標(biāo),三、CTD式（DrugSubstance，S）原料藥主要研究信息匯總表,2.3.S.4.2分析方法（a）有關(guān)物質(zhì)檢查的色譜條件高效液相色譜法：用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以pH4.5的乙酸銨緩沖液（取醋酸銨7.7g，加水溶解，加冰醋酸6ml與適量的水使成1000ml，搖勻，即得）-甲醇（94：6）為流動(dòng)相；流速為1.0ml/min；檢測(cè)波長(zhǎng)為270nm。（b）殘留溶劑檢查的色譜條件氣相色譜法：采用以30m0.53mm，1.0m，OV-17的石英毛細(xì)管色譜柱；線速度：20cm/s；尾吹流速：90ml/min；H2：70ml/min；空氣：600ml/min；柱溫：100；進(jìn)樣器溫度：150；檢測(cè)器（FID）：150；進(jìn)樣量：1l。（c）含量測(cè)定的色譜條件高效液相色譜法：用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以pH4.5的乙酸銨緩沖液（取醋酸銨7.7g，加水溶解，加冰醋酸6ml與適量的水使成1000ml，搖勻，即得）-甲醇（94：6）為流動(dòng)相；流速為1.0ml/min；檢測(cè)波長(zhǎng)為270nm。分析方法詳細(xì)信息參見(jiàn)申報(bào)資料3.2.S.4.2（PageXX）。-如檢測(cè)聚合物用到分子排阻色譜法，鑒別用到TLC，均應(yīng)列出,在劫難逃，一個(gè)不少,三、CTD式（DrugSubstance，S）原料藥主要研究信息匯總表,2.3.S.4.3分析方法的驗(yàn)證有關(guān)物質(zhì)檢查、有機(jī)殘留檢查及含量測(cè)定的方法學(xué)驗(yàn)證結(jié)果分別見(jiàn)表2-6、2-7和2-8。表2-6有關(guān)物質(zhì)檢查方法學(xué)驗(yàn)證總結(jié)表2-7丙酮?dú)埩魴z查方法學(xué)驗(yàn)證總結(jié)表2-8含量測(cè)定方法學(xué)驗(yàn)證總結(jié)詳細(xì)信息參見(jiàn)申報(bào)資料3.2.S.4.3（PageXX）。,頁(yè)面受限部分缺項(xiàng),三、CTD式（DrugSubstance，S）原料藥主要研究信息匯總表,2.3.S.4.4批檢驗(yàn)報(bào)告三批樣品（101001、101002、101003）的檢驗(yàn)報(bào)告參見(jiàn)申報(bào)資料3.2.S.4.4（PageXX）。2.3.S.4.5質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定依據(jù)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定依據(jù)以及質(zhì)量對(duì)比研究結(jié)果參見(jiàn)申報(bào)資料3.2.S.4.5（PageXX）。2.3.S.5對(duì)照品申報(bào)資料中所用對(duì)照品為自制對(duì)照品，標(biāo)定方法如下：（a）TLC驗(yàn)證用二氯甲烷/丙酮（9:1）、石油醚/丙酮（5:2）和正己烷/乙酸乙酯（1：1）三個(gè)展開(kāi)系統(tǒng)，在GF254板上點(diǎn)樣展開(kāi)，結(jié)果顯示除主斑點(diǎn)外無(wú)其他可見(jiàn)斑點(diǎn)。（b）HPLC檢測(cè)采用三種流動(dòng)相甲醇/水（60:40）、乙腈/0.1磷酸水溶液（030min，20%100%乙腈）和甲醇/0.1磷酸水溶液（030min，40%100%甲醇），檢測(cè)器為DAD，純度檢查結(jié)果表明，樣品含量按面積歸一法均大于99.0%。詳細(xì)信息參見(jiàn)申報(bào)資料3.2.S.5（PageXX）。,藥典對(duì)照？戶(hù)口生日？,三、CTD式（DrugSubstance，S）原料藥主要研究信息匯總表,2.3.S.6包裝材料和容器表2-9包裝材料和容器信息詳細(xì)信息參見(jiàn)申報(bào)資料3.2.S.6（PageXX）。-包材類(lèi)型應(yīng)寫(xiě)明結(jié)構(gòu)材料、規(guī)格等，如復(fù)合膜袋包裝組成為：聚酯/鋁/聚乙烯復(fù)合膜袋,三、CTD式（DrugSubstance，S）原料藥主要研究信息匯總表,2.3.S.7穩(wěn)定性2.3.S.7.1穩(wěn)定性總結(jié)表2-10樣品情況表2-11試驗(yàn)條件,穩(wěn)定壓倒一切,三、CTD式（DrugSubstance，S）原料藥主要研究信息匯總表,2.3.S.7.2上市后穩(wěn)定性承諾和穩(wěn)定性方案詳細(xì)信息參見(jiàn)申報(bào)資料3.2.S.7.2（PageXX）。擬定貯存條件：密封，在涼暗干燥處保存。暫定有效期：12個(gè)月。2.3.S.7.3穩(wěn)定性數(shù)據(jù)表2-12穩(wěn)定性研究結(jié)果穩(wěn)定性研究詳細(xì)信息參見(jiàn)3.2.S.7.3（PageXX）,四、CTD式（DrugSubstance，S）原料藥藥學(xué)申報(bào)資料,目錄,四、CTD式（DrugSubstance，S）原料藥藥學(xué)申報(bào)資料,3.2.S.1基本信息3.2.S.1.1藥品名稱(chēng)中文通用名：頭孢和稀泥英文通用名：Cefohocini化學(xué)名：(6R,7R)-7-(R)-羥基對(duì)甲苯乙酰胺-8-氧代-3-1-磺酸甲基-1H-四唑-5-基硫代甲基-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)4.2.0辛-2-烯-2-羧酸CAS號(hào)：無(wú)3.2.S.1.2結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu)式分子式：C19H20N6O8S3分子量：556.13,如有其他名稱(chēng)包括國(guó)外藥典收載的名稱(chēng)，應(yīng)給出,如有立體結(jié)構(gòu)和多晶型現(xiàn)象，應(yīng)特別說(shuō)明,四、CTD式（DrugSubstance，S）原料藥藥學(xué)申報(bào)資料,3.2.S.1.3理化性質(zhì)本品為白色結(jié)晶性粉末，無(wú)臭，味苦。