【基金標(biāo)書】2011CB707700-多模態(tài)分子影像關(guān)鍵科學(xué)問題研究

項目名稱： 多模態(tài)分子影像關(guān)鍵科學(xué)問題研究 首席科學(xué)家： 田捷 中國科學(xué)院自動化研究所 起止年限： 托部門： 中國科學(xué)院 二、預(yù)期目標(biāo) (一 ) 項目總體目標(biāo) 基于前一 973 項目的研究成果 ， 圍繞多模態(tài)分子影像研究中的若干關(guān)鍵科學(xué)問題，經(jīng)過五年的努力，本項目 將實現(xiàn) 更完整獲取生物體 細胞分子水平、功能代謝水平和解剖結(jié)構(gòu)水平等 生理病理信息 的研究目標(biāo)。具體來說，本項目 擬達到如下的總體目標(biāo)： 1、 創(chuàng)建 一套多模成像理論： 基于組織特異性的動態(tài)多模態(tài)分子影像成像理論、數(shù)學(xué)模型 和高維重建方法； 2、 研發(fā) 一個多源計算平臺： 多源影像信息融合與計算平臺，實現(xiàn) 高維 多模態(tài)影像數(shù)據(jù)的分割、配準、可視化和融合； 3、 構(gòu)建 一批多重分子探針： 設(shè)計、構(gòu)建并評價適用于多模態(tài)分子影像的多功能、多靶點、高特異性分子探針； 4、研 制 一組融合成像系統(tǒng)： 在體多模態(tài)分子影像成像系統(tǒng)，實現(xiàn)結(jié)構(gòu)、功能和分子等多角度影像信息的獲??； 5、促成一些生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用： 多模態(tài)分子影像在乳腺癌發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移與誘導(dǎo)凋亡過程中的在體、非侵襲性、實時、動態(tài)研究，用于乳腺癌早期精確診斷及抗腫瘤藥物療效評價； 6、建設(shè)一支優(yōu)秀研究隊伍： 培 養(yǎng)一批高素質(zhì)、高層次 、 多學(xué)科交叉的綜合研究人才，建立起一支高水平的多模態(tài)分子影像研究隊伍。 (二 ) 項目 五年預(yù)期目標(biāo) 本項目將通過多模態(tài)分子影像的 研究， 提出創(chuàng)新的理論和方法 ， 研發(fā)新穎的技術(shù)和平臺 ， 實現(xiàn)有效的系統(tǒng)和應(yīng)用 。具體來說，項目五年 預(yù)期目標(biāo)如下： 本項目通過對多模態(tài)分子影像成像理論及方法的創(chuàng)新性基礎(chǔ)研究，發(fā)展出基于生物組織復(fù)雜特異性的高階近似數(shù)學(xué)模型和高維 動態(tài)重 建算法，并建立較為完整的、系統(tǒng)的多模態(tài)分子影像數(shù)據(jù)融合理論體系與方法框架； 本項目研發(fā)出具有原始創(chuàng)新和自主知識產(chǎn)權(quán)的多模態(tài)分子影像 成像 系統(tǒng)，實現(xiàn) 結(jié)構(gòu)和功能影像數(shù)據(jù)的多角度、 高通量和動態(tài)連續(xù) 獲?。辉趯崿F(xiàn)多源數(shù)據(jù)補償校正、快速分割、精確配準、 高質(zhì)量 可視化等關(guān)鍵技術(shù)的基礎(chǔ)上，構(gòu)建出多模態(tài)分子影像信息融合與計算平臺，完成多角度信息融合，實現(xiàn)定性、定位和定量分析功能； 本項目將確定與乳腺癌發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移、誘導(dǎo)凋亡相關(guān)的生物分子靶點，針對上述靶點進行多功能、多靶點分子探針的設(shè)計、制備和篩選，并對其完成 在 分子、細胞、組織、活體 水平的 多尺度評價； 本項目將利用多模態(tài)分子影像技術(shù)， 展開 乳腺癌發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移和誘導(dǎo)凋亡的機制以及抗腫瘤藥物藥效和藥代動力學(xué)的 系統(tǒng) 研究， 闡述 在 分子、細胞、組織和器官 水平 的多尺度生物體特性，輔助乳腺癌早期精確診斷、臨床決策及臨床個體化治療方案的選擇； 本項目的實施過程中，將培養(yǎng)出一批學(xué)術(shù)水平高、研究 能力 強的學(xué)術(shù)帶頭人與中青年學(xué)術(shù)骨干， 培養(yǎng)博士研究生 100 名左右，培養(yǎng)碩士研究生 150 名左右， 形成一支專門從事多模態(tài)分子影像研究和應(yīng)用的綜合交叉人才隊伍，使我國生物醫(yī)學(xué)工程領(lǐng)域能更快更好地發(fā)展； 通過本項目的研究，將建立一個 “多模態(tài)分子影像研究與應(yīng)用平臺 ”，促進國內(nèi)外高等學(xué)校、科研院所、臨床醫(yī)院與相關(guān)產(chǎn)業(yè)之間的長期穩(wěn)定合作，提升我國分子影像研究在國際 上的戰(zhàn)略地位； 本項目研究成果體現(xiàn)為： 發(fā)表 索國際雜志論文 160 篇以上，發(fā)表 40 篇以上，共計 發(fā)表 300 篇以上的高質(zhì)量學(xué)術(shù)論文 ， 申報發(fā)明專利 30 項 以上 ，申請計算機軟件著作權(quán) 40 項 以上 ， 出版 4 部 以上的 專著。 