化療所致的惡心嘔吐

1、化療所致的惡心嘔吐,嘔吐發(fā)生的機(jī)制 CINV的臨床類型 抗腫瘤藥物的催吐性分級(jí) CINV的危險(xiǎn)因素 CINV的預(yù)防與治療 止吐藥物的分類和作用機(jī)理 不良反應(yīng)和并發(fā)癥的處理 病例分享 NCCN及MASCC/ESMO最新指南臨床建議,2,化療藥物,大腦皮層,延髓,小腸,化學(xué)誘導(dǎo)區(qū) 嘔吐中樞,神經(jīng)沖動(dòng)傳入至化學(xué)誘導(dǎo)區(qū)和嘔吐中樞,細(xì)胞破壞,釋放神經(jīng)遞質(zhì),激活迷走神經(jīng)和內(nèi)臟神經(jīng),1、嘔吐發(fā)生的機(jī)制,止吐藥根據(jù)作用部位的分類,Tortorice PV, et al. Pharmacotherapy. 1990;10:129-145.Navari RM. J Support Oncol. 2003;1:89

2、-103.,大腦皮質(zhì)層： 大麻 苯二氮類藥物,化學(xué)感受區(qū)： 吩噻嗪類 丁酰苯類 胃復(fù)安 5-HT3受體拮抗劑,嘔吐中心： 抗組胺類 抗膽堿類,內(nèi)臟傳入系統(tǒng)： 胃復(fù)安（高劑量） 5-HT3受體拮抗劑,預(yù)期性嘔吐 Anticipatory,急性嘔吐 Acute,遲發(fā)性嘔吐 Delayed,具有中高度催吐反應(yīng)的化療引起的惡心嘔吐反應(yīng)至少持續(xù)3天,2、CINV的臨床類型,爆發(fā)性嘔吐,難治性嘔吐,解救性止吐,預(yù)防性止吐,治療失敗,治療失敗,阿霉素類,（根據(jù)嘔吐時(shí)間分類）,3、抗腫瘤藥物的催吐性分級(jí)2004年意大利佩魯賈會(huì)議達(dá)成共識(shí),確立4個(gè)致吐風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)先后被MASCC / NCCN / ASCO 所采用

3、,MASCC (Multinational Association of Supportive Care in Cancer),4、影響化療所致的惡心和嘔吐因素,化療： 化療方案的致吐潛能 劑量 使用方式 使用途徑 輸注速度,患者因素： 年齡 （年輕） 性別（女） 飲酒（少） 暈動(dòng)病 焦慮 活動(dòng)水平 體力狀況,化療前食物攝取 化療前睡眠質(zhì)量 妊娠期嚴(yán)重嘔吐 既往化療的嘔吐控制 對(duì)嚴(yán)重不良反應(yīng)的擔(dān)憂 同病室患者經(jīng)歷惡心和嘔吐,5、化療所致的惡心嘔吐的治療原則,目的是預(yù)防惡心嘔吐的發(fā)生 具有高度催吐反應(yīng)的化療引起的惡心嘔吐風(fēng)險(xiǎn)至少持續(xù)3天 中度致吐則持續(xù)2天 需要采取措施使患者度過整個(gè)風(fēng)險(xiǎn)期予以防

4、護(hù) 止吐藥物的選擇取決于抗腫瘤藥物的催吐風(fēng)險(xiǎn)、既往史以及患者本身的因素 對(duì)于多藥方案，應(yīng)給予催吐風(fēng)險(xiǎn)最高的藥物來選擇止吐藥 注意避免止吐藥的不良反應(yīng) 良好的生活方式 腫瘤患者還存在其他潛在的催吐原因,預(yù)期性惡心嘔吐的治療,預(yù)期性惡心嘔吐一旦發(fā)生，治療較為困難，最佳治療為盡可能預(yù)防發(fā)生，預(yù)防途徑是盡可能在每周期化療中控制急性和遲發(fā)型惡心嘔吐的發(fā)生（2A）。 行為治療（2A）:漸進(jìn)式肌肉放松訓(xùn)練、系統(tǒng)脫敏療法和催眠。 苯二氮卓類：阿普唑侖、勞拉西泮等（2A）。,H2拮抗劑或PPI用于胃部疾病患者；NK-1 RA用于中度及高度催吐風(fēng)險(xiǎn)患者。,2014版中國指南,爆發(fā)性惡心嘔吐的治療,重新評(píng)估藥物，注