本品在水中極易溶解，在乙醇中微溶，在丙酮、三氯甲烷中幾乎不溶。熔點(diǎn)為134139（分解）比旋度為+38.5-43.5(10%水溶液),源自藥典or默克索引？,四、CTD式（DrugSubstance，S）原料藥藥學(xué)申報(bào)資料,3.2.S.2生產(chǎn)信息3.2.S.2.1生產(chǎn)商生產(chǎn)商名稱(chēng)：shyflysky藥業(yè)有限公司地址：東東市東東鎮(zhèn)經(jīng)濟(jì)開(kāi)發(fā)區(qū)電話：0 x0-12345166傳真：0 x0-12345188生產(chǎn)地址：東東市東東鎮(zhèn)經(jīng)濟(jì)開(kāi)發(fā)區(qū)（生產(chǎn)地址）電話：0 x0-12345166（生產(chǎn)地址）傳真：0 x0-12345188網(wǎng)址：,四、CTD式（DrugSubstance，S）原料藥藥學(xué)申報(bào)資料,3.2.S.2.2生產(chǎn)工藝和過(guò)程控制（1）工藝流程圖化學(xué)反應(yīng)式：,387號(hào)文件中提到，對(duì)于合成原料，反應(yīng)式中應(yīng)注明分子量大概是針對(duì)高分子而言,四、CTD式（DrugSubstance，S）原料藥藥學(xué)申報(bào)資料,（2）工藝描述以注冊(cè)批（101001、101002、101003）為代表，按工藝流程對(duì)工藝進(jìn)行描述（注意：列明投料量，各步反應(yīng)收率范圍，強(qiáng)化中間體控制，明確關(guān)鍵工藝參數(shù)）。（a）III的制備鑒于該項(xiàng)下內(nèi)容涉密，此處省略800字。（b）V的制備鑒于該項(xiàng)下內(nèi)容涉密，此處省略800字。（c）頭孢和稀泥粗品制備鑒于該項(xiàng)下內(nèi)容涉密，此處省略800字。（d）頭孢和稀泥的精制鑒于該項(xiàng)下內(nèi)容涉密，此處省略800字。,工藝描述不是糊涂的愛(ài),四、CTD式（DrugSubstance，S）原料藥藥學(xué)申報(bào)資料,（3）生產(chǎn)設(shè)備生產(chǎn)設(shè)備信息見(jiàn)表3-1。表3-1主要/特殊生產(chǎn)設(shè)備信息（4）大生產(chǎn)的擬定批量范圍工藝驗(yàn)證批規(guī)模為10kg，擬定大生產(chǎn)的批量范圍1050kg。,四、CTD式（DrugSubstance，S）原料藥藥學(xué)申報(bào)資料,3.2.S.2.3物料控制物料控制信息見(jiàn)表3-2。表3-2物料控制信息表,若是內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，則需提供項(xiàng)目、檢測(cè)方法和限度甚至提供方法學(xué)驗(yàn)證資料，恐怕要以附件形式給出了,關(guān)鍵起始原料制備工藝不可少,起始原料固定來(lái)源制法？,四、CTD式（DrugSubstance，S）原料藥藥學(xué)申報(bào)資料,3.2.S.2.4關(guān)鍵步驟和中間體的控制關(guān)鍵步驟及工藝參數(shù)控制范圍見(jiàn)表3-3，界定關(guān)鍵步和確定參數(shù)范圍的研究略。表3-3關(guān)鍵步驟信息表中間體V無(wú)需分離，直接進(jìn)入下一步反應(yīng)，中間體III的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)如下：性狀：黃色或類(lèi)黃色粉末鑒別：TLC（方法略）含量測(cè)定：HPLC法，不得少于80%（方法學(xué)驗(yàn)證資料略，圖譜見(jiàn)附件3-1）。,在387號(hào)的附件中并沒(méi)有3.2.S.2.4.1和3.2.S.2.4.2項(xiàng)而培訓(xùn)講義中卻提到了該兩項(xiàng)是老師自行添加還是387號(hào)文件給漏了,不得擅自變更,四、CTD式（DrugSubstance，S）原料藥藥學(xué)申報(bào)資料,3.2.S.2.5工藝驗(yàn)證和評(píng)價(jià)頭孢和稀泥的工藝驗(yàn)證方案及驗(yàn)證報(bào)告見(jiàn)附件3-2（PageXX)和附件3-3（PageXX)。驗(yàn)證結(jié)果表明，確定的工藝能持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品。,盡管非無(wú)菌原料還有另外一種選擇建議像無(wú)菌原料一樣提交驗(yàn)證資料,注意細(xì)節(jié)決定成敗驗(yàn)證方案、驗(yàn)證報(bào)告、批生產(chǎn)記錄應(yīng)有編號(hào)、有版本號(hào)由QA、QC、質(zhì)量生產(chǎn)負(fù)責(zé)人等簽署,關(guān)鍵參數(shù)控制，分析評(píng)估背離及異?，F(xiàn)象,四、CTD式（DrugSubstance，S）原料藥藥學(xué)申報(bào)資料,3.2.S.2.6生產(chǎn)工藝的開(kāi)發(fā)（a）工藝選擇的依據(jù)專(zhuān)利CN201166666.6（見(jiàn)附件3-4,PageXX）給出了一種合成方法即以化合物I和II為起始原料，經(jīng)取代、酰化等三步反應(yīng)可實(shí)現(xiàn)頭孢和稀泥的合成。