三、研究方案 (一 ) 項目總體 研究思路與技術(shù)路線 本項目旨在全面系統(tǒng)地研究多模態(tài)分子影像的基礎(chǔ)理論、關(guān)鍵技術(shù)、成像系統(tǒng)和醫(yī)學(xué)應(yīng)用，為乳腺癌早期精確診斷和抗腫瘤藥物療效評價奠定基礎(chǔ)并提供 有效 支持 。具體來說，本項目將 以提高成像分辨率、靈敏度、深度和速度為目的，提出 基于組織特異性的多 模態(tài)分子影像成像理論， 研究 高維 動態(tài) 的多模態(tài)在體成像方法， 構(gòu)建 多源影像信息融合與計算平臺， 合成 多功能多靶點分子探針， 研制多模態(tài)融合成像系統(tǒng)， 建立 多模態(tài)分子影像系統(tǒng)和方法的生物 醫(yī) 學(xué)驗證評價體系， 開展 乳腺癌早期精確診斷及抗腫瘤藥物療效評價的在體應(yīng)用研究。 為了實現(xiàn)上述預(yù)期目標(biāo)，本項目在五年執(zhí)行期內(nèi)將采取如下的總體研究 思路： 以 上一 973 項目針對光學(xué)、核素等單模態(tài)成像研究的理論、算法、系統(tǒng)和應(yīng)用為基礎(chǔ)，進一步深入研究多模態(tài)分子影像及其在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用； 以本項目組先行 成像 理論研究為基礎(chǔ)，進一步研究多模態(tài)分子影像成 像理論，建立基于組織特異性的數(shù)學(xué)模型，如輻射傳輸方程高階近似模型 ，并 進行存在性分析、唯一性探討和穩(wěn)定性證明，為多模態(tài)逆向問題 重建方法、多源影像信息融合與計算平臺、多模態(tài)融合成像系統(tǒng)的關(guān)鍵科學(xué)問題 的 解決作基礎(chǔ)理論準備； 以本項目組先行 重建算法 研究為基礎(chǔ) ， 在多模態(tài)分子影像成像理論和數(shù)學(xué)模型的基礎(chǔ)上，研究多種逆向問題重建方法，包括快速重建、高維重建、全域重建 和動態(tài)重建 ，實現(xiàn)靶點反演的定性、定位和定量分析，并進行仿真模擬和仿體驗證，同時探討分析重建方法的收斂性、精確性和魯棒性。針對多模態(tài)成像系統(tǒng)，研究大數(shù)據(jù)量而快速 和小數(shù)據(jù)量而準確的重建方法，以提高成像系統(tǒng)的實用性。此外，多模態(tài)逆向問題重建方法的研究也將驗證成像理論和數(shù)學(xué)模型的正確性； 以本項目組先行分子探針研究為基礎(chǔ)，設(shè)計、制備多功能分子探針，選擇與乳腺癌發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移、誘導(dǎo)凋亡相關(guān)的生物分子靶點，在合成的探針上同時偶聯(lián)針對這些靶點的靶向分子，實現(xiàn)多個靶點的同時識別，并從分子、細胞、組織以及活體水平對其進行性能驗證和評價； 以本項目組先行在體斷層分子成像系統(tǒng)研究為基礎(chǔ) ， 在多模態(tài)成像方法和多功能分子探針的基礎(chǔ)上，研制高精度、高分辨率、高探測深度的多模態(tài)成像系統(tǒng)，能夠 獲取生物體的結(jié)構(gòu)和功能信息，實現(xiàn)多角度、 高通量和 動態(tài) 連續(xù) 成像，不僅能夠?qū)碚撍惴ê头肿犹结樳M行在體實驗驗證，同時也能夠帶動相關(guān)醫(yī)學(xué)影像設(shè)備的研發(fā)； 以本項目組先行 算法平臺 研究為基礎(chǔ)， 進一步 完善統(tǒng)一 計算框架，在多模態(tài)成像理論方法研究，以及利用多功能分子探針和多模態(tài)成像系統(tǒng)獲取 多源 數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上，研究多源信息融合理論和影像數(shù)據(jù)集的分析處理方法，實現(xiàn) 高維 海量影像數(shù)據(jù)的分析、建模、分割、配準和可視化，以及多角度信息的融合，構(gòu)建多模態(tài)影像融合與計算平臺，為生物醫(yī)學(xué)研究應(yīng)用提供更可靠、更全面、更準確的依據(jù)和知識； 以本項 目組先行 單模態(tài) 成像在體驗證 為基礎(chǔ) ， 在多源影像信息融合與計算平臺、多模態(tài)成像系統(tǒng)及多功能分子探針的基礎(chǔ)上，構(gòu)建適合多模態(tài)分子成像的細胞模型、轉(zhuǎn)基因鼠模型和大動物模型；利用細胞分子生物學(xué)技術(shù)和多種成熟的單模態(tài)成像技術(shù)，從生物體的形態(tài)、結(jié)構(gòu)、功能等多方面，在器官、組織、細胞和分子等多 尺度 ，定性定量評估多模態(tài)分子影像平臺和成像系統(tǒng)的特異性、一致性、穩(wěn)定性；在動物毒理方面評價多功能多靶點分子探針的適用性和安全性；進而系統(tǒng) 地 評估多源影像信息融合與計算平臺、多模態(tài)成像系統(tǒng)的技術(shù)特征； 以本項目組先行生物應(yīng)用研究為基礎(chǔ)，在 多模態(tài)分子影像理論、方法、探針、系統(tǒng)及相關(guān)驗證的基礎(chǔ)上，研究乳腺癌腫瘤 細胞分子 發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移與誘導(dǎo)凋亡機理，示蹤乳腺癌生長、轉(zhuǎn)移路徑，揭示相關(guān)分子在乳腺癌增殖、侵襲轉(zhuǎn)移的分子路徑和作用。