5、意非化療相關(guān)性催吐原因，重新審視上一次無效的止吐方案。 基本原則：酌情給予不同類型止吐藥。 如口服難以實(shí)現(xiàn)，則經(jīng)靜脈或經(jīng)直腸給藥。 考慮加入勞拉西泮和阿普唑侖。 考慮加入奧氮平或甲氧氯普胺替代5-HT3或加入一種多巴胺拮抗劑。 確保補(bǔ)充適當(dāng)水分及體液，監(jiān)測(cè)并及時(shí)糾正可能的電解質(zhì)異常。 其它藥物:勞拉西泮、屈大麻酚、大麻隆、氟哌啶醇、奧氮平、東莨菪堿、丙氯拉嗪和異丙嗪（2A）,難治性惡心嘔吐的治療,無隨機(jī)雙盲試驗(yàn)在此類情況下對(duì)止吐藥的應(yīng)用研究。 參見爆發(fā)性惡心嘔吐的治療。,同步放化療所致嘔吐的治療,1、同步放化療患者根據(jù)化療的催吐強(qiáng)度來接受預(yù)防性止吐藥治療。（2A） 2、除非計(jì)劃放療的催吐風(fēng)險(xiǎn)較

6、高（3）,6、止吐藥物的機(jī)理和分類,止吐藥通過阻斷介導(dǎo)嘔吐的神經(jīng)遞質(zhì)而發(fā)揮止吐作用，可分為 嘔吐機(jī)制最終的共同途徑尚不明確，所以尚沒有一種止吐藥可以對(duì)所有種類化療嘔吐提供全面保護(hù)。 還有皮質(zhì)類固醇激素，精神類藥物，莨菪堿，抑酸藥物。,第一代,7、常用止吐藥物,高治療指數(shù)止吐藥 低治療指數(shù)止吐藥 止吐輔助藥,高治療指數(shù)止吐藥,不減少5-HT的產(chǎn)生和釋放，選擇性阻止5-HT與5-HT3受體結(jié)合，包括腸嗜鉻細(xì)胞、迷走神經(jīng)的5-HT3受體，抑制迷走神經(jīng)傳入纖維的興奮，通過作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)（AP）和孤束核（NTS）的5-HT3受體，抑制兩者的興奮，阻斷向嘔吐中樞的傳入沖動(dòng)。,5-HT3受體拮抗劑 （s

7、erotonin receptor antagonists）,常用5-HT3R拮抗劑的特點(diǎn),第一代5-HT3受體拮抗劑的特點(diǎn)： 與5-HT3受體親和力相似,半衰期均9小時(shí) 肝腎功能異常不必調(diào)整劑量 個(gè)體差異大, 建議用最小有效劑量 對(duì)各類嘔吐療控制率: 高劑量順鉑: 48%-73% 中致吐性抗癌藥物: 60%-85 對(duì)遲發(fā)性嘔吐控制不佳: CR率:28% 對(duì)預(yù)期性惡心/嘔吐控制不佳 常見的副作用: 頭暈/頭痛,腹部不適,便秘, 嗜睡,腹瀉, 偶有轉(zhuǎn)氨酶升高,CR: 無嘔吐和沒有明顯的惡心,第二代5-HT3受體拮抗劑的特點(diǎn) （Palonosetron 帕洛諾司瓊）,第二代5-HT3受體拮抗劑的特