除該專(zhuān)利文獻(xiàn)外，未見(jiàn)有其他合成路線的報(bào)道。我公司正是該專(zhuān)利的申請(qǐng)人，所選擇的工藝路線也正是專(zhuān)利中公開(kāi)的路線。（b）關(guān)鍵步驟的確定與工藝參數(shù)的控制本品的合成路線較短，只有三步化學(xué)反應(yīng)，前兩步反應(yīng)直接關(guān)系到目標(biāo)產(chǎn)物結(jié)構(gòu)的形成，另通過(guò)紅外、液質(zhì)聯(lián)用等測(cè)試手段對(duì)這兩步反應(yīng)在不同條件下的產(chǎn)物及副產(chǎn)物進(jìn)行了研究（研究資料略），研究結(jié)果表明，這兩步反應(yīng)對(duì)頭孢和稀泥的合成有重大影響，反應(yīng)溫度、反應(yīng)時(shí)間和攪拌速度是各反應(yīng)步驟中重要的影響因素。重結(jié)晶過(guò)程的控制影響到產(chǎn)品的純度，也是關(guān)鍵步驟之一。加料速率、結(jié)晶溫度和轉(zhuǎn)速對(duì)產(chǎn)品的純度有一定的影響（研究資料略）。各關(guān)鍵參數(shù)的控制范圍見(jiàn)3.2.S.2.4。（c）生產(chǎn)工藝的主要變化在臨床階段，已通過(guò)小試研究確定了最佳的工藝參數(shù)（研究資料略），申報(bào)生產(chǎn)前，我們又在實(shí)驗(yàn)室里制備了三批小樣，隨后在中試車(chē)間生產(chǎn)了三批中試樣品，臨近申報(bào)前，在原料藥車(chē)間進(jìn)行了工藝驗(yàn)證研究。放大過(guò)程中，反應(yīng)釜從20L（小試）過(guò)渡到500L（中試批）和1000L（工藝驗(yàn)證批），批產(chǎn)量也從500g上升至5kg、10kg。放大過(guò)程中，工藝路線不變，工藝參數(shù)除攪拌速度外，沒(méi)有大的變化（工藝參數(shù)的變化情況詳見(jiàn).（此處略）。,四、CTD式（DrugSubstance，S）原料藥藥學(xué)申報(bào)資料,工藝研究數(shù)據(jù)匯總表見(jiàn)表3-4。表3-4工藝研究數(shù)據(jù)匯總表,工藝改說(shuō)出來(lái),四、CTD式（DrugSubstance，S）原料藥藥學(xué)申報(bào)資料,3.2.S.3特性鑒定3.2.S.3.1結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)（1）結(jié)構(gòu)確證精制方法：將頭孢和稀泥5.1g溶于50ml的水中，攪拌（180rpm）使溶解，將體系溫度降至5，緩慢滴加丙酮100ml，1h內(nèi)滴畢，繼續(xù)攪拌養(yǎng)晶30min，過(guò)濾干燥得精制品4.0g（批號(hào)100304，HPLC純度99.8%，色譜圖見(jiàn)附圖3-1）。根據(jù)化學(xué)藥物原料藥結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則，對(duì)頭孢和稀泥的精制品（批號(hào)100304）進(jìn)行了結(jié)構(gòu)確證研究，采用的分析測(cè)試方法有紫外可見(jiàn)吸收光譜（簡(jiǎn)稱(chēng)：紫外光譜）（UV）、紅外吸收光譜（IR）、元素分析（EA）、核磁共振譜（NMR）、質(zhì)譜（MS）、比旋度（D）、X-射線單晶衍射（XRSD）或/差示掃描量熱法（DSC）、熱重（TG）等。詳細(xì)的結(jié)構(gòu)確證研究資料（略去1000字）。,如含有立體結(jié)構(gòu)、結(jié)晶水或存在多晶型現(xiàn)象應(yīng)詳細(xì)說(shuō)明,化學(xué)藥物原料藥結(jié)構(gòu)確證研究技術(shù)指導(dǎo)原則,四、CTD式（DrugSubstance，S）原料藥藥學(xué)申報(bào)資料,（2）理化性質(zhì)（a）性狀目測(cè)三批樣品（100401、100402和100403），結(jié)合結(jié)構(gòu)確證結(jié)果，可知本品為白色結(jié)晶性粉末。（b）熔點(diǎn)依照中國(guó)藥典2010版附錄VIC，對(duì)三批樣品（100401、100402和100403）進(jìn)行測(cè)定，測(cè)定結(jié)果為（略）（c）比旋度.（略）（d）溶解性（略）,應(yīng)充分研究原料藥的理化性質(zhì)，比如吸濕性、溶液pH、解離常數(shù)，用于制劑時(shí)的形態(tài)（多晶型、溶劑化、水合物）、粒度,四、CTD式（DrugSubstance，S）原料藥藥學(xué)申報(bào)資料,3.2.S.3.2雜質(zhì)雜質(zhì)情況分析見(jiàn)表3-5。表3-5雜質(zhì)情況分析有機(jī)雜質(zhì)a、b和V的結(jié)構(gòu)確證資料見(jiàn)附件3-4（PageXX）。,雜質(zhì)譜分析想說(shuō)愛(ài)你不容易,化學(xué)藥物雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則,四、CTD式（DrugSubstance，S）原料藥藥學(xué)申報(bào)資料,3.2.S.4原料藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)3.2.S.4.1質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)表3-6頭孢和稀泥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),化學(xué)藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立的規(guī)范化過(guò)程技術(shù)指導