研究乳腺癌的發(fā)病機制，從分子層面上實現(xiàn)對乳腺癌的早期精確檢測。構(gòu)建細胞周期 的 成期、有絲分裂期 的 分子影像報告基因，為以細胞周期 作為 靶點的抗腫瘤藥物療效評價提供支持，建立以凋亡為指標(biāo)的抗腫瘤藥物療效評價體系 。 本項目的技術(shù)路線圖如下 所示 ： 項目技術(shù)路線圖 綜上所述，本 項目從基礎(chǔ)理論到重建方法，從關(guān)鍵技術(shù)到成像系統(tǒng)， 從統(tǒng)一框架到計算平臺，從驗證評價到 醫(yī)學(xué) 實驗，從 細胞分子 到生理系統(tǒng)，從基礎(chǔ)研究到實際應(yīng)用，面向乳腺癌早期精確診斷和抗腫瘤藥物療效評價，圍繞一個核心即多模態(tài)分子影像，環(huán)環(huán)相扣，互為支撐，以前一 973 項目研究成果為基礎(chǔ)， 團結(jié)國內(nèi)外合作團隊，構(gòu)建一套完整的多模態(tài)分子影像基礎(chǔ)研究與應(yīng)用 研 發(fā)體系。 (二 ) 項目 創(chuàng)新點 根據(jù)上面預(yù)期目標(biāo)和研究思路的詳細描述， 本項目的創(chuàng)新 點 具體體現(xiàn)在 理論算法、成像系統(tǒng)和分子探針 三個方面： 理論算法方面 ： 建立 基于組織特異性 的多模態(tài)成像 理論 和重建算法 生物體的任何單一組織既是復(fù)雜非均勻的，也是 特異的，實現(xiàn)從生物體非均勻性到組織特異性的跨越，建立基于組織特異性的多模態(tài)分子影像成像理論和數(shù)學(xué)模型，研究 相應(yīng)反問題的重建算法， 旨在提高多模態(tài)成像的精度、速度、 穩(wěn)定性 和 魯棒性 。 成像系統(tǒng)方面 ： 研發(fā)具有自主知識產(chǎn)權(quán)的多模態(tài)融合成像系統(tǒng) 單一模態(tài)的成像獲取的信息有限且不能反映生物體復(fù)雜特異性， 研發(fā)具有原始創(chuàng)新和自主知識產(chǎn)權(quán)的 多模態(tài) 融合 分子影像成像 系統(tǒng)， 實現(xiàn)生物體結(jié)構(gòu)和功能信息的多角度成像 ，實現(xiàn) 定性、定位和定量分析功能，旨在為生物醫(yī)學(xué)研究提供更 準確 更 可靠的影像表征信息。 分子探針方面 ： 設(shè)計制備多功能、多靶點 分子探 針 多模態(tài) 分子影像 成像對分子探針 的設(shè)計制備提出了多功能的要求，而 單靶點分子探針檢測準確度 較差并且容易 造成假陰性 判斷 ， 因此 構(gòu)建 多功能 多靶點分子探針，以實現(xiàn)多個靶點的同時識別， 旨在 提高腫瘤顯像診斷的靈敏度和準確度，減少假陰性的發(fā)生率 。 (三 ) 項目可行性分析 經(jīng)過 立項依據(jù)的論證、 研究內(nèi)容 的凝練、預(yù)期目標(biāo)的設(shè)置 以及 研究方 案的規(guī)劃，可見本項目的研究不僅是必要的，而且是可行的，具體體現(xiàn) 如下： 在 研究 思路方面 ， 本項目設(shè)定的研究目標(biāo)源于國家發(fā)展規(guī)劃部署，緊扣現(xiàn)代醫(yī)學(xué)影像發(fā)展的國際科技前沿，面向重大疾病早期診斷和重大新藥創(chuàng) 制的戰(zhàn)略需求，研究基于組織特異性的多模態(tài)分子影像理論方法，構(gòu)建多源影像信息融合與計算平臺，合成多功能多靶點分子探針，研制多模態(tài)融合成像系統(tǒng)，促進乳腺癌早期精確診斷和抗腫瘤藥物療效評價 。而且，本項目將 多模態(tài)分子影像理論算法、計算平臺、成像系統(tǒng)、分子探針、驗證評價和醫(yī)學(xué)應(yīng)用 串成一條主線 ，創(chuàng)建一套完整的多模態(tài)分子影像理論、方法和技術(shù)體系，研究思路明確清晰； 在 研究基礎(chǔ) 方面 ，本團隊 在醫(yī)學(xué)成像、分子生物學(xué)、數(shù)據(jù)處理與分析、腫瘤學(xué)等相關(guān)領(lǐng)域具有很好的研究基礎(chǔ)，功底扎實、經(jīng)驗豐富，并且取得了一系列創(chuàng)新性研究成果，積累了豐 富的研究經(jīng)驗。在上一 973 計劃項目支持下，截至目前，總共發(fā)表 文 247 篇，其中在 7 篇，形成了系列論文；授權(quán)或申請發(fā)明專利 111 項；“血糖調(diào)節(jié)相關(guān)的調(diào)控型分泌的分子機理研究 ”榮獲 2008 年度國家自然科學(xué)獎二等獎；關(guān)于納米膠束搭載化療藥物直抵癌細胞的研究入選 2007年度中國十大科技進展；研發(fā)的分子影像成像系統(tǒng)在第十八屆全國發(fā)明展覽會上獲得世界知識產(chǎn)權(quán)組織 (發(fā)的 “佳發(fā)明獎 ”和展覽會 “發(fā)明金獎 ”。