8、點(diǎn)： 5-HT3受體親和力是第一代的30-100倍 藥物血漿半衰期長達(dá)40小時(shí) 臨床療效: 對(duì)急性惡心/嘔吐的控制率并不優(yōu)于第一代拮抗劑 對(duì)中致吐性抗癌藥物所致遲發(fā)性嘔吐的控制率明顯優(yōu)于第一代 副作用與第一代5-HT3受體拮抗劑相似或較輕 FDA批準(zhǔn)的適應(yīng)癥(2003.7.25): 中高致吐性化療藥物引起的急性嘔吐 中致吐性化療藥物引起的遲發(fā)性嘔吐,皮質(zhì)類固醇激素 （corticosteroid）,止吐機(jī)制不太明確，可能和抗炎有關(guān)。 最常用的為地塞米松。 在等效劑量時(shí)，皮質(zhì)類固醇激素具有相同的療效和安全性,可互相替代。 推薦每天單次給藥。 阿瑞吡坦能夠增加地塞米松的作用時(shí)間(曲線下面積) 。,

9、NK-1受體拮抗劑（neurokinin-1 receptor antagonists）,與大腦中的NK-1受體高選擇性的結(jié)合，拮抗P物質(zhì)。 阿瑞吡坦（Aprepitant）增加了5-HT受體拮抗劑的止吐作用，并且增強(qiáng)皮質(zhì)類固醇激素地塞米松抑制急性和延遲性順鉑誘導(dǎo)的嘔吐的作用。 阿瑞吡坦是CYP3A4的中度抑制劑,停藥后產(chǎn)生暫時(shí)的輕度誘導(dǎo)作用。,NK-1 RA多為CYP3A4抑制劑，地塞米松為CYP3A4底物，與NK-1RA聯(lián)用時(shí)，地塞米松需要減量。羅拉吡坦例外。,低治療指數(shù)止吐藥,甲氧氯普胺、丁酰苯類、吩噻嗪類和大麻酯 對(duì)接受高致吐風(fēng)險(xiǎn)藥物化療的患者，這類止吐藥不作為首選藥物。 作用于多巴胺

10、受體 引起錐體外系不良反應(yīng),多巴胺受體阻滯劑,甲氧氯普胺 多巴胺受體阻斷藥，通過抑制延髓催吐化學(xué)感受區(qū)（CTZ）的多巴胺受體二提高CTZ的閾值，發(fā)揮較強(qiáng)的中樞性止吐作用。還具有5-HT3RA特性。具有擬副交感神經(jīng)藥的活性。,推薦：10-40mg，po/iv或必要時(shí)每4-6小時(shí)1次，3-4d,錐體外系癥狀急救處理： 1、立即停藥； 2、急性肌張力障礙者，可肌肉注射東莨菪堿、山莨菪堿、阿托品或苯海拉明或地西泮； 3、對(duì)癥：少數(shù)急性心肌損害可靜脈滴注能量合劑和復(fù)方丹參等。,甲氧氯普胺主要不良反應(yīng)： 急性肌張力障礙：兒童、青年女性，多48小時(shí)內(nèi)發(fā)作 靜坐不寧腿綜合征：用藥后即刻 Parkinson綜合

11、征：用藥數(shù)天后出現(xiàn) 遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙：多見于長期服用的老年患者 其它（醛固酮增多癥、高泌乳素血癥、神經(jīng)安定藥惡性綜合癥）均罕見,錐體外系反應(yīng)：,精神類藥物 氟哌啶醇：阻斷腦內(nèi)多巴胺受體發(fā)揮作用，較強(qiáng)鎮(zhèn)吐作用。 奧氮平：多受體親和力：5-HT2受體、5-HT3受體、5-HT6受體、多巴胺D1、D2、D3、D4、D5、D6受體，腎上腺素 和組胺H1受體。 勞拉西泮、阿普唑侖,氯丙嗪：主要阻斷腦內(nèi)的多巴胺受體，小劑量抑制延腦催吐化學(xué)感受去的多巴胺受體，大劑量直接抑制嘔吐中樞，兼有鎮(zhèn)靜作用。 苯海拉明：抗組胺效應(yīng)，通過中樞抑制發(fā)揮較強(qiáng)的鎮(zhèn)吐作用，建有鎮(zhèn)靜作用。 異丙嗪：抗組胺藥，通過抑制延髓的催吐化學(xué)感