(dǎo)原則,尚需電子提交ChP標(biāo)準(zhǔn),四、CTD式（DrugSubstance，S）原料藥藥學(xué)申報(bào)資料,3.2.S.4.2分析方法（a）用目測(cè)觀察的方法，檢查本品的外觀性狀；（b）依照中國(guó)藥典2010年版二部附錄VIE，進(jìn)行本品的比旋度；（c）在含量測(cè)定項(xiàng)下記錄的色譜圖中，供試品溶液主峰的保留時(shí)間應(yīng)與對(duì)照品溶液主峰的保留時(shí)間一致；（d）依照中國(guó)藥典2010年版二部附錄IXB和IXA，分別對(duì)本品的溶液進(jìn)行澄清度和顏色的檢查；（e）依照高效液相色譜法（中國(guó)藥典2010年版二部附錄VD）測(cè)定本品中的有關(guān)物質(zhì)，方法的探索研究、最終的色譜條件與系統(tǒng)適用性及測(cè)定法略；（f）依照中國(guó)藥典2010年版二部附錄VIIIM第一法，測(cè)定本品中的水分；（g）依照中國(guó)藥典2010年版二部附錄VIH，測(cè)定本品的pH；（h）依照中國(guó)藥典2010年版二部附錄VIIIH第二法，測(cè)定本品中的重金屬；（i）依照中國(guó)藥典2010年版二部附錄IXH，測(cè)定本品中的可見(jiàn)異物；（j）依照中國(guó)藥典2010年版二部附錄IXC，測(cè)定本品中的不溶性微粒；（k）依照中國(guó)藥典2010年版二部附錄XIE，進(jìn)行內(nèi)毒素檢查；（l）依照中國(guó)藥典2010年版二部附錄XIH，進(jìn)行無(wú)菌檢查；（m）依照依照高效液相色譜法（中國(guó)藥典2010年版二部附錄VD）測(cè)定本品的含量，方法的探索研究、最終的色譜條件與系統(tǒng)適用性及測(cè)定法略。,研究要講方法,四、CTD式（DrugSubstance，S）原料藥藥學(xué)申報(bào)資料,3.2.S.4.3分析方法的驗(yàn)證有關(guān)物質(zhì)檢查、有機(jī)殘留檢查及含量測(cè)定的方法學(xué)驗(yàn)證結(jié)果分別見(jiàn)表3-7、3-8和3-9。表3-7有關(guān)物質(zhì)檢查方法學(xué)驗(yàn)證總結(jié)表3-8丙酮?dú)埩魴z查方法學(xué)驗(yàn)證總結(jié)（乙腈略）表3-9含量測(cè)定方法學(xué)驗(yàn)證總結(jié)相應(yīng)的方法學(xué)研究圖譜見(jiàn)附件3-5（PageXX）。,表中項(xiàng)目有缺驗(yàn)證數(shù)據(jù)省略,化學(xué)藥物質(zhì)量控制分析方法學(xué)驗(yàn)證技術(shù)指導(dǎo)原則化學(xué)藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立的規(guī)范化過(guò)程技術(shù)指導(dǎo)原則化學(xué)藥物雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則化學(xué)藥物殘留溶劑研究技術(shù)指導(dǎo)原則藥典2010版附錄下相關(guān)指導(dǎo)原則,四、CTD式（DrugSubstance，S）原料藥藥學(xué)申報(bào)資料,3.2.S.4.4批檢驗(yàn)報(bào)告三批樣品（批號(hào)101001、101002和101003）的檢驗(yàn)報(bào)告書(shū)見(jiàn)附件3-6（PageXX）3.2.S.4.5質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定依據(jù)標(biāo)準(zhǔn)中的檢驗(yàn)項(xiàng)目主要依據(jù)藥典2010年版二部附錄、參考藥典同類(lèi)品種并結(jié)合本品的性質(zhì)而定。【性狀】性狀實(shí)測(cè)本品三批（批號(hào)100401、100402和100403），結(jié)果均為白色結(jié)晶性粉末，無(wú)臭，味苦。結(jié)合生產(chǎn)實(shí)際情況，將本品外觀性狀擬定為：本品為白色結(jié)晶性粉末，無(wú)臭，味苦。溶解性依照中國(guó)藥典2010年版二部凡例，結(jié)合本品三批（批號(hào)100401、100402和100403）的實(shí)測(cè)數(shù)據(jù)確定本品的溶解性為：在水中極易溶解，在乙醇中微溶，在丙酮、三氯甲烷中幾乎不溶。比旋度取本品，精密稱(chēng)定，加水溶解并制成每1ml中約含本品100mg的溶液，照旋光度測(cè)定法(中國(guó)藥典2010版二部附錄E)測(cè)定，計(jì)算本品三批（批號(hào)100401、100402和100403）的比旋度分別為+40.5、+41.2和+39.6。根據(jù)實(shí)測(cè)結(jié)果，確定本品比旋度為+38.5-43.5?！捐b別】本品的含量采用液相方法測(cè)定，故可通過(guò)色譜圖中的主峰保留時(shí)間來(lái)鑒別本品?！緳z查】溶液的澄清度和顏色取本品，精密稱(chēng)定，加水溶解并制成每1ml中約含本品100mg的溶液，依法檢查（中國(guó)藥典2010年版二部附錄IXB和IXA），三批樣品（批號(hào)100401、100402和100403）的結(jié)果及制定的標(biāo)準(zhǔn)略。有關(guān)物質(zhì)由于高效液相色譜法具有靈敏度高、簡(jiǎn)便迅速等優(yōu)點(diǎn)，本品的有關(guān)物質(zhì)檢查采用HPLC。3.2.S.4.2項(xiàng)下給出了方法建立的過(guò)程，3.2.S.4.3項(xiàng)下對(duì)方法進(jìn)行了驗(yàn)證，按照確立的方法檢查本品三批（批號(hào)100401、100402和100403）的有關(guān)物質(zhì)分別為0.08%、0.08%和0.07%，根據(jù)實(shí)測(cè)結(jié)果及穩(wěn)定性研究結(jié)果，確定貨架期限度為1.5%，放行標(biāo)準(zhǔn)為1.0%。