在多模態(tài)分子影像及其相關(guān)研究領(lǐng)域，本項目團隊完成 和承擔(dān)了 973 項目、國家自然科學(xué)基金重點項目、國家杰出青年科學(xué)基金項目、 863 項目、中科院重大科研裝備研制項目等一批重要 項目，取得了豐碩的研究結(jié)果，完全具備完成本項目研究的基礎(chǔ)和能力 ； 在研究隊伍方面 ， 本項目的主要承擔(dān)單位均是國內(nèi)外知名的高水平大學(xué)、研究機構(gòu)和臨床醫(yī)院，且依托于多個國家重點或省部級重點實驗室，各參研單位都具有良好的實驗環(huán)境并配有先進的儀器設(shè)備，為本項目的順利實施創(chuàng)造了成熟優(yōu)質(zhì)的研究條件 。此外， 經(jīng)前一 973 計劃項目的成功合作，已形成一支以中青年為骨干、高水平、具有創(chuàng)新性的研究團隊。在此基礎(chǔ)上， 本項目凝聚了一支年富力強、勇于創(chuàng)新、團結(jié)協(xié)作、多學(xué)科交叉的研究隊伍，學(xué)術(shù)骨干由多位在國內(nèi)外具有相當(dāng)研究實力的中青年專家和一批具有博士學(xué)位的青年學(xué)者組成，整個研究隊伍年齡結(jié)構(gòu)合理、學(xué)術(shù)水平高。研究隊伍 專業(yè) 結(jié)構(gòu)設(shè)置合理，匯集了與多模態(tài)分子影像相關(guān)的多個交叉領(lǐng)域內(nèi)的研究專家，確?；A(chǔ)研究、技術(shù)研究、系統(tǒng)研究與應(yīng)用研究緊密結(jié)合，切實解決當(dāng)前存在的挑戰(zhàn)性科學(xué)問題。 (四 ) 項目 課題設(shè)置 圍繞 預(yù)期目標(biāo)和擬 解決的三個關(guān)鍵科學(xué)問題 ，按照所涉及的各學(xué)科特點及其相互之間的關(guān)聯(lián)， 本項目 設(shè)置 了 如下五個 子 課題： 課題 一： 多模態(tài)分子影 像成像理論和重建算法 主要研究內(nèi)容包括： 研究多模態(tài)分子影像的成像理論，建立基于組織特異性的數(shù)學(xué)模型，并探討其解的存在性、唯一性和穩(wěn)定性； 研究動態(tài)分子影像的成像理論，建立基于動態(tài)問題分析的數(shù)學(xué)模型，研究 動態(tài) 快速的高維重建算法，分析不同重建算法的收斂性、精確性和魯棒性，并探討各種算法之間的相互關(guān)系和相互影響以及算法評價準則和方法； 研究小數(shù)據(jù)量而準確和大數(shù)據(jù)量而快速的全域重建算法，實現(xiàn)定性、定位和定量分析功能，旨在為生物學(xué)研究提供準確可靠的數(shù)據(jù)信息。 主要研究目標(biāo) 包括 ： 發(fā)展一套成像理論 ：多模態(tài)分子影像的成 像理論，以及具有唯一、穩(wěn)定解的適用于復(fù)雜特異性生物組織的數(shù)學(xué)模型； 研究一組成像算法 ：逆向問題的定量重建方法，包括快速重建、高維重建、全域重建 和動態(tài)重建 ，以及適用于成像系統(tǒng)和生物醫(yī)學(xué)實驗的實用重建方法； 構(gòu)建一種評價體系 ：基于計算機仿真和生物組織仿體的理論算法評價體系，對上述理論方法進行系統(tǒng)評價。 本課題的第一 承擔(dān)單位 為清華大學(xué)，北京大學(xué)參加本課題的研究，清華大學(xué)的白凈教授為本課題 負責(zé)人 ， 課題參加人員 包括 包尚聯(lián)教授、王廣志教授、黃國亮副研究員和劉曉冬研究員，本 課題在整個項目經(jīng)費中所占比例為 23%。 課題二： 多源影像信息融合與計算平臺及多模態(tài)成像系統(tǒng) 主要研究內(nèi)容包括 ： 發(fā)展多模態(tài)分子影像成像方法和多源信息融合理論，為多模態(tài)分子影像計算平臺和成像系統(tǒng)的研究提供可靠的理論基礎(chǔ)，解決由復(fù)雜生物特異性導(dǎo)致的在體成像中的諸多問題； 研究多模態(tài)分子影像數(shù)據(jù)集的分析處理方法，實現(xiàn) 高維 海量影像數(shù)據(jù)的分析、建模、快速分割、精確配準和 高質(zhì)量 可視化，挖掘多源信息的內(nèi)在關(guān)聯(lián)性，實現(xiàn)多層次信息的有效融合； 基于統(tǒng)一計算框架，構(gòu)建運行效率高、可擴展性強的多模態(tài)影像融合與計算平臺，實現(xiàn)上述理論方法和關(guān)鍵技術(shù)，從而獲取生物體生理病理定量知識 ，為生物醫(yī)學(xué)研究應(yīng)用提供更可靠、更全面的影像表征； 設(shè)計多源信號大規(guī)模數(shù)據(jù)探測模式，以提高成像系統(tǒng)的信號檢測效率，研究檢測過程中多模態(tài)信號之間的相互影響，以及強噪聲復(fù)雜背景中的有效信息提取； 研發(fā)具有原創(chuàng)性的基于光學(xué)的 高維、高通量 多模態(tài)分子影像成像系統(tǒng)，動態(tài)、在體獲取生物體結(jié)構(gòu)和功能信息，為相關(guān)科研人員提供一個簡便直觀的影像輔助工具。 