12、受體出發(fā)去發(fā)揮鎮(zhèn)吐作用，兼有鎮(zhèn)靜催眠作用。,吩噻嗪類,小結(jié)：常用止吐藥物,1、5-HT在急性嘔吐中發(fā)揮重要作用的遞質(zhì)。 2、P物質(zhì)在急性和延遲性嘔吐中產(chǎn)生重要作用。 3、爆發(fā)性惡心嘔吐在原案基礎(chǔ)上首選奧氮平。 例如：順鉑化療后812h的CINV主要由5-HT起介導(dǎo)作用，延遲性CINV則以P物質(zhì)起主導(dǎo)作用?；煂?dǎo)致的細(xì)胞損傷以及炎癥因子的釋放，在延遲性CINV中也起到重要的作用，故臨床上常利用糖皮質(zhì)激素的強(qiáng)大抗炎效應(yīng)來防治延遲性CINV。,7、止吐藥物并發(fā)癥處理,便秘：飲食、按摩、針灸、緩瀉劑、低壓灌腸 腹脹：禁食、胃腸減壓、針灸、全腸外營養(yǎng) 頭痛：物理治療、按摩、針灸、解熱鎮(zhèn)痛藥 錐體外系癥狀

13、：停藥，對(duì)癥處理（莨菪堿、苯海拉明、地西泮等）,病例分享,患者病史： 男，64歲，賁門腺癌， 身高：175cm，體重：55Kg ，體表面積：1.69m2 分期：T3N2M0。全胃切除的胃癌根治術(shù)。 術(shù)后病理：（2016-N16529 中山醫(yī)院）食管胃結(jié)合部平坦型腺癌，分化II級(jí)，浸潤胃壁漿膜下層級(jí)食管壁肌層，上下切緣陰性，淋巴結(jié)5/69癌轉(zhuǎn)移（小彎側(cè)5枚淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移），Her-2（+）、Ki67（+）50%，Top-IIa（+）20%。術(shù)后中山醫(yī)院化療方案：奧沙利鉑 175mg d1+卡培他濱1500mg 口服 Bid d1-d14，1周期。,治療階段 1、化療方案：奧沙利鉑 200mg d1+

14、卡培他濱1500mg 口服 Bid d1-d14，1周期。（卡培他濱 1000mg/m2 bid d1-d14，奧沙利鉑130mg/m2 d1, q21day, 所有化療預(yù)計(jì)共8周期。 2、結(jié)合化療方案：患者第一天化療，第二天出院。奧沙利鉑為中度致吐風(fēng)險(xiǎn)藥物，卡培他濱為輕微致吐風(fēng)險(xiǎn)藥物，聯(lián)合使用后，有中度致吐風(fēng)險(xiǎn)。 3、參考指南制定止吐方案,國外止吐指南建議:中度風(fēng)險(xiǎn),國外止吐指南建議:中度風(fēng)險(xiǎn),4、止吐方案： 帕洛諾司瓊：預(yù)防有中度和高度致吐作用的腫瘤化療引起的急性CINV, 以及有中度致吐作用的腫瘤化療引起的遲發(fā)性CINV。目前帕洛諾司瓊惟一獲準(zhǔn)用于預(yù)防遲發(fā)性CINV 的5-HT3 受體拮

15、抗劑, 推薦給藥方案為:化療開始前30min 靜脈注射0. 25mg ?；熐?小時(shí)予以地塞米松10mg 入壺。 患者第二周期化療第4天開始出現(xiàn)進(jìn)食減少，惡心、嘔吐3次/日，第三周期化療后，予以化療第3天口服帕洛諾司瓊膠囊 0.5mg。患者之后未出現(xiàn)進(jìn)食減少及超過2次/日的嘔吐。,國外止吐指南建議:高度風(fēng)險(xiǎn),國外止吐指南建議:高度風(fēng)險(xiǎn),國外止吐指南建議:高度風(fēng)險(xiǎn),2016 MASCCESMO,國外止吐指南建議:高度風(fēng)險(xiǎn),2016 MASCCESMO,國外止吐指南建議:高度風(fēng)險(xiǎn),2016 MASCCESMO,國外止吐指南建議:高度風(fēng)險(xiǎn),2016 MASCCESMO,國外止吐指南建議:高度風(fēng)險(xiǎn),2016 MASCCESMO,國外建議：輕度，輕微度風(fēng)險(xiǎn),國外建議