,ppt中，僅控制了總雜質(zhì)現(xiàn)實(shí)中，此路不通！,代表性/注冊(cè)批,四、CTD式（DrugSubstance，S）原料藥藥學(xué)申報(bào)資料,水分依照中國(guó)藥典2010年版二部附錄VIIIM第一法測(cè)定，三批（批號(hào)100401、100402和100403）樣品的實(shí)測(cè)結(jié)果及標(biāo)準(zhǔn)限度略。酸度依照中國(guó)藥典2010年版二部附錄VIH測(cè)定，三批（批號(hào)100401、100402和100403）樣品的實(shí)測(cè)結(jié)果及標(biāo)準(zhǔn)范圍略。重金屬依照中國(guó)藥典2010年版二部附錄VIIIH第二法測(cè)定，三批（批號(hào)100401、100402和100403）樣品的實(shí)測(cè)結(jié)果及標(biāo)準(zhǔn)限度略。可見(jiàn)異物依照中國(guó)藥典2010年版二部附錄IXH測(cè)定，三批（批號(hào)100401、100402和100403）樣品的實(shí)測(cè)結(jié)果及標(biāo)準(zhǔn)限度略。不溶性微粒依照中國(guó)藥典2010年版二部附錄IXC測(cè)定，三批（批號(hào)100401、100402和100403）樣品的實(shí)測(cè)結(jié)果及標(biāo)準(zhǔn)限度略。內(nèi)毒素依照中國(guó)藥典2010年版二部附錄XIE測(cè)定，三批（批號(hào)100401、100402和100403）樣品的實(shí)測(cè)結(jié)果及標(biāo)準(zhǔn)限度略。無(wú)菌依照中國(guó)藥典2010年版二部附錄XIH檢查，三批（批號(hào)100401、100402和100403）樣品的實(shí)測(cè)結(jié)果、方法學(xué)驗(yàn)證結(jié)果略。【含量測(cè)定】由于高效液相色譜法具有靈敏度高、簡(jiǎn)便迅速等優(yōu)點(diǎn)，故選用HPLC測(cè)定本品的含量。3.2.S.4.2項(xiàng)下給出了方法建立的過(guò)程，3.2.S.4.2項(xiàng)下對(duì)方法進(jìn)行了驗(yàn)證，按照確立的方法檢查本品三批（批號(hào)100401、100402和100403）的含量分別為97.6%、97.2%和98.4%，根據(jù)實(shí)測(cè)結(jié)果及穩(wěn)定性研究結(jié)果，確定貨架期標(biāo)準(zhǔn)為按無(wú)水物計(jì)，含頭孢和稀泥應(yīng)不得少于95.0%，放行標(biāo)準(zhǔn)為按無(wú)水物計(jì)，含頭孢和稀泥應(yīng)不得少于97.0%。,標(biāo)準(zhǔn)非兒戲研究當(dāng)徹底綜合考慮制定限度,四、CTD式（DrugSubstance，S）原料藥藥學(xué)申報(bào)資料,3.2.S.5對(duì)照品研究用對(duì)照品為自制對(duì)照品，標(biāo)定方法如下：（a）TLC驗(yàn)證用二氯甲烷/丙酮（9:1）、石油醚/丙酮（5:2）和正己烷/乙酸乙酯（1：1）三個(gè)展開(kāi)系統(tǒng)，在GF254板上點(diǎn)樣展開(kāi)，結(jié)果顯示除主斑點(diǎn)外無(wú)其他可見(jiàn)斑點(diǎn)。TLC照片見(jiàn)附件3-7（PageXX）。（b）HPLC檢測(cè)采用三種流動(dòng)相甲醇/水（60:40）、乙腈/0.1磷酸水溶液（030min，20%100%乙腈）和甲醇/0.1磷酸水溶液（030min，40%100%甲醇），檢測(cè)器為DAD，純度檢查結(jié)果表明，樣品含量按面積歸一法均大于99.0%。詳細(xì)研究信息略，相應(yīng)的色譜圖見(jiàn)附件3-8（PageXX）。,你說(shuō)你用了藥典對(duì)照咋沒(méi)有來(lái)源、說(shuō)明書(shū)和批號(hào),四、CTD式（DrugSubstance，S）原料藥藥學(xué)申報(bào)資料,3.2.S.6包裝材料和容器（1）包材類(lèi)型、來(lái)源及相關(guān)證明文件見(jiàn)表3-10。表3-10包材信息包材的檢驗(yàn)報(bào)告書(shū)見(jiàn)附件3-9（PageXX）。-包材類(lèi)型需注明結(jié)構(gòu)材料規(guī)格如復(fù)合膜袋：聚酯/低密度聚乙烯復(fù)合膜袋（2）包材選擇的依據(jù)影響因素試驗(yàn)結(jié)果表明，強(qiáng)光、高溫、高濕等對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量有一定的負(fù)面影響，另外本品是無(wú)菌原料藥，故選擇藥用鋁瓶包裝。（3）針對(duì)包材進(jìn)行的支持性研究在為期6個(gè)月的加速試驗(yàn)和12個(gè)月的長(zhǎng)期試驗(yàn)研究（仍在進(jìn)行中）中，所選包裝是小型的藥用鋁瓶，結(jié)果顯示，試驗(yàn)過(guò)程中，產(chǎn)品水分沒(méi)有增加，菌檢結(jié)果符合規(guī)定，表明所選的包裝合理，能夠滿足貯藏及使用要求。,供應(yīng)商/生產(chǎn)商,真金不害怕火煉包裝經(jīng)得起考驗(yàn),三、CTD式（DrugSubstance，S）原料藥主要研究信息匯總表,3.2.S.7穩(wěn)定性3.2.S.7.1穩(wěn)定性總結(jié)（1）試驗(yàn)樣品表3-11試驗(yàn)樣品,影響因素試驗(yàn)樣品據(jù)說(shuō)也要一定規(guī)模那確定最終包裝前是否應(yīng)專(zhuān)做一批樣品？