主要研究目標(biāo)包括 ： 研究一組融合算法 ：發(fā)展出適用于多模態(tài)分子影像的成像方法和融合理論，完成上述理論方法的小動物在體成像驗證與評價； 構(gòu)建一個計算平臺 ：開發(fā)出多源影像融合與計算 平臺，構(gòu)建出多模態(tài)分子影像的成像仿真環(huán)境，實現(xiàn) 高維 海量影像數(shù)據(jù)的分析、建模、分割、配準、可視化以及多角度信息的融合； 研發(fā)一套成像系統(tǒng) ：研發(fā)出基于光學(xué)的 高維、高通量 多模態(tài)分子影像成像系統(tǒng)，實現(xiàn)多源海量數(shù)據(jù)的高效探測，以及強噪聲復(fù)雜背景中的有效信息提取。 本課題的第一 承擔(dān)單位 為中國科學(xué)院自動化研究所，西安電子科技大學(xué)和南京軍區(qū)南京總醫(yī)院參加本課題的研究，中國科學(xué)院自動化研究所的田捷研究員為本課題 負責(zé)人 ， 課題參加人員 包括盧光明教授、 梁繼民教授、楊鑫副研究員、秦承虎助理研究員、屈曉超副教授和呂玉杰助理研究員，本 課 題在整個項目經(jīng)費中所占比例為 27%。 課題三：多功能多靶點高特異性分子探針的研究 主要研究內(nèi)容 包括 ： 多功能分子影像探針的研究 ：以前期研究的多種分子探針為基礎(chǔ)，結(jié)合多模態(tài)分子影像的發(fā)展趨勢，進行雙功能甚至是多功能分子影像探針的設(shè)計及制備，使制備的探針能夠滿足多模態(tài)分子影像的需求； 多靶點分子影像探針的構(gòu)建 ：構(gòu)建多靶點分子探針，針對某一類特定的腫瘤，選擇其特異表達的幾種標(biāo)志物，在合成的探針上同時偶聯(lián)針對這些靶點的靶向分子，使制備的探針可以完成多個靶點的同時識別，進一步提高分子影像檢測的靈敏度、特異性及準確度； 對分子影像探針的綜合評價 ：根據(jù)分子探針在體應(yīng)用的要求，考察分子探針的體內(nèi)外生物學(xué)特性和在體的代謝動力學(xué)性質(zhì)，考察其毒副作用及其對生物體內(nèi)環(huán)境的影響，評價所構(gòu)建的多功能多靶點分子探針應(yīng)用于多模態(tài)在體成像的可行性。 主要研究目標(biāo)包括： 設(shè)計、制備性能優(yōu)異的多功能、多靶點、高特異性分子影像探針，使制備的探針： (1)滿足多模態(tài)分子影像的要求； (2)可實現(xiàn)多靶標(biāo)的同時識別； (3)滿足在體成像的要求。 本課題的第一 承擔(dān)單位 為南開大學(xué)，北京大學(xué)參加本課題的研究，南開大學(xué)的嚴秀平教授為本課題 負責(zé)人 ， 課題參加人員 包括 李文友 教授 、孔德明 教授 、沈麗 教授 、賈兵副研究員和尹學(xué)博副教授，本 課題在整個項目經(jīng)費中所占比例為19%。 課題四：多模態(tài)分子影像系統(tǒng)與方法的生物醫(yī)學(xué)驗證 主要研究內(nèi)容 包括 ： 以腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移為研究對象，構(gòu)建多標(biāo)記腫瘤細胞系和轉(zhuǎn)基因動物等模型，利用細胞分子生物學(xué)技術(shù)和成熟單模態(tài)成像方法，在細胞分子和動物整體水平，從形態(tài)結(jié)構(gòu)、生理功能和細胞分子活動等方面，定性定量評估多模態(tài)分子影像平臺和成像系統(tǒng)的特異性、一致性。同時驗證多功能多靶點分子探針的適用性、安全性。利用系統(tǒng)生物學(xué)、統(tǒng)計學(xué)和生理學(xué)的理論方法，綜合評價多模態(tài)分子影像在體成像系統(tǒng)的可靠性、穩(wěn)定性 及其 技術(shù)特點，建立多模態(tài)分子成像平臺和成像系統(tǒng)的評估體系。 主要研究目標(biāo) 包括 ： 建立客觀準確、科學(xué)規(guī)范的多模態(tài)分子影像融合與計算平臺及成像系統(tǒng)生物醫(yī)學(xué)驗證評價系統(tǒng)； 建立多模態(tài)分子影像探針的安全性評價技術(shù)； 綜合評估多模態(tài)分子影像融合與計算平臺及成像系統(tǒng)的技術(shù)特征； 探討和初步形成多模態(tài)分子影像成像系統(tǒng)操作和應(yīng)用的規(guī)范性標(biāo)準。 本課題的第一 承擔(dān)單位 為 中國航天員科研訓(xùn)練中心 ， 中國人民解放軍第四軍醫(yī)大學(xué) 參加本課題的研究， 中國航天員科研訓(xùn)練中心 的 李瑩輝 研究員為本課題 負責(zé)人 ， 課 題參加人員 包括 汪靜 教授 、戴鐘銓 副研究員 、楊衛(wèi)東 副教授和 趙定勝 助理研究員 ，本 課題在整個項目經(jīng)費中所占比例為 12%。 