,中試規(guī)模以上樣品,四、CTD式（DrugSubstance，S）原料藥藥學(xué)申報(bào)資料,（2）研究?jī)?nèi)容表3-12常規(guī)穩(wěn)定性考察結(jié)果,必要時(shí)增加中間條件試驗(yàn)或其他試驗(yàn)如液體揮發(fā)油原料藥的低溫研究,四、CTD式（DrugSubstance，S）原料藥藥學(xué)申報(bào)資料表,（3）研究結(jié)論表3-13研究結(jié)論3.2.S.7.2上市后穩(wěn)定性承諾和穩(wěn)定性方案（a）上市后穩(wěn)定性承諾我公司承諾對(duì)上市后生產(chǎn)的前三批頭孢和稀泥產(chǎn)品進(jìn)行長(zhǎng)期留樣考察，并對(duì)每年生產(chǎn)的至少一批頭孢和稀泥產(chǎn)品進(jìn)行長(zhǎng)期留樣考察，如有異常情況我公司將在3個(gè)工作日內(nèi)通知藥品監(jiān)管部門(mén)。（b）上市后穩(wěn)定性方案樣品在252、RH6010條件進(jìn)行試驗(yàn)，取樣時(shí)間點(diǎn)在第一年一般為每3個(gè)月末一次，第二年每6個(gè)月末一次，以后每年末一次。考察項(xiàng)目為性狀、水分、有關(guān)物質(zhì)、無(wú)菌、含量等。,承諾是一種責(zé)任一種態(tài)度,四、CTD式（DrugSubstance，S）原料藥藥學(xué)申報(bào)資料,3.2.S.7.3穩(wěn)定性數(shù)據(jù)匯總（1）影響因素試驗(yàn)表3-14影響因素試驗(yàn)數(shù)據(jù)批號(hào)：100401批量：5kg規(guī)格：原料藥,包材確定如何貯存,四、CTD式（DrugSubstance，S）原料藥藥學(xué)申報(bào)資料,（2）加速試驗(yàn)表3-15加速試驗(yàn)數(shù)據(jù)批號(hào)：100401批量：5kg規(guī)格：原料藥注：無(wú)菌僅在0月、3月、6月考察,超常規(guī)條件加速試驗(yàn)初步預(yù)測(cè)穩(wěn)定性如何,四、CTD式（DrugSubstance，S）原料藥藥學(xué)申報(bào)資料表,表3-16加速試驗(yàn)數(shù)據(jù)批號(hào)：100402批量：5kg規(guī)格：原料藥表3-17加速試驗(yàn)數(shù)據(jù)批號(hào)：100403批量：5kg規(guī)格：原料藥,四、CTD式（DrugSubstance，S）原料藥藥學(xué)申報(bào)資料,（3）長(zhǎng)期試驗(yàn)表3-18長(zhǎng)期試驗(yàn)數(shù)據(jù)批號(hào)：100401批量：5kg規(guī)格：原料藥注：無(wú)菌考察第一年每6個(gè)月考察一次，長(zhǎng)期試驗(yàn)仍在進(jìn)行中,定效期看長(zhǎng)期三批有顯著差異最短確定有效期,四、CTD式（DrugSubstance，S）原料藥藥學(xué)申報(bào)資料,表3-19長(zhǎng)期試驗(yàn)數(shù)據(jù)批號(hào)：100402批量：5kg規(guī)格：原料藥注：無(wú)菌考察第一年每6個(gè)月考察一次，長(zhǎng)期試驗(yàn)仍在進(jìn)行中,時(shí)代在變含量雜質(zhì)怎能不變,四、CTD式（DrugSubstance，S）原料藥藥學(xué)申報(bào)資料,表3-20長(zhǎng)期試驗(yàn)數(shù)據(jù)批號(hào)：100403批量：5kg規(guī)格：原料藥注：無(wú)菌考察第一年每6個(gè)月考察一次，長(zhǎng)期試驗(yàn)仍在進(jìn)行中穩(wěn)定性研究的相關(guān)圖譜見(jiàn)附件3-10（PageXX）,色譜圖新要求,五、CTD式（DrugProduct，P）制劑主要研究信息匯總表,2.3.P.1劑型及產(chǎn)品組成（1）劑型及組成本品為注射用無(wú)菌粉末，產(chǎn)品組成見(jiàn)表2-1。表2-1產(chǎn)品組成（2）無(wú)專(zhuān)用溶劑（3）包裝材料及容器管制抗生素玻璃瓶、溴化丁基膠塞和鋁塑組合蓋,單劑量,如有專(zhuān)用溶劑應(yīng)列出其處方,五、CTD式（DrugProduct，P）制劑主要研究信息匯總表,2.3.P.2產(chǎn)品開(kāi)發(fā)超級(jí)細(xì)菌中含有一種酶，它能存在于大腸桿菌等不同細(xì)菌DNA結(jié)構(gòu)的一個(gè)線粒體上，并讓這些細(xì)菌變得威力巨大，對(duì)幾乎所有的抗生素都具備抵御能力。超級(jí)細(xì)菌能在人身上造成濃瘡和毒皰，甚至逐漸讓人的肌肉壞死。更可怕的是，普通抗生素對(duì)它不起作用，病人會(huì)因?yàn)楦腥径鹂膳碌难装Y，高燒、昏迷甚至導(dǎo)致死亡。面對(duì)這種病菌，人們幾乎無(wú)藥可用。超級(jí)細(xì)菌的出現(xiàn)為抗生素的研發(fā)提出了新的課題，新藥的開(kāi)發(fā)不僅要求對(duì)細(xì)菌、病毒的抑殺率高，更需要關(guān)注其整體效果與長(zhǎng)期效果。面對(duì)來(lái)勢(shì)洶洶的超級(jí)抗生素，我公司研發(fā)人員迅速行動(dòng)，在前期抗生素開(kāi)發(fā)的基礎(chǔ)上，歷時(shí)2年，成功開(kāi)發(fā)出新一代頭孢菌素頭孢和稀泥，臨床前研究及臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，頭孢和稀泥不僅可直接作用于超級(jí)細(xì)菌的細(xì)胞壁，迅速導(dǎo)致細(xì)菌死亡，而且不產(chǎn)生任何耐藥性，堪稱(chēng)超級(jí)細(xì)菌的克星。同時(shí)，該項(xiàng)目也是十幾五科技重大專(zhuān)項(xiàng)項(xiàng)目。