課題五：多模態(tài)分子影像在乳腺癌早期精確診斷和抗腫瘤藥物療效評價中的應(yīng)用 主要研究內(nèi)容包括 ： 針對乳腺癌高度雜合性和異質(zhì)性特點，應(yīng)用多模態(tài)分子影像活體示蹤不同亞型乳腺癌發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移的路徑及影像路徑的分子機制。研究某些特定的分子通路如趨化因子受體 (相關(guān)信號通路和號通路在介導(dǎo)不同亞型乳腺癌侵襲與轉(zhuǎn)移的作用，并探討乳腺癌細胞的轉(zhuǎn)移與 關(guān)系 。從而探索高度復(fù)雜乳腺癌細胞在體內(nèi)的轉(zhuǎn)移途徑差異的分子機制， 研究 乳腺癌的早期精確診斷和預(yù)警轉(zhuǎn)移潛能的 方法 ，最終達到對乳腺癌的早期精確診斷； 針對抗腫瘤藥物抑制細胞周期的不同機制，在前期構(gòu)建細胞周期素依存性激酶 (生物發(fā)光報告系統(tǒng)的基礎(chǔ)上，將繼續(xù)構(gòu)建 成期(S 期 )，有絲分裂期 (M 期 )的分子影像報告基因或高特異性分子探針；在前臨床模型驗證這些報告基因的細胞周期特異性，在體檢測不同抗腫瘤藥物 調(diào)控細胞周期的機制，同時評估抗腫瘤藥物的藥效和藥代動力學(xué)，為 研 發(fā)細胞周期 作 為靶點的抗腫瘤新藥研究提供 平臺； 基于在細胞凋亡的早期，位于細胞膜內(nèi)側(cè)的磷脂酰絲氨酸(移至脂雙層外側(cè)這一生理病理學(xué)特征 ，研 發(fā)細胞凋亡的分子影像探針或報告基因，借助多模態(tài)分子影像，在體檢測乳腺癌細胞的凋亡，進一步達到在體細胞凋亡的可視化和定量化，并以此為指標(biāo)評估新抗腫瘤藥物的療效及安全性，加速抗腫瘤藥物的研發(fā)。 主要研究目標(biāo) 包括 ： 應(yīng)用多模態(tài)分子影像技術(shù)，通過對相關(guān)基因的標(biāo)記，在活體分子水平上研究不同亞型乳腺癌發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移的機理，實現(xiàn)乳腺癌的早期精確診斷； 基于細胞凋亡和影響細胞周期 的分子生物學(xué)機制，建立分子影像報告基因用于抗腫瘤藥篩選和療效評價。在課題一至四的支持下，通過多模態(tài)分子影像成像技術(shù)平臺，完成對抗腫瘤藥物的藥效和藥代動力學(xué)的臨床前監(jiān)測，驗證抗腫瘤藥物的靶標(biāo)特異性和療效評價。 本課題的第一 承擔(dān)單位 為 汕頭大學(xué) ， 北京腫瘤醫(yī)院 和 中國科學(xué)院生物物理研究所 參加本課題的研究， 汕頭大學(xué) 的張國君教授為本課題 負責(zé)人 ， 課題參加人員包括 張曉鵬 教授 、崔玉坤 教授 、杜彩文 主任醫(yī)師 、孫應(yīng)實 副教授和 張發(fā)云 助理研究員 ，本 課題在整個項目經(jīng)費中所占比例為 19%。 (五 ) 項目 課題間的相互關(guān)系 如上所述，本項目 設(shè)置 了五 個互為支撐與促進的研究課題 ，其相互之間的關(guān)系描述如下： 課題一圍繞第一個關(guān)鍵科學(xué)問題展開，主要進行多模態(tài)成像理論和重建方法的研究，為課 題二進行計算平臺的構(gòu)建和成像系統(tǒng)的研制提供所需的理論和方法支持 ； 課題二旨在解決第 三 個關(guān)鍵科學(xué)問題，主要進行多模態(tài)影像融合與計算平臺以及成像系統(tǒng)的研究，同時 對成像理論方法的優(yōu)化與改進提出 具體方案和措施， 并反饋至課題一 ； 課題三 瞄準第二個關(guān)鍵科學(xué)問題， 針對課題五進行多模態(tài)分子影像生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用的需求，結(jié)合課題一成像理論和課題二成像系統(tǒng)的要求，設(shè)計合成多功能多靶點 高特異性 分 子探針 ； 課題四在課題一、二、三的基礎(chǔ)上，對多模態(tài)分子影像 計算平臺及成像系統(tǒng)進行分子、細胞、組織、在體等多尺度驗證， 并 對課題三制備的適用于多模態(tài)分子影像的多功能多靶點分子探針進行適用性、安全性評價，創(chuàng)建在體多模態(tài)分子影像 生物醫(yī)學(xué) 驗證評價體系，同時對課題一、課題二的理論算法和平臺系統(tǒng)研究以及課題三的分子探針研究進行反饋 ； 課題五則在上述四個課題的基礎(chǔ)上，將多模態(tài)分子影像技術(shù)運用于乳腺癌早期精確診斷和抗腫瘤藥 物療效評價，并將實際應(yīng)用中遇到的問題反饋至上述四個課題，以 進一步 完善 多模態(tài)分子影像 理論、 算 法、探針、平臺 、 系統(tǒng) 和驗證 。 本項目上述五個子 課題 與三個擬解決關(guān)鍵科學(xué)問題以及各子課題 之間的相互關(guān)系如下圖所示： 項目各 課題 與關(guān)鍵科學(xué)問題以及 課題 之間 的 相互關(guān)系圖 此外，本項目在理論算法、計算平臺、分子探針、成像系統(tǒng)、醫(yī)學(xué)應(yīng)用等方面提出了預(yù)期目標(biāo)，而這些預(yù)期目標(biāo)與各課題之間的關(guān)系又如下圖所示： 項目各 課題 與 項目預(yù)期目標(biāo) 之間 的 相互關(guān)系圖 綜上所述， 本項目所設(shè)置的五個 子 課題從理論到方法，從技術(shù)到平臺，從原型到驗證，從系統(tǒng)到應(yīng)用，環(huán)環(huán)相扣，層層反饋，形成了一個完整的多模態(tài)分子影像基礎(chǔ)研究和應(yīng)用研發(fā)體系。 