由于超級(jí)細(xì)菌感染者多身患重癥，因此注射劑是開(kāi)發(fā)劑型的首要選擇，結(jié)合內(nèi)酰胺類(lèi)藥物的性質(zhì)，我們確定最終的劑型為粉針劑（溶媒結(jié)晶）。根據(jù)臨床前及臨床研究資料，確定本品的規(guī)格為0.1g。,五、CTD式（DrugProduct，P）制劑主要研究信息匯總表,2.3.P.2.1處方組成2.3.P.2.1.1原料藥本品中沒(méi)有輔料，無(wú)需進(jìn)行原輔料相容性試驗(yàn)。本品為手性化合物，（此處略去100字）。2.3.P.2.1.2輔料無(wú)相關(guān)研究?jī)?nèi)容。,輔料相容性試驗(yàn)？晶型、粒度、溶解性、手性影響制劑性能？輔料如何選擇？輔料量如何確定？與模塊3相應(yīng)項(xiàng)高度一致？,五、CTD式（DrugProduct，P）制劑主要研究信息匯總表,2.3.P.2.2制劑研究2.3.P.2.2.1處方開(kāi)發(fā)過(guò)程處方的研究開(kāi)發(fā)過(guò)程和確定依據(jù)參見(jiàn)申報(bào)資料3.2.P.2.2.1（Pagexx）。由于本品的處方工藝比較簡(jiǎn)單，系原料藥經(jīng)無(wú)菌分裝而成，因此工藝放大過(guò)程中，處方組成沒(méi)有變化。2.3.P.2.2.2制劑相關(guān)特性溶液pH對(duì)其穩(wěn)定性有一定影響（此處略去100字）。,如放大過(guò)程中處方有變，列表闡明變化原因及支持依據(jù)如果出現(xiàn)過(guò)量投料，說(shuō)明必要性及合理性制劑的某些理化性質(zhì)如溶出度、復(fù)溶、再分散等需作分析仿制藥，與原研詳細(xì)對(duì)比研究（溶出/雜質(zhì)）不能少,五、CTD式（DrugProduct，P）制劑主要研究信息匯總表,2.3.P.2.3生產(chǎn)工藝的開(kāi)發(fā)生產(chǎn)工藝的選擇和優(yōu)化過(guò)程參見(jiàn)申報(bào)資料3.2.P.2.3（PageXX）。表2-2生產(chǎn)工藝變化匯總注：本品工藝相對(duì)簡(jiǎn)單，但對(duì)于大多數(shù)品種，表中的內(nèi)容就不那么空洞了表2-3批分析匯總（頁(yè)面有限，部分批次未列表中）,“批”判大會(huì),五、CTD式（DrugProduct，P）制劑主要研究信息匯總表,2.3.P.2.4包器裝材料/容器（1）包材的相關(guān)信息見(jiàn)表2-4。表2-4包材信息詳細(xì)信息參見(jiàn)申報(bào)資料3.2.P.2.4（Pagexx）。2.3.P.2.5相容性無(wú)相關(guān)研究?jī)?nèi)容。,附帶專(zhuān)用溶劑/給藥裝置需進(jìn)行相容性研究,五、CTD式（DrugProduct，P）制劑主要研究信息匯總表,2.3.P.3生產(chǎn)2.3.P.3.1生產(chǎn)商生產(chǎn)商名稱(chēng)：shyflysky藥業(yè)有限公司地址：東東市東東鎮(zhèn)經(jīng)濟(jì)開(kāi)發(fā)區(qū)電話：0 x0-12345166傳真：0 x0-12345188生產(chǎn)地址：東東市東東鎮(zhèn)經(jīng)濟(jì)開(kāi)發(fā)區(qū)（生產(chǎn)地址）電話：0 x0-12345166（生產(chǎn)地址）傳真：0 x0-12345188網(wǎng)址：,五、CTD式（DrugProduct，P）制劑主要研究信息匯總表,2.3.P.3.2批處方表2-5批處方2.3.P.3.3生產(chǎn)工藝和工藝控制(1)工藝流程圖：參見(jiàn)申報(bào)資料3.2.P.3.3（PageXX）。(2)工藝描述：管制抗生素玻璃瓶、丁基膠塞及鋁蓋經(jīng)清洗滅菌后待用，注射用和稀泥無(wú)菌粉按粉針?lè)盅bSOP進(jìn)行分裝，分裝同時(shí)加塞、軋蓋。分裝、加塞操作在B級(jí)背景下的A級(jí)環(huán)境中操作，軋蓋在C級(jí)背景下的A級(jí)送風(fēng)環(huán)境中進(jìn)行。工藝參數(shù)及范圍略。詳細(xì)內(nèi)容參見(jiàn)申報(bào)資料3.2.P.3.3（Pagexx）(3)主要的生產(chǎn)設(shè)備：參見(jiàn)申報(bào)資料3.2.P.3.3（Pagexx）(4)大生產(chǎn)的擬定規(guī)模：5萬(wàn)50萬(wàn)瓶/批,上規(guī)模,五、CTD式（DrugProduct，P）制劑主要研究信息匯總表,2.3.P.3.4關(guān)鍵步驟和中間體的控制表2-6關(guān)鍵步驟關(guān)鍵步驟確定與工藝參數(shù)控制范圍確定參見(jiàn)申報(bào)資料3.2.P.3.4（PageXX）。中間體的質(zhì)量控制參見(jiàn)申報(bào)資料3.2.P.3.4（PageXX）。2.3.P.3.5工藝驗(yàn)證和評(píng)價(jià)工藝驗(yàn)證方案（編號(hào)：SHPVXXXX，版本號(hào)：SHPXXXX）和驗(yàn)證報(bào)告（編號(hào)：SHVRXXXX，版本號(hào)：SHRXXXX）參見(jiàn)申報(bào)資料3.2.P.3.5（pageXX）。,其他制劑應(yīng)為無(wú)菌制劑的粉絲,五、CTD式（DrugProduct，P）制劑主要研究信息匯總表,2.3.P.4原輔料的控制表2-7原輔料控制信息2.3.P.5制劑的質(zhì)量控制2.3.P.5.1質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)表2-8質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（頁(yè)面有限，表中有缺項(xiàng)）,原輔料、工藝用溶劑一個(gè)也不能少,五、CTD式（DrugProduct，P）制劑主要研究信息匯總表,2.3.P.5.2分析方法有關(guān)物質(zhì)及含量測(cè)定的色譜條件（略）。