四、年度 計劃 研究內(nèi)容 預(yù)期目標(biāo) 第 一 年 調(diào)研分子 影像領(lǐng)域，特別是多模態(tài)分子影像當(dāng)前的研究狀況和發(fā)展趨勢，結(jié)合本團隊的特點，提出多模態(tài)分子影像 的發(fā)展規(guī)劃 ， 并制定相應(yīng)的協(xié)調(diào)機制。同時開展 多模態(tài)分子影像成像理論的研究， 多功能 分子探針的研制 以及 在體成像 的 實驗。 發(fā)表 索國際雜志 論文 20篇 以上 ， 發(fā)表 索論文 20篇以上， 申請 發(fā)明 專利 4左右，完成相關(guān)學(xué)科方向發(fā)展綜述報告或論文 1。 研究內(nèi)容 預(yù)期目標(biāo) 第 二 年 針對 多模態(tài) 分子影像目前存在的一些問題和瓶頸， 研究逆向問題的定量重建方法，包括快速重建、高維重建以 及 全域重建 ； 發(fā)展出適用于多模態(tài)分子影像的成像方法和融合理論 ；研究多功能多靶點 分子 探針的合成 新方法 和在體成像 的 預(yù)實驗。 發(fā)表 索國際雜志 論文 30篇 以上 ， 發(fā)表 索論文 30篇以上， 申請 發(fā)明 專利 5，發(fā)展出 適用于成像系統(tǒng)和生物醫(yī)學(xué)實驗的實用重建方法 ，初步搭建出一個多模態(tài)計算 平臺框架 ；初步構(gòu)建出 基于 光學(xué) 的多模態(tài)融合 分子影像 成像 系統(tǒng) ； 建立 針對乳腺癌的多功能分子 探針的合成 新方法。 第 三 年 進一步研究和發(fā)展新理論中的新問題，在此理論的指導(dǎo)下，建立新的 多模態(tài) 成像算法，并通過 多模態(tài)融合成像 系統(tǒng) 和 多源影像 信息融合與計算平臺 驗證新算法，同時進一步把算法集成 到平臺中， 并 研究各種算法之間的關(guān)系并改善相應(yīng)的算法； 應(yīng)用多模態(tài)分子影像技術(shù)，研究 不同亞型乳腺癌發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移的機理。 發(fā)表 索國際雜志 論文 40篇 以上 ， 發(fā)表 索論文 40 篇以上， 申請 發(fā)明 專利 5； 初步 建立客觀準確、科學(xué)規(guī) 范的多模態(tài)分子影像融合與計算平臺及成像系統(tǒng)生物醫(yī)學(xué)驗證評價系統(tǒng)；初步 建立多模態(tài)分子影像探針的安全性評價技術(shù) ；研發(fā)出基于光學(xué)的多模態(tài)分子影像成像系統(tǒng)，實現(xiàn)多源 數(shù)據(jù)的高效探測 。 研究內(nèi)容 預(yù)期目標(biāo) 第 四 年 建立分子影像報告基因用于抗腫瘤藥篩選和 療效評價 ；改進已發(fā)展的 多模態(tài) 成像算法，并進一步發(fā)展 多模態(tài)分子影像融合與計算平臺 ； 進一步 開展 針對乳腺癌的多功能多靶點 分子探針的 研制、 驗證和評價工作。 發(fā)表 索國際雜志 論文 40篇 以上 ， 發(fā)表 索論文 30篇以上， 申請 發(fā)明 專利 8；完成 多模態(tài)分子影像融合與計算平臺 的研究和開發(fā)工作； 初步實現(xiàn)多模態(tài)分子影像在乳腺癌早期精確診斷和抗腫瘤藥物療效評價中的 典型應(yīng)用。 第 五 年 完善和發(fā)展 多模態(tài) 融合 成像系統(tǒng) 的軟硬件平臺； 深化多模態(tài)成像理論和成像算法研究；進一步探討 多模態(tài) 融合 成像系統(tǒng)以及計算平臺在其他腫瘤研 究和其他藥物篩選中 的應(yīng)用。 發(fā)表 索國際雜志 論文 30篇， 發(fā)表 索論文 20 篇以上， 申請 發(fā)明 專利 9；基于 多模態(tài) 融合 成像系統(tǒng) 以及多源影像信息融合計算平臺 ，在生物醫(yī)學(xué)研究 中有新發(fā)現(xiàn) ，并在新型藥物研究中有新進展 。 一、研究內(nèi)容 (一 ) 擬解決的關(guān)鍵科學(xué)問題 依據(jù)國家中長期科學(xué)和技術(shù)發(fā)展規(guī)劃綱要的部署，在前一 973 計劃項目研究成果基礎(chǔ)上， 本項目將 針對多模態(tài)分子影像成像和應(yīng)用中的具體問題展開研究， 力求在理論方法上有 創(chuàng)新，在關(guān)鍵技術(shù)上有突破，在成像系統(tǒng)上有 拓展 ，在醫(yī)學(xué)應(yīng)用上有跨越。 首先 按照 “提 出問題 解決問題 ”的思路 對本項目 擬解決的關(guān)鍵科學(xué)問題 進行詳細描述： 關(guān)鍵科學(xué)問題一： 上一 973 計劃項目已經(jīng)對基于生物體非勻質(zhì)的成像理論 模型 和三維反演算法進行了 深入 研究，然而 針對生物組織所具有的特異性， 如何發(fā)展基于組織特異性的多模態(tài)融合成像理論和重建算法？ 針對 這一關(guān)鍵科學(xué) 問題，本項目 將建立 基于組織特異性的成像理論和高維重建方法 ，具體來說： 以前期研究的光學(xué)、核素、核磁等模態(tài)為基礎(chǔ)， 針對 生物體復(fù)雜性以及單一模態(tài)的局限，研究多模態(tài)分子影像的成像新理論，建立基于組織特異性的數(shù)學(xué)模型，并探討相應(yīng)反問題解的 存在性、唯一性和穩(wěn)定性； 針對 多模態(tài)分子影像成像理論和數(shù)學(xué)模型以及靜態(tài)重建算法在分析動態(tài)問題中的局限，研究 動態(tài) 快速的高維重建算法，分析不同重建算法的收斂性、精確性和魯棒性，并探討各種算法之間的相互關(guān)系和相互影響以及算法評價準則與方法； 針對 重建算法的實用性問題，研究小數(shù)據(jù)量而準確和大數(shù)據(jù)量而快速的全域重建算法，實現(xiàn)多角度的定性、定位和定量分析功能，旨在為生物醫(yī)學(xué)研究提供準確可靠的影像表征信息。 關(guān)鍵科學(xué)問題二： 上一 973 計劃項目已經(jīng)對光學(xué)、核素、核磁等單功能分子探針進行了 深入 研究，然而隨著多模態(tài)融合分子影像的 研究， 如何構(gòu)建適于多模態(tài)分子影像的分子探針并降低假陰性判斷 ？ 針對 這一關(guān)鍵科學(xué) 問題，本項目 將研究 多功能多靶點高特異性分子探針及其在體成像性能評價 ，具體來說： 以前期研究的多種分子探針為基礎(chǔ)， 根據(jù) 多模態(tài)成像對分子探針的要求，設(shè)計和 研究 多功能分子探針 ； 根據(jù) 單靶點分子探針檢測準確度差和易造成假陰性的問題，構(gòu)建多靶點分子探針，以實現(xiàn)多個靶點的同時識別，提高分子影像檢測的準確度 ； 根據(jù) 在體成像對分子探針的要求，研究分子探針的體內(nèi)外生物學(xué)特性和在體的 代謝 動力學(xué)性質(zhì)，檢測其毒副作用及其對生物體內(nèi)環(huán)境的影響，評價所構(gòu)建的多功能 多靶點分子探針應(yīng)用于多模態(tài)在體成像的性能。 關(guān)鍵科學(xué)問題三： 上一 973 計劃項目已經(jīng)對單模態(tài)分子成像 方法與 系統(tǒng)進行了 深入 研究，然而單一模態(tài)的成像獲取的信息有限且不能反映生物體復(fù)雜特異性， 如何實現(xiàn)多源影像信息的同時獲取與無縫融合？ 針對 這一關(guān)鍵科學(xué) 問題，本項目 將研究 多角度影像信息融合方法與系統(tǒng)及其在乳腺癌早期精確診斷和抗腫瘤藥物療效評價中的應(yīng)用 ，具體來說： 以前期構(gòu)建的單模態(tài)分子 影像 計算框架 、 成像系統(tǒng) 以及開展的 生物實驗為基礎(chǔ)， 面向 多層次數(shù)據(jù)信息及影像特征， 構(gòu)建 多源影像信息融合與計算平臺，研究高維 海量影像數(shù)據(jù)的分 析、建模和后處理的新技術(shù)，重點解決高維多模態(tài)影像數(shù)據(jù)的快速分割、精確配準、 高質(zhì)量 可視化的瓶頸問題，挖掘多源數(shù)據(jù)的內(nèi)在關(guān)聯(lián)性，實現(xiàn)多角度信息融合； 面向 多模態(tài)影像信息的獲取與監(jiān)測，研 發(fā) 具有原始創(chuàng)新和自主知識產(chǎn)權(quán)的高靈敏多模態(tài)分子影像成像新系統(tǒng)，實現(xiàn)生物體結(jié)構(gòu)和功能信息的多角度、 高通量和 動態(tài) 連續(xù) 成像； 面向 多模態(tài)分子影像的驗證與應(yīng)用，運用上述成像系統(tǒng)和計算平臺， 開展 多模態(tài)成像理論方法的系統(tǒng)的生物 醫(yī) 學(xué)驗證，應(yīng) 用于乳腺癌早期精確診斷和抗腫瘤藥物療效評價，同時進一步提升多模態(tài)分子影像成像系統(tǒng)的性能和完善多源影像信息融合與 計算平臺的功能。 (二 ) 項目研究內(nèi)容 本項目從 基于 復(fù)雜特異性生物組織的成像理論出發(fā)，研究多模態(tài)分子影像數(shù)學(xué)模型和高維 動態(tài) 重建算法，構(gòu)建多源影像信息融合與計算平臺， 合成多功能多靶點高特異性分子探針， 研制多模態(tài)分子影像成像系統(tǒng)， 建立多模態(tài)分子影像生物醫(yī)學(xué)驗證評價體系， 針對現(xiàn)代臨床實踐中對腫瘤這一重大疾病早期診斷的迫切需求，為乳腺癌早期精確診斷及抗腫瘤藥物療效評價提供一個嶄新的技術(shù)平臺，同時 為多模態(tài)分子影像成像設(shè)備的國產(chǎn)化和產(chǎn)業(yè)化提供堅實的理論支撐和技術(shù)支持。 針對上述三個關(guān)鍵科學(xué)問題，本項目以 多模態(tài)融合分子影像 成像系統(tǒng) 為核心，從多模態(tài)分子影像的理論算法、關(guān)鍵技術(shù)、驗證體系、醫(yī)學(xué)應(yīng)