分析方法詳細(xì)信息參見(jiàn)申報(bào)資料3.2.P.5.2（PageXX）。2.3.P.5.3分析方法的驗(yàn)證有關(guān)物質(zhì)檢查及含量測(cè)定的方法學(xué)驗(yàn)證結(jié)果見(jiàn)表2-9、2-10，詳細(xì)信息參見(jiàn)申報(bào)資料3.2.P.5.3（PageXX）。表2-9有關(guān)物質(zhì)方法學(xué)驗(yàn)證結(jié)果表2-10含量測(cè)定方法學(xué)驗(yàn)證結(jié)果,溶出度檢查的溶出條件、定量方法等,表中所列項(xiàng)目是代表其實(shí)所做的遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠其他品種應(yīng)綜合考慮輔料干擾已知雜質(zhì)等,五、CTD式（DrugProduct，P）制劑主要研究信息匯總表,2.3.P.5.4批檢驗(yàn)報(bào)告三個(gè)連續(xù)批次（101101、101102和101103）的檢驗(yàn)報(bào)告書(shū)參見(jiàn)申報(bào)資料3.2.P.5.4（PageXX）。2.3.P.5.5雜質(zhì)分析本品中的雜質(zhì)主要來(lái)源于原料藥，雜質(zhì)情況分析見(jiàn)表2-11，詳細(xì)信息參見(jiàn)申報(bào)資料3.2.P.5.5（PageXX）。表2-11雜質(zhì)情況分析2.3.P.5.6質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定依據(jù)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定依據(jù)參見(jiàn)申報(bào)資料3.2.P.5.6（PageXX）。,五、CTD式（DrugProduct，P）制劑主要研究信息匯總表,2.3.P.6對(duì)照品研究用對(duì)照品為自制對(duì)照品，標(biāo)定方法如下：（a）TLC驗(yàn)證用二氯甲烷/丙酮（9:1）、石油醚/丙酮（5:2）和正己烷/乙酸乙酯（1：1）三個(gè)展開(kāi)系統(tǒng)，在GF254板上點(diǎn)樣展開(kāi)，結(jié)果顯示除主斑點(diǎn)外無(wú)其他可見(jiàn)斑點(diǎn)。（b）HPLC檢測(cè)采用三種流動(dòng)相甲醇/水（60:40）、乙腈/0.1磷酸水溶液（030min，20%100%乙腈）和甲醇/0.1磷酸水溶液（030min，40%100%甲醇），檢測(cè)器為DAD，純度檢查結(jié)果表明，樣品含量按面積歸一法均大于99.0%。詳細(xì)研究信息參見(jiàn)申報(bào)資料3.2.P.6（Pagexx）,若用藥典對(duì)照提供來(lái)源批號(hào),五、CTD式（DrugProduct，P）制劑主要研究信息匯總表,2.3.P.7穩(wěn)定性2.3.P.7.1穩(wěn)定性總結(jié)（1）試驗(yàn)樣品表2-12試驗(yàn)樣品,五、CTD式（DrugProduct，P）制劑主要研究信息匯總表,（2）研究?jī)?nèi)容表2-13常規(guī)穩(wěn)定性考察結(jié)果表2-14使用中產(chǎn)品穩(wěn)定性研究結(jié)果,低溫試驗(yàn)中間條件試驗(yàn)多劑量包裝開(kāi)啟后與用藥器具的相容性,五、CTD式（DrugProduct，P）制劑主要研究信息匯總表,2.3.P.7.2上市后的穩(wěn)定性承諾和穩(wěn)定性方案上市后的穩(wěn)定性承諾及穩(wěn)定性方案參見(jiàn)申報(bào)資料3.2.P.7.2（PageXX）。基于目前的穩(wěn)定性研究結(jié)果，擬定包裝材料、貯藏條件和有效期見(jiàn)表2-15。表2-15穩(wěn)定性研究結(jié)論,質(zhì)量源于設(shè)計(jì)而非忽悠,五、CTD式（DrugProduct，P）制劑主要研究信息匯總表,2.3.P.7.3穩(wěn)定性數(shù)據(jù)穩(wěn)定性研究結(jié)果見(jiàn)表2-16，詳細(xì)信息參見(jiàn)申報(bào)資料3.2.P.7.2（PageXX）。表2-16穩(wěn)定性研究結(jié)果,六、CTD式（DrugProduct，P）制劑藥學(xué)申報(bào)資料,六、CTD式（DrugProduct，P）制劑藥學(xué)申報(bào)資料,3.2.P.1劑型及產(chǎn)品組成（1）本品為注射用無(wú)菌粉末，產(chǎn)品組成見(jiàn)表3-1。表3-1產(chǎn)品組成（2）無(wú)專(zhuān)用溶劑。（3）包裝材料及容器：管制抗生素玻璃瓶、溴化丁基膠塞和鋁塑組合蓋,單劑量,如有專(zhuān)用溶劑說(shuō)明處方組成,六、CTD式（DrugProduct，P）制劑藥學(xué)申報(bào)資料,3.2.P.2產(chǎn)品開(kāi)發(fā)3.2.P.2.1處方組成3.2.P.2.1.1原料藥本品系由頭孢和稀泥原料無(wú)菌分裝而成，制劑過(guò)程中沒(méi)有添加任何輔料，原料藥的手性或與制劑性能相關(guān)，相關(guān)研究資料略。3.2.P.2.1.2輔料無(wú)相關(guān)研究?jī)?nèi)容。3.2.P.2.2制劑研究3.2.P2.2.1處方開(kāi)發(fā)過(guò)程本品為無(wú)菌分裝的粉末，故無(wú)相關(guān)研究?jī)?nèi)容。在分裝過(guò)程中，按100%投料，不存在過(guò)量投料的問(wèn)題。,輔料相容性，原料關(guān)鍵理化特性研究,輔料種類(lèi)用量選擇依據(jù)，注射劑當(dāng)用注射用輔料，關(guān)注輔料的安全性,1、處方研究開(kāi